EA004602B1 - Diaryl-enynes - Google Patents

Diaryl-enynes Download PDF

Info

Publication number
EA004602B1
EA004602B1 EA200200521A EA200200521A EA004602B1 EA 004602 B1 EA004602 B1 EA 004602B1 EA 200200521 A EA200200521 A EA 200200521A EA 200200521 A EA200200521 A EA 200200521A EA 004602 B1 EA004602 B1 EA 004602B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
sarcosine
penten
compound according
alkyl
Prior art date
Application number
EA200200521A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200200521A1 (en
Inventor
Ян Игл
Дженнифер Фрей
Метвин Исаак
Original Assignee
Нпс Аллеликс Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нпс Аллеликс Корп. filed Critical Нпс Аллеликс Корп.
Publication of EA200200521A1 publication Critical patent/EA200200521A1/en
Publication of EA004602B1 publication Critical patent/EA004602B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

1. A compound of Formula I: wherein: Ar1 and Ar2 are independently selected aryl groups, optionally substituted with up to five substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, alkanoyl, thioalkyl, aralkyl, aralkyloxy, aryloxyalkyl, aryloxyalkoxy, cycloalkyl, substituted alkyl, cycloalkyloxy-substituted alkyl, cycloalkyl-substituted alkoxy, cycloalkyloxy-substituted alkoxy, heterocycloalkyl-substituted alkyl, heterocycloalkyloxy-substituted alkyl, heterocycloalkyl-substituted alkoxy, heterocycloalkyloxy-substituted alkoxy, thioaryl, aralkylthio, thioaryl-alkyl, aralkylthioalkyl, halo, NO2, CF3, CN, OH, alkylenedioxy, SO2NRR', NRR', CO2R (where R and R' are independently selected from the group consisting of H and alkyl), and a second aryl group, which may be substituted as above; R1 is selected from the group consisting of H and alkyl; R2 is selected from the group consisting of H, alkyl and; R3 is selected from the group consisting of CO2R, CONRR', CONH (OH), COSR, SO2NRR', PO (OR) (OR') and tetrazolyl, wherein R and R' are independently selected from the group consisting of H and alkyl; wherein said alkyl and cycloalkyl groups comprise from 1 to 6 and from 3 to 8 carbon atoms respectively, and a heterocycloalkyl group is a ring comprising from 3 to 8 members; and a salt, solvate or hydrate thereof. 2. A compound according to claim 1, wherein Ar1 is an aryl group, optionally substituted with up to three substituents independently selected from halo, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR', CO2R (where R and R' are independently selected from the group consisting of H and alkyl), and a substituent of the formula R"-(X)n- wherein n is 0 or 1; X is CH2 or a heteroatom; R" is H, alkyl and aryl substituted optionally with up to three substituents selected from alkyl, halo, NO2, CF3, CN, OH, SO2NRR', NRR' and CO2R, wherein R and R' are independently selected from the group consisting of H and alkyl. 3. A compound according to claim 2, wherein Ar1 is phenyl. 4. A compound according to claim 2, wherein Ar1 is substituted phenyl. 5. A compound according to claim 2, wherein Ar1 is phenyl substituted by an optionally substituted five-membered aryl group. 6. A compound according to claim 5, wherein said five-membered aryl group incorporates at least one heteroatom. 7. A compound according to claim 6, wherein Ar1 said five membered aryl group is a 3-furyl group. 8. A compound according to claim 7, wherein Ar1 is -(3-furyl) phenyl. 9. A compound according to claim 7, wherein Ar1 is 4-(3-thienyl) phenyl. 10. A compound according to claim 7, wherein Ar1 is 4-(1-pyrrolyl) phenyl. 11. A compound according to claim 4, wherein Ar1 is lower alkyl substituted phenyl. 12. A compound according to claim 11, wherein Ar1 is 4-(alkyl)-phenyl. 13. A compound according to claim 12, wherein said alkyl group is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl. 14. A compound according to claim 1, wherein Ar1 is alkylenedioxy-phenyl. 15. A compound according to claim 14, wherein Ar1 is methylendioxy-phenyl. 16. A compound according to claim 15, wherein Ar1 is 3,4-methylenedioxy-phenyl. 17. A compound according to claim1, wherein Ar1 is a benzo-fused aromatic group. 18. A compound according to claim 17, wherein Ar1 is carbocyclic. 19. A compound according to claim 18, wherein Ar1 is naphthyl. 20. A compound according to claim 19, wherein Ar1 is 2-naphthyl. 21. A compound according to any one of claims 1-20, wherein Ar2 is an aryl group optionally substituted with up to three substituents independently selected from halo, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy, and alkoxy. 22. A compound according to claim 21 in which Ar2 is unsubstituted aryl. 23. A compound according to claim 22 in which Ar2 is phenyl. 24. A compound according to claim 21, wherein Ar2 is substituted phenyl. 5. A compound according to claim 24, wherein Ar2 is halo-substituted phenyl. 26. A compound according to claim 25, wherein Ar2 is phenyl substituted by chloro or fluoro. 27. A compound according to any one of claims 1-26, wherein R1 is H. 28. A compound according to any one of claims 1-27, wherein R2 is H. 29. A compound according to claim 28, wherein R3 is methyl. 30. A compound according to any one of claims 1-28, wherein R3 is COOR. 31. A compound according to claim 30, wherein R3 is COOH. 32. A compound according to claim1, selected from: N-(5-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(2-Fluorophenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(2,4-Difluorophenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3-Nitrophenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Nitrophenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(3-Phenyl-5-(2-thiomethylphenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Chlorophenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(3,5-Diphenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-diphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-trifluoromethylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-benzylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-ethylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-n-propylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-n-butylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-n-pentylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-phenoxyphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(1-naphthyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-methyphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3-isopropylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(2-naphthyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3,4-dimethylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(2-isopropylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3,4-methylenedioxyphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-pyrrolylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-trifluoromethoxyphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(3-Phenyl-5-(4-thiomethylphenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Methylphenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(3-Phenyl-5-(3-thiophene)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(3-Phenyl-5-(4-tbutylphenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-(3-furyl)-phenyl)-3-phenyl-2-penten-4yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-(3-thiophene)-phenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(4-(trifluoromethyl) phenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(4-fluorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(2-fluorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-t-Butylphenyl)-3-(2-fluorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-t-Butylphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-t-Butylphenyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(3-thienyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Isopropylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(3,4-Methylenedioxyphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine N-(5-(4-Ethylphenyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine, and N-(5-(4-Propylphenyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine. 33. The compound N-(5-(4-(3-Furyl)-phenyl)-3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl)-sarcosine. 34. A composition comprising a compound according to any one of claims 1-33, and a carrier. 35. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-33, and a pharmaceutically acceptable carrier. 36. A method for treating a patient having a medical condition for which a glycine transport inhibitor is indicated, comprising the step of administering to the patient a pharmaceutical composition as defined in claim 35. 37. A method according to claim 36 in which the medical condition is schizophrenia. 38. A method according to claim 36 in which the medical condition is cognitive dysfunction. 39. A method according to claim 9 in which the medical condition is Alzheimer's disease.

Description

Настоящее изобретение относится к классу диариленинов, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам лечения неврологических заболеваний с использованием этих соединений.

Предпосылки изобретения

Синаптическая передача представляет собой сложную форму межклеточных связей, которая включает значительную совокупность специализированных структур, как в пре-, так и в пост-синаптических терминальных и окружающих глиальных клетках (Каппег апб 8сйи1б1иег, СКС Сгйюа1 Ке\зе\\ъ ίη Вюсйетййу, 22, 1987:1032). Транспортеры секвестируют нейротрансмиттер из синапса, тем самым регулируя концентрацию нейротрансмиттеров в синапсе, а также их длительность пребывания в нем, что совместно влияет на величину синаптической передачи. Кроме того, предотвращая распространение трансмиттера в соседние синапсы, транспортеры поддерживают точность синаптической передачи. И наконец, ограничивая выделение трансмиттеров в пресинаптический терминал, транспортеры обеспечивают возможность повторных использований трансмиттеров.

Транспорт нейротрансмиттеров зависит от внеклеточного натрия и разности потенциалов с двух сторон мембраны; в условиях интенсивного нейронального функционирования, как например, во время эпилептического припадка, транспортеры могут функционировать обратным образом, выделяя нейротрасмиттеры независимым от кальция не-экзоцитотическим образом. (А11гсе11 е1 а1., Ыеигоп, 11, 1993:401-407). Таким образом, фармакологическая модуляция транспортеров нейротрансмиттеров обеспечивает средство для модификации синаптической активности, что обеспечивает полезный метод для лечения неврологических и психиатрических заболеваний.

Аминокислота глицин является основным нейротрасмиттером в центральной нервной системе млекопитающих, и функционирует как в ингибирующих (тормозящих), так и как в возбуждающих синапсах. Под нервной системой подразумеваются как центральная, так и периферическая части нервной системы. Эти отличительные функции глицина опосредствуются двумя различными типами рецепторов, каждый из которых связан с различными классами транспортеров глицина. Тормозящее действие глицина опосредствуется рецепторами глицина, которые чувствительны к вызывающему конвульсии алкалоиду стрихнину, и поэтому их называют стрихнин-чувствительными. Такие рецепторы содержат внутренний канал хлора, который открывается после связывания глицина с рецептором; при увеличении проводимости хлорида повышается порог запуска потенциала действия. Стрихнин-чувствительные рецепторы глицина обнаружены, главным образом, в спин ном мозге и в стволе головного мозга, и фармакологические агенты, которые усиливают активацию таких рецепторов таким образом усиливают нейропередачу торможения в этих участках.

Глицин участвует также в возбуждающей передаче путем модуляции действий глутамата, основного возбудительного трансмиттера центральной нервной системы (1ойи8ои апб Аксйег, Ыа1иге, 325, 1987:529-531; Р1е1сйег е1 а1., С1усше ТгапктйДоп, Ойегкоп апб 81огт-Ма1ййеп, ебк., 1990:193-219). Более конкретно глицин является обязательным со-агонистом класса рецептора глутамата, называемого рецептором Ν-метил-Оаспартата (ΝΜΌΑ). Активация рецепторов ΝΜΌΑ повышает проводимость натрия и кальция, что деполяризует нейрон, тем самым, повышая вероятность того, что он включит потенциал действия. ΝΜΌΑ рецепторы в гиппокампальном участке мозга играют важную роль в модели синаптической пластичности, известной как длительное потенциирование (ЬТР), что является существенным для определенного типа обучения и памяти (НеЬЬ, Ό.Ο. (1949) Тйе Огдаш/аПоп о£ Вейауюг; \УПеу. ΝΥ; В1Й8 апб СоШпдпбде (1993) №11иге 361: 31-39; Моггй е1 а1. (1986) №1иге 319: 774-116). Повышенная экспрессия выбранных ΝΜΌΑ рецепторных субъединиц у трансгенных мышей приводит к усилению опосредствованных ΝΜΌΑ-рецептором токов, усилению ЬТР, и к лучшим характеристикам в ряде тестов, связанных с обучением и памятью. (Тапд е1 а1. (1999) №11иге 401:63).

Напротив, снижение экспрессии выбранных субъединиц ΝΜΌΑ рецепторов у трансгенных мышей приводит к поведению, сходному с поведением фармакологически индуцированных на животных моделях шизофрении, включая усиление двигательной активности, повышенную стереотипию и дефицит социальных/половых взаимодействий ^оНп е1 а1. (1999) Се11 98:427-436). Такое аберрантное поведение можно улучшить, используя антипсихотические галоперидол и клозапин.

ΝΜΌΑ рецепторы широко распространены в мозге, причем с особенно высокой плотностью в коре головного мозга и гиппокампальных образованиях.

Методами молекулярного клонирования было обнаружено существование в мозге млекопитающих двух классов транспортеров глицина, называемых С1уТ-1 и С1уТ-2. С1уТ-1 находится во всем мозге и в спинном мозге, и было предположено, что его распространение соответствует распространению глутаматергических путей и ΝΜΌΑ рецепторов (8тйй, е1 а1. Ыеигоп, 8, 1992:927-935). Методами молекулярного клонирования было выяснено также существование трех видов (вариантов) С1уТ-1, называемых С1уТ-1а, С1уТ-1Ь и С1уТ-1с. Два из них (1а и 1Ь) обнаружены у грызунов, причем каждый из них демонстрирует уникальное распре деление в мозге и периферических тканях (Вогохтаку с1 а1., Νοιιτοη. 10, 1993:851-863; Αάаш§ с1 а1., 1. №иго8с1еисе, 15, 1995:2524-2532) . Третий вид, 1с, был обнаружен только в тканях человека (Κίπι, с1 а1., Мо1еси1ат Р11агтасо1оду, 45, 1994:608-617). Эти варианты возникают в результате дифференциального сплайсинга и использования эксонов, и отличаются своими Νконцевыми участками. Напротив, С1уТ-2. обнаруживается главным образом в стволе мозга и спинном мозге и его распределение близко соответствует распределению стрихнинчувствительных рецепторов глицина (Тли с1 а1., 1. Вю1ощса1 СйешЫту, 268, 1993:22802-22808; Лизку апб Νείκοη, 1. ΝειίΓοοΙιειηίδΙπ. 64, 1995:1026-1033). Другой отличительной особенностью транспорта глицина, опосредствованного С1уТ-2. является то, что его не ингибирует саркозин, как это происходит в случае транспорта глицина, опосредствованного С1уТ1. Эти результаты согласуются с точкой зрения, что, регулируя синаптические уровни глицина, С1уТ-1 и С1уТ-2 селективно можно влиять на активность ΝΜΟΑ рецепторов и стрихнинчувствительных рецепторов глицина, соответственно.

Таким образом ожидается, что соединения, которые ингибируют или активируют транспортеры глицина, должны изменять рецепторные функции и таким образом обеспечить успех лечения различных болезненных состояний.

Например, соединения, которые ингибируют опосредствованный СИуТ-1 транспорт глицина, повышают концентрации глицина у ΝΜΟΑ рецепторов, причем эти рецепторы расположены в переднем мозге, наряду с другими локализациями. Такое повышение концентрации усиливает активность ΝΜΟΑ рецепторов, и тем самым облегчает состояние шизофрении и усиливает познавательную функцию. В другом варианте, соединения, которые взаимодействуют непосредственно с компонентой рецептора глицина ΝΜΟΑ рецептора, могут оказывать те же самые или аналогичные действия, такие как увеличение или уменьшение доступности внеклеточного глицина, вызываемое ингибированием или усилением активности СДуТ-1, соответственно. См. например, Рйкапеи с1 а1., Бит. 1. РЬаппасок, 253, 125-129 (1994); ТЫек е! а1., №иго5С1Спсе. 46, 501-509 (1992); апб 1<гс15с1ипсг апб δοϊιιηίάΐ. 1. Νοιποδοί.. 16, 1561-1569 (1996).

В настоящем изобретении предложены соединения, которые действуют на транспорт глицина. В настоящем изобретении предложены также композиции, которые можно использовать для лечения болезненных состояний, при которых показаны модуляторы транспорта глицина, и особенно ингибиторы поглощения (захвата) глицина.

Краткое содержание изобретения

В соответствии с одним аспектом изобретения предложены соединения формулы I

Дг2 к,

Формула (I) где

Ад и Ат2 представляют независимо выбранные арильные группы, необязательно имеющие до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси, алканоила, тиоалкила, аралкила, аралкилокси, арилоксиалкила, арилоксиалкокси, алкила, замещенного циклоалкилом, алкила, замещенного циклоалкилокси, алкокси, замещенного циклоалкилом, алкокси, замещенного циклоалкилокси, алкила, замещенного гетероциклоалкилом, алкила, замещенного гетероциклоалкилокси, алкокси, замещенного гетероциклоалкилом, алкокси, замещенного гетероциклоалкилокси, тиоарила, аралкилтио, тиоарилалкила, аралкилтиоалкила, галогена, ΝΟ2, СБ3, ΟΝ, ОН, алкилендиокси, 8Ο2ΝΚΒ', ΝΚΒ', СО2В (где К и К' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила) и второй арильной группы, которая может быть замещена указанным выше образом;

Κι выбирают из группы, состоящей из Н и алкила;

В2 выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и бензила;

В3 выбирают из группы, состоящей из СО2В, ΟΟΝΚΒ', ΟΟΝΗ(ΟΗ), СО8В, 8Ο2ΝΒΒ', РО(ОВ)(ОВ’) и тетразолила, где К и К1 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила;

и их соли, сольваты или гидраты.

Было обнаружено, что соединения формулы I ингибируют транспорт глицина (или повторный захват) за счет С1уТ-1 транспортеров, или они являются предшественниками (например, пролекарственными препаратами) таких соединений, и поэтому их можно использовать для лечения шизофрении, а также других заболеваний, связанных с ЦНС, таких как познавательная дисфункция, деменция (включая деменцию, связанную с болезнью Алцгеймера), дефицит внимания и депрессия.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I в таком количестве, которое эффективно для ингибирования транспорта глицина, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, содержащие соединение настоящего изобретения в количестве для фармацевтического использования для лечения болезненных состояний, при которых показан ингибитор транспорта глицина. Предпочтительными являются такие композиции, которые содержат соединения, пригодные для лечения бо лезненных состояний, при которых необходимо опосредованное С1уТ-1 ингибирование транспорта глицина, например для лечения шизофрении или познавательных дисфункций.

Определения

Термин арил, в том смысле, как здесь использован, означает моноциклическую ароматическую группу, такую как фенил, пиридил, фурил, тиенил и т.п., или кондесированную с бензолом ароматическую группу, такую как нафтил, инданил, хинолинил, флуоренил и т.п.

Термин алкил в том смысле, как здесь использован, означает алкильные радикалы с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает метил, этил и т.п.

Термин циклоалкил в том смысле, как здесь использован, означает карбоциклические кольца, содержащие от трех до восьми атомов углерода, и включает циклопропил, циклогексил и т.п. Аналогично, термин циклоалкилокси относится к такому карбоциклу, который присоединен через кислород к другой группе, и включает циклогексилокси и т.п.

Термин гетероциклоалкил в том смысле, как здесь использован, означает трех-восьмичленное кольцо, содержащее до двух гетероатомов включительно, которые выбирают из группы, состоящей из Ν, 8 и О, и включает пиперидинил, пиперазинил, тиопиранил и т. п. Такие кольца, соединенные с другой группой через атом кислорода, такие как пиперидинилокси и т.п., называют гетероциклоалкилокси группами.

Термины аралкил, арилоксиалкил, аралкилокси и арилоксиалкокси здесь называют алкильным или алкокси радикалом, замещенным арильной или арилокси группой и включают бензил, фенетил, бензилокси, 2-феноксиэтил и т.п. Аналогично, термины алкил замещенный циклоалкилом, алкокси замещенный циклоалкилом, алкил замещенный гетероциклоалкилом и алкокси замещенный гетероциклоалкилом, означают группы, такие как 2-циклогексилэтил и т.п. Кроме того, заместители, в которых алкильная или алкокси группа замещена другой группой через мостиковый кислород, здесь именуются как алкил замещенный циклоалкилокси, алкокси замещенный циклоалкилокси, алкил замещенный гетероциклоалкилокси и алкокси замещенный гетероциклоалкилокси.

Термины алкилен (например, -СН2-СН2-), алкенилен (например, -СН=СН-) и алкинилен (например, -СН^СН-) в том смысле, как здесь использованы, означают двухвалентный радикал с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащий от одного до шести атомов углерода, такой как метилен, этилен, винилен, пропенилен и этинилен.

Термин алкокси в том смысле, как здесь использован, означает алкокси радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, со держащие от одного до шести атомов углерода, и включает метокси, этокси и т.п.

Термин тиоалкил в том смысле, как здесь использован, означает алкильные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает тиометил (СН3-8-), тиопропил и т.п.

Термин тиоарил относится к арильной группе, которая соединена с другой группой мостиком серы. Аналогично, тиоарилалкильная группа представляет тиоарильную группу, соединенную с другой группой мостиком - алкиленовой группой. Аналогично, аралкилтиогруппа представляет аралкильную группу, такую как бензил, которая соединена с другой группой через атом серы. Далее, арилалкилтиоалкильная группа представляет арилалкильную группу, которая соединена с другой группой мостиком тиоалкильной группой.

Термин алканоил, в том смысле как здесь использован, означает радикалы с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и включает ацетил, пропионил и т. п.

Термин галоген в том смысле, как здесь использован, означает галоген, и включает и включает фтор, хлор, бром и т.п. Термин галогеналкил означает алкильную группу, замещенную одним или более из независимо выбранных атомов галогенов, такую как -СТ3. Аналогично, термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, замещенную одним или более из независимо выбранных атомов галогенов, такую как -ОСТ3.

Термин алкилендиокси относится к группе формулы -О-(СН2)П-О-, где концевой кислород обычно присоединен к атомам арильной группы с образованием бициклической кольцевой системы и включает метилендиокси, этилендиокси и т. п.

Термин гетероатом в том смысле, как здесь использован, означает атомы, которые отличны от углерода, и включает Ν, 8 и О.

Подробное описание и предпочтительные варианты

Пространственное расположение заместителей относительно двойной связи для соединений формулы I соответствует представленному на рисунке. То есть, группа Аг2 и атом углерода, к которому присоединена группа Κι, находятся в цис-положении относительно друг друга.

Соединения формулы I включают те, в которых Ατι и Аг2 независимо представляют необязательно замещенные арильные группы.

Положения замещения на кольцах Αη и Аг2 будут на практике ограничены атомами углерода кольца, которые не связаны с ядром молекулы. Например, бензольное кольцо может иметь до пяти заместителей включительно: пиридин и пиран могут иметь до 4 заместителей включительно, пиррол, фуран и тиофен могут иметь до 3 заместителей включительно; имидазол может иметь до 2 заместителей включи

Ί тельно, а у триазола может быть только один заместитель.

В различных вариантах настоящего изобретения Άτι представляет необязательно моноциклическую ароматическую группу, такую как бензол, пиридин пиран, тиофен, фуран, пиррол, имидазол и триазол. У Ац может быть 1, 2 или 3 заместителя у ароматического кольца, и они могут быть выбраны из таких групп, как алкил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, алканоил, тиоалкил, аралкил, аралкилокси арилоксиалкил, арилоксиалкокси, алкил, замещенный циклоалкилом, алкил, замещенный циклоалкилокси, алкокси, замещенный циклоалкилом, алкокси, замещенный циклоалкилокси, алкил, замещенный гетероциклоалкилом, алкил, замещенный гетероциклоалкилокси, алкил, замещенный гетероциклоалкилом, алкокси, замещенный гетероциклоалкилокси, тиоарил, аралкилтио, тиоарилалкил, галоген, ΝΟ2, СЕ3, ΟΝ, ОН, метилендиокси, этилендиокси, 8Ο2ΝΚΚ.', ΝΚΚ.', СО2К (где В и К.' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила) или арильную группу, необязательно замещенную как указано выше.

В предпочтительных вариантах настоящего изобретения Аг1 выбирают из бензола, пиридина, пирана, тиофена, фурана и пиррола, необязательно замещенных 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогенов, ΝΟ2, СЕ3, СХ ОН, алкила, алкокси, арила, аралкила, и В(Х)П, где η представляет 0 или 1; X представляет СН2 или гетероатом; и В представляет Н, алкил или арил, необязательно имеющий до трех заместителей включительно, независимо выбранных из алкила, галогена, ΝΟ2, СЕ3, СН ОН, 8Ο2ΝΒΒ', ΝΒΒ' и ί.’Ο2Β (где В и В' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила).

В наиболее предпочтительных вариантах Аг1 представляет фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогенов, ΝΟ2, СЕ3, СН ОН, и В(Х)П, где η представляет 0 или 1; X представляет СН2, О, 8, или МВ; и В представляет Н, алкил или арил, необязательно имеющий до трех заместителей включительно, независимо выбранных из алкила, галогена, ΝΟ2, СЕ3, ΟΝ, ОН, 8Ο2NΒΒ', ЫВВ', СΟ2Β (где В и В' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила).

В еще более предпочтительных вариантах Аг1 представляет фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые выбирают из алкила, тиоалкила, алкокси, галогенов, галогеналкилов, галогеналкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилокси, замещенного или незамещенного аралкила.

В специфических вариантах Аг1 представляет монозамещенный фенил, у которого заместитель расположен в 4-положении, причем его выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила 3-фурила и 3-тиенила.

В других вариантах Аг1 представляет необязательно замещенную бензоконденсированную ароматическую группу, такую как нафталин, хинолин, индол, антрацен, флуоренил, алкилендиоксифенил и т.п., где заместителями могут быть галогены, ΝΟ2, СЕ3, СХ ОН, алкил, алкокси, арил, аралкил и В(Х)П, где η представляет 0 или 1; X представляет СН2 или гетероатом; и В представляет Н, алкил или арил, необязательно имеющий до трех заместителей включительно, которые выбирают из алкила, галогена, ΝΟ2, СЕ3, СХ ОН, 8Ο2NΒΒ', NΒΒ', СΟ2Β (где В и В' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила).

В конкретных вариантах, Аг1 может быть нафтилом, хинолинилом, инданилом или алкилендиоксифенилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из алкила, алкокси, тиоалкила и арила.

В специфическом варианте Аг1 выбирают из незамещенного нафталина и метилендиоксифенила.

В других вариантах настоящего изобретения Аг2 представляет необязательно замещенный арил, где арил представляет моноциклическую ароматическую группу, такую как бензол, пиридин, пиран, фуран, тиофен, пирролидин и т. п., или представляет бензоконденсированную ароматическую кольцевую систему, такую как нафталин, хинолин, индол, антрацен, флуоренил, алкилендиоксифенил и т.п. Могут присутствовать 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо выбирают из галогенов, галогеналкила, алкила, галогеналкокси и алкокси.

В конкретном варианте А представляет моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее до трех заместителей включительно, которые независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкокси и алкокси.

В более конкретных вариантах А выбирают из моно- или дизамещенного фенила, где заместители выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкокси и алкокси.

В специфических вариантах Аг2 представляет фенильную группу, которая не замещена или содержит один заместитель, выбранный из галогена и алкокси.

В более специфических вариантах, Аг2 выбирают из незамещенного или монозамещенного фенила, где заместитель выбирают из хлора и фтора.

В других вариантах настоящего изобретения В3 выбирают из группы, состоящей из -СО-В. ^ΟΝ^', ^ΟΝΗ(ΟΗ), -(Ό8Η. -8Ο2NΒΒ', -ΡΟ(ΟΒ)(ΟΒ') и тетразолила, где В и В' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила.

В конкретных вариантах В3 представляет СΟΟΒ. В предпочтительных вариантах настоящего изобретения В3 представляет СООН.

Соединения формулы I включают такие, где В1 выбирают из группы, состоящей из Н и алкила. Предпочтительно, чтобы К! представлял Н.

Соединения формулы I включают такие, где В2 выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и бензила. Удобно, чтобы К2 представлял алкил; более предпочтительно, если К2 представляет метил.

В предпочтительных вариантах соединениями формулы I являются такие, в которых К представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН. В этом контексте желательно, чтобы Άη и Аг2 представляли замещенный или незамещенный фенил. Предпочтительно, чтобы Ατι представлял либо фенил либо 4(замещенный)фенил. Если он замещен, желательно, чтобы Ατι представлял 4-(алкил)фенильную группу, особенно если алкильная группа является алкильной группой с неразветвленной цепью, включая 4-изопропилфенил, 4-этилфенил и 4-н-пропилфенил. Либо в комбинации с ним, либо независимо от него, Аг2 предпочтительно представляет фенил замещенный хлором или фтором.

В другом предпочтительном варианте В! представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг2 представляет незамещенный фенил и Ατι представляет 4-алкилзамещенный фенил, где алкил представляет (С1-С4) неразветвленную цепь.

В другом предпочтительном варианте К1 представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг2 представляет 2-хлорфенил и Аг1 представляет 4-алкилфенил, где алкильный заместитель выбирают из этила и пропила.

В другом предпочтительном варианте К1 представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг1 представляет нафтил, предпочтительно 2-нафтил, и Аг2 представляет фенил.

В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения В1 представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг1 представляет 3,4-метилендиоксифенил и Аг2 представляет 3-фторфенил.

В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения В1 представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг2 представляет фенил, и Аг1 представляет необязательно замещенный фенил, замещенный арилом.

В более предпочтительном варианте настоящего изобретения В1 представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг2 представляет фенил и Аг1 представляет фенил, замещенный 5-членным гетероарилом, который необязательно замещен.

В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения В1 представляет Н, В2 представляет метил, В3 представляет СООН, Аг2 представляет фенил и Аг1 представляет 4-(3фурил)фенил.

Конкретные соединения формулы I включают

М-(5-(4-фторфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(2-фторфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(2,4-дифторфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(3-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

Ы-(3-фенил-5-(2-тиометилфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

М-(3,5-дифенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-дифенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-

1- ил)саркозин,

Ы-(5-(4-трифторметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-бензилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-этилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-н-пропилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-н-бутилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-н-пентилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(4-феноксифенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(1-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1ил)саркозин,

Ы-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(3-изопропилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

М-(5-(2-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1ил)саркозин,

Ы-(5-(3,4-диметилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенил-

2- пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-пирролилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-трифторметоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(3-фенил-5-(4-тиометилфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин,

М-(3-фенил-5-(3-тиофен)-2-пентен-4-ин-1ил)саркозин,

Ы-(3-фенил-5-(4-трет-бутилфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-(3-фурил)фенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-(3-тиофен)фенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-хлорфенил)2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-трет-бутилфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-хлорфенил)2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-тиенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-этилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин,

Ы-(5-(4-пропилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин.

Соединения формулы I можно рассматривать как аминокислоты или как их производные. Соединения, которые содержат вместо карбоксилатной группы эквивалент карбоксилатной группы такой как гидроксамовая кислота, фосфоновая кислота, фосфиновая кислота, сульфоновая кислота, сульфиновая кислота, амиды или тетразолы, также рассматриваются как варианты настоящего изобретения.

В другом варианте изобретения соединение формулы I предложено в меченной форме, такой как радиомеченная форма (например, метка 3Н или 14С введена в структуру соединения или за счет конъюгации с 1251). В предпочтительном аспекте настоящего изобретения такие соединения, которые преимущественно связываются с С1уТ-1, можно использовать для идентификации лигандов С1уТ-1 рецептора известными специалистам способами. Это можно осуществить, инкубируя рецептор или ткань в присутствии предполагаемого лиганда и затем инкубируя полученный препарат с эквимолярным количеством радиомеченного соединения настоящего изобретения. Лиганды С1уТ-1 рецептора проявятся таким образом как те, которые преимущественно займут С1уТ-1 сайт, и предотвратят связывание радиомеченного соединения настоящего изобретения. В другом варианте предполагаемые лиганды С1уТ-1 рецептора можно идентифицировать, вначале инкубируя радоимеченную форму соединения настоящего изобретения, а затем инкубируя полученный препарат в присутствии предполагаемого лиганда. Более эффективный лиганд С1уТ-1 рецептора будет, при эквимолярной концентрации, вытеснять радиомеченное соединение настоящего изобретения.

Соли присоединения кислот соединений формулы I наиболее удобно получать из фармацевтически приемлемых кислот, и они включают те, которые получены с использованием неорганических кислот, например, хлористоводородной, серной или фосфорной кислоты, и органических кислот, например, янтарной, малеиновой, уксусной или фумаровой кислоты. Можно использовать и другие фармацевтически неприемлемые соли, например, оксалаты, для выделения соединений формулы I для лабораторного использования, или для последующего превращения в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. В объем настоящего изобретения включены также соли присоединения оснований (такие как соли натрия, калия и аммония), сольваты и гидраты соединений настоящего изобретения. Предпочтительны основные соли и особенно предпочтительны соли натрия и калия.

Превращение конкретной соли соединения в нужную соль соединения осуществляют стандартными способами, которые хорошо известны специалистам.

Соединения настоящего изобретения можно получить способами, которые аналогичны способам, принятым в этой области. Например, соединения формулы I легко получить способом, представленным на схеме 1 далее. Промежуточное соединение С получают в соответствии со способом Тго81 (Тго81, В. М.; Зогит, М. Т.; Скал, С; Нагшк, А. Е.; Еи1кег, С. 1. Ат. Скет. Зое. 1997, 119, 698-708; Тгой, В.М.; Наск1уа, I.; МекЦохк. М. С. Те1гакекгои Ьей. 1998, 39, 6445-6448), осуществляя взаимодействие арилпропиолового сложного эфира, такого как А, с триметилсилилацетиленом В в присутствии ацетата палладия и трис(2,6-диметоксифенил) фосфина. В результате восстановления сложного эфира до спирта и обработки Ν-бромсукцинимидом получают бромид Ό. В результате обработки Ό сложным эфиром саркозина (таким как трет-бутил саркозин) в присутствии основания получают промежуточное производное саркозина Е. В результате удаления триметилсилильной группы (например, обрабатывая карбонатом калия в метаноле), и последующего введения второй арильной группы в результате реакции сочетания ЗоиодакЫга (ЗоиодакЫга, К.; Уокка, Υ. апк Над1кага, Ν.; Тейакекгои Ьей., 1975, 4467), получают диарильное соединение

С, которое после удаления защитных групп, например, муравьиной кислотой, дает конечный продукт Н.

Этот способ удобен для параллельного синтеза серии родственных соединений, в которых группа Аг2 постоянна, а группа Аг, представляет ряд различных арильных групп. Общее промежуточное Е получают в массе, и просто обрабатывают соответствующим арилиодидом в условиях реакции ЗоподазЫга, получая нужные продукты.

Схема 1

Реагенты: (ΐ) Рб(ОАс)2, фосфиновый лиганд: (ίί) (а) О1ВАЬ-Н, (Ь) ΝΒ8. РР1ъ: (ίίί) ΐ-Ви саркозин, К2СО3, ΚΙ; (ίν) К2СО3, МеОН; (ν) ΑτιI, Си1, Ρ6(ΡΡ1ι3)4 Εΐ3Ν; (νί) муравьиная кислота, 50°С.

В другом варианте такие соединения можно также получить в соответствии со способом, представленным далее на схеме 2. Этот способ дополняет представленный ранее, так как он позволяет осуществить параллельный синтез серии родственных соединений, у которых постоянна группа Ατι, а группа Аг2 представляет ряд различных арильных групп. В этом случае общее промежуточное Ь получают в массе, и просто обрабатывают соответствующим сложным арилпропиоловым эфиром О (который легко получить из арилиодида М, обрабатывая сложный пропиоловый эфир N в присутствии Си1 и Рс1(РР113) |). в указанных выше условиях, и получая, после удаления защитных групп, продукты Н.

Схема 2

I л 1 К I

У» ♦ -ΐ ΙΙ.ΐμ.1 *“ Аг» СО»Е>

ли о

Реагенты: (ί) Си1, Ρ6(ΡΡ1ι3)4, Εΐ3Ν; (ίί) К2СО3, МеОН; (ίίί) Рб(ОАс)2, фосфиновый лиганд, РНМс: (ίν) ϋΙΒΑΕ-Η, РНМс. -78 °С; (ν)

ΝΒ8. ΡΡ1ι3: (νί) ΐ-Ви саркозин, К2СО3, ΚΙ, ΜεΟΝ; (νϋ) муравьиная кислота, 50°С.

Для получения соединений, в которых Αη представляет фенил, замещенный арилом (Аг3фенил), используют следующий способ синтеза (схема 3). Промежуточное Е можно получить в соответствии со схемой 1, затем осуществить реакцию сочетания 8оподазЫга с бромйодбензолом, получая соединение 8. Арилбромид соединения 8 можно затем подвергнуть взаимодействию с бороновой кислотой (Аг3-бороновая кислота) в условиях реакции сочетания Зигикт, получая промежуточное соединение О'. (О' представляет эквивалент С, схема 1, где Α η представляет Аг3-фенил). У 6' можно затем удалить защитные группы, как на схеме 1, получая Н'.

и· (ί) 4-бромйодбензол, Рс1(РР113)4. Си1, Εΐ3Ν, при комнатной температуре в течение ночи; (ίί) Аг3-бороновая кислота, Рб(РР113)4, 2М №ьС.’(Э3. ДМФ, 110°С, 1 час; (ίίί) муравьиная кислота 40°С в течение ночи.

Соединения, которые ингибируют опосредствованный С1уТ-1 транспорт глицина, будут повышать концентрацию глицина у ΝΜΟΑ рецепторов, причем эти рецепторы расположены в переднем мозге, наряду с другими локализациями. Такое повышение концентрации усиливает активность ΝΜΟΑ рецепторов, и тем самым облегчает состояние шизофрении и усиливает познавательную функцию. В другом варианте, соединения, которые взаимодействуют непосредственно с компонентой рецептора глицина ΝΜΟΑ рецептора, могут оказывать те же самые или аналогичные действия, такие как увеличение или уменьшение доступности внеклеточного глицина, вызываемое ингибированием или усилением активности С1уТ-1, соответственно. См. например, Рйкапеп с1 а1., Еиг. I. РЬагтасок, 253, 125-129 (1994); ТЫек е! а1., №иго8С1епсе, 46, 501-509 (1992); апб Кгексйшег апб 8с1ишб1,1. Νοιποδοί.. 16, 1561-1569 (1996).

Соединения настоящего изобретения можно, например, вводить перорально, сублингвально, ректально, через нос, вагинально, наружно (включая использование пластырей или других приспособлений для введения через кожу), через легкие, используя аэрозоли, или па рентерально, включая, например, внутримышечное, подкожное, внутрибрюшинное, внутриартериальное, внутривенное введение или введение в оболочку сухожилия. Введение можно осуществлять с помощью насоса для периодического или непрерывного введения. Соединения настоящего изобретения вводят отдельно, или объединяя с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом в соответствии с общепринятой практикой. Для перорального введения соединения настоящего изобретения используют в форме таблеток, капсул, пастилок, жевательных резинок, лепешек, порошков, сиропов, эликсиров, водных растворов и суспензий, и т.п. В случае таблеток используемые носители включают лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Обычно в таблетках используют такие разрыхляющие агенты, как крахмал, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния и тальк. Для перорального введения в форме капсул удобными разбавителями являются лактоза и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При желании добавляют подслащивающие и/или вкусовые агенты. Для парентерального введения обычно получают стерильные растворы соединений настоящего изобретения, и величину рН этих растворов устанавливают соответствующим образом и растворы буферируют. Для внутривенного введения полную концентрацию растворенного вещества следует устанавливать таким образом, чтобы придать препарату изотоничность. Для офтальмологического использования мази и капли можно вводить с помощью известных специалистам систем доставки, таких как апликаторы или глазные капельницы. Такие композиции могут включать мукомиметики, такие как гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливиниловый спирт, консерванты, такие как сорбиновая кислота, ΕΌΤΆ или бензилхлорид хрома, и обычные количества разбавителей и/или носителей. Для введения через легкие разбавители и/или носители выбирают таким образом, чтобы они обеспечивали образование аэрозолей.

Суппозиторные формы соединений настоящего изобретения можно использовать для вагинального, уретрального и ректального введения. Такие суппозитории обычно получают из смеси веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, но плавятся при температуре тела. Вещества, которые обычно используют для создания таких носителей, включают масло теоброма, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различного молекулярного веса и сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля. См. ИетшДопА Рйагшасеи11са1 8с1СПСС5. 16 111 Ε6.. Маск РиЫЦЫид, ΕηδΙοη. РА, 1980, рр. 1530-1533 для дальнейшего обсуждения дозовых форм суппозиториев. Аналогично, для вагинального, уретрального и ректального введения можно использовать гели или кремы.

Специалистам должны быть знакомы многочисленные носители, включая без ограничений композиции для замедленного выделения, липосомальные композиции и полимерные матрицы.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот для использования в настоящем изобретении включают те, которые получены из минеральных кислот, таких как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная, пара-толуолсульфоновая и арилсульфоновая кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований для использования в способе настоящего изобретения включают те, которые получены из нетоксичных металлов, такие как натриевые, калиевые или аммонийные соли, и аминоорганические соли, такие как соли триэтиламина. Специалистам известно множество таких солей.

Врач или другой профессиональный медицинский работник может подобрать соответствующую дозу и схему лечения с учетом веса субъекта, возраста и физического состояния. Дозу обычно выбирают таким образом, чтобы поддерживать уровень содержания соединений настоящего изобретения в сыворотке между около 0,01 мкг/см3 и около 1000 мкг/см3, предпочтительно между около 0,1 мкг/см3 и около 100 мкг/см3. Для парентерального введения альтернативное предпочтительное количество для введения составляет от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг (в другом варианте от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг), более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 1 мг/кг (от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг). Для перорального введения альтернативное предпочтительное количество составляет от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг (от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг), более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 1 мг/кг (от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг). Для введения в форме суппозиториев альтернативное предпочтительное количество составляет от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг.

Для использования при анализе активности ингибирования транспорта глицина эукариотические клетки, предпочтительно ОТ-6 клетки, полученные из фибробластов куропатки, трансфицируют для экспрессии одного из трех известных вариантов человеческих О1уТ-1, а именно О1уТ-1а, 01уТ-1Ь или О1уТ-1с, или человеческих О1уТ-2. Последовательности этих О1уТ-1 транспортеров описаны у К1ш е1 а1, Мо1ес. Рйагш. 45: 608-617, 1994, за исключением того, что последовательность, кодирующая экс тремальный Ν-конец О1уТ-1а была просто взята из соответствующей полученной из крысы последовательности. Теперь имеется подтверждение, что эта Ν-концевая, кодирующая белок последовательность соответствует той, что была взята К1т с1 а1. Последовательность человеческих О1уТ-2 описана А1Ьег1 с1 а1., патентная заявка США Νο. 08/700,013, поданная 20 августа 1996, (включено для ссылки). Подходящие векторы экспрессии включают рКс/СМУ (Ιηνίΐτοдеп) , Ζαρ Ехргезз Уес1ог (81га1адепе С1ошпд 8у81ет8, Ьа1о11а, СА; здесь и далее 81га1адепе), рВк/СМУ или рВк-К8У векторы (81га1адепе), В1ие8спр1 II 8К +/- РйадетЦ Уес1огз (81га1адепе), Бас8\\Пс11 (81га1адепе), рМАМ и рМАМ нео (С1оп(ес11), наряду с другими. Подходящий вектор экспрессии может способствовать экспрессии включенной С1уТ ДНК в подходящих клетках хозяина, предпочтительно клетках хозяина не млекопитающего, который может быть эукариотным, грибковым или прокариотным. Такие предпочтительные клеткихозяева включают клетки амфибий, пернатых, грибков, насекомых и рептилий.

Примеры

Пример 1. 1-Метоксикарбонил-2-фенил-4триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

К раствору ацетата палладия (28 мг, 0,125 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют трис(2,6-диметоксифенил)фосфин (55 мг, 0,125 ммоль). Через 15 мин добавляют раствор метилфенилпропиолата (1,00 г, 6,24 ммоль) в безводном толуоле (5 мл). После дополнительных 5 мин добавляют триметилсилилацетилен (0,88 мл, 0,61 г, 6,24 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (10% этилацетат/гексан) получают енин С (1,39 г, 86%) в виде масла желтого цвета С: 'Н ЯМР (СЭСк 300 МГц) 0,21 (с, 9Н), 3,62 (с, 3Н), 6,34 (с, 1Н),

7,33-7,44 (м, 5Н).

Пример 2. 1-Гидрокси-3-фенил-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Раствор сложного эфира С (1,30 г, 5,03 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) охлаждают в бане со смесью сухой лед/ацетон. Добавляют 1,0М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (12,6 мл, 12,6 ммоль). Через 5 мин охлаждающую баню удаляют. Еще через 15 мин реакционную смесь снова охлаждают в бане со льдом. Реакцию гасят, добавляя целит и декагидрат сульфата натрия. Суспензию разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Лепешку на фильтре промывают трижды этилацетатом. Фильтрат промывают водой и раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют, получая промежуточный спирт (0,821 г, 71%) в виде масла желтого цвета: 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) 0,20 (с, 9Н), 1,40 (т, 1Н) ,

4,31 (дд, 2Н), 6,37 (т, 1Н), 7,33-7,37 (м, 5Н).

Пример 3. 1-Бром-3-фенил-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин (Ό).

Раствор полученного выше спирта (0,82 г, 3,56 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) охлаждают в бане со смесью сухой лед/ацетонитрил. Добавляют трифенилфосфин (1,40 г, 5,34 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0,95 г, 5,34 ммоль). Через 30 мин реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую фазу промывают раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют, получая сырой аллильный бромид Ό, который используют непосредственно на следующей стадии.

Пример 4. №(3-фенил-5-(триметилсилил)2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

К раствору вышеуказанного бромида в безводном ацетонитриле (15 мл) добавляют трет-бутилсаркозин гидрохлорид (0,71 г, 3,90 ммоль), карбонат калия (4,91 г, 35,5 ммоль), и йодид калия (2,95 г, 17,8 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь фильтруют через целит. Лепешку на фильтре промывают этилацетатом. Фильтрат выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (25% этилацетат/гексан) получают продукт Е (0,74 г, 58% после 2 стадий) в виде бледно желтого масла. Е: Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) 0,19 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н), 2,32 (с, 3Н), 3,10 (с, 2Н), 3,31 (д, 2Н), 6,33 (т, 1Н), 7,26-7,38 (м, 5Н).

Пример 5. №(3-Фенил-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Г).

К раствору указанного выше соединения (0,74 г, 2,06 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют карбонат калия (1,42 г, 10,3 ммоль). Через 20 минут реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают раствором соли, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют, получая конечный ацетилен Г (0,58 г, 99%) в виде серовато-белого твердого вещества. Г: 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц)

1,41 (с, 9Н), 2,33 (с, 3Н), 2,96 (с, 1Н), 3,10 (с, 2Н), 3,33 (д, 2Н), 6,37 (т, 1Н), 7,26-7,39 (м, 5Н).

Пример 6-1. №(5-(4-Фторфенил)-3-фенил2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (О).

К раствору конечного ацетилена Г (50 мг, 0,175 ммоль) в триэтиламине (2 мл) добавляют 4-фторйодбензол (26 мкл, 51 мг, 0,228 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,0175 ммоль), и йодид меди(1) (10 мг, 0,0525 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и фильтруют. Фильтрат концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (25% этилацетат/гексан) получают ацетилен О (51 мг, 77%) в виде масла желтого цвета. О: 1Н ЯМР (СЭС13,

300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,35 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н),

3,36 (д, 2Н), 6,37 (т, 1Н), 7,00 (дд, 2Н), 7,26-7,44 (м, 7Н).

Аналогичным способом после обработки в указанных выше условиях из промежуточного Г и 1,3 эквивалента соответствующего арилиодида получают следующие соединения:

6-2: №(5-(2-Фторфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 2фторйодбензола, получая 45 мг (68%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭСТ,. 300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,14 (с, 2Н), 3,39 (д, 2Н), 6,43 (т, 1Н), 7,06 (дд, 2Н), 7,24-7,44 (м, 7Н).

6-3: №(5-(2,4-Дифторфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 2,4дифторйодбензола, получая 49 мг (70%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭСТ,. 300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н), 3,38 (д, 2Н),

6,42 (т, 1Н), 6,83 (дд, 2Н), 7,26-7,44 (м, 6Н).

6-4: Ν-(5-(3 -Нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 3нитройодбензола, получая 73 мг (102%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭСТ,. 300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н), 3,38 (д, 2Н),

6.45 (т, 1Н), 7,26-7,40 (м, 5Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н).

6-5: №(5-(4-Нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4нитройодбензола, получая 31 мг (44%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,14 (с, 2Н), 3,38 (д, 2Н),

6,47 (т, 1Н), 7,34-7,43 (м, 5Н), 7,57 (д, 2Н), 8,17 (д, 2Н).

6-6: №(3-Фенил-5-(2-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 2тиометилйодбензола, получая 19 мг (26%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 3,14 (с, 2Н), 3,39 (д, 2Н),

6.45 (т, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,24-7,40 (м, 6Н), 7,46 (д, 1Н).

6-7: №(5-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4хлорйодбензола, получая 52 мг (75%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭСТ,. 300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,35 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н),

6,38 (т, 1Н), 7,26-7,39 (м, 9Н).

6-8: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4изопропилйодбензола, получая 38 мг (53%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц)

1,23 (д, 6Н), 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 2,89 (гепт, 1Н), 3,13 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,26-7,42 (м, 7Н).

6-9: №(5-(3,5-бис(Трифторметил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 3,5бис(трифторметил)йодбензола, получая 40 мг (46%) масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,14 (с, 2Н), 3,38 (д, 2Н), 6,47 (т, 1Н), 7,26-7,44 (м, 5Н), 7,77 (с, 1Н), 7,86 (С, 2Н).

6-10: N-(3,5-Дифенил-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из йодбензола, получая 46 мг (33%) масла желтого цвета. Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) 1,42 (с, 9Н),

2,36 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 7,26-7,46 (м, 10Н).

6-11: №(3-Фенил-5-(4-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4тиометилйодбензола, получая 30,0 мг (70%) масла желтого цвета.

6-12: N-(3 -Фенил-5-(4-метилфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4метилйодбензола, получая 33,0 мг (85%) масла желтого цвета.

6-13: Ν-(5-(3 -Тиофен)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 3йодтиофена, получая 30,0 мг (78%) масла коричневого цвета.

6-14: N-(3 -Фенил-5-(4-трет-бутилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4трет-бутилйодбензола, получая 38,0 мг (86%) масла желтого цвета.

6-15: №(5-(4-Метоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4метоксийодбензола, получая 31,0 мг (73%) масла желтого цвета.

6-16: №(5-(2-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 2изопропилйодбензола, получая 27,0 мг (64%) масла янтарного цвета.

6-17: №(5-(4-Дифенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (6).

Получают аналогичным способом из 4бифенилйодбензола, получая 260 мг (85%) масла желтого цвета.

6-18: N-(5-(4-Трифторметилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, третбутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4трифторметилйодбензола, получая 240 мг (80%) масла желтого цвета.

6-19: N-(5-(4-Бензилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4бензилйодбензола, получая 240 мг (80%) светложелтого масла.

6-20: N-(5-(4-Этилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4этилйодбензола, получая 240 мг (88%) продукта 6-20: '11 ЯМР (СБС13, 300 МГц) 1,22 (т, 3Н),

1,43 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 2,63 (кв, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н), 6,37 (т, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,26-

7,43 (м, 7Н).

6-21: N-(5-(4-н-Пропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4-нпропилйодбензола, получая 240 мг (85%) продукта 6-21: Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) 0,93 (т, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,57 (секст, 2Н), 2,36 (с, 3Н) ,

2,57 (т, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 3,37 (д, 2Н) , 6,37 (т, 1Н) , 7,12 (д, 2Н) , 7,24-7,43 (м,7Н).

6-22: N-(5-(4-н-Бутилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4-нбутилйодбензола, получая 260 мг (89%) масла желтого цвета.

6-23: N-(5-(4-н-Пентилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4-нпентилйодбензола, получая 240 мг (79%) масла желтого цвета.

6-24: N-(5-(4-Феноксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4феноксийодбензола, получая 34,7 мг (56%) пленки желтого цвета.

6-25: Ν-(5-( 1 -Нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 1йоднафталина, получая 35,8 мг (63,5%) продукта 6-25: '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц) 1,43 (с, 9Н), 2,40 (с, 3Н), 3,17 (с, 2Н), 3,42 (д, 2Н), 6,53 (т, 1Н), 7,33-7,57 (м, 8Н), 7,67 (д, 1Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 8,30 (д, 1Н).

6-26: N-(5-(4-Метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4метилйодбензола, получая 34,7 мг (88%) масла светло-желтого цвета.

6-27: N-(5-(3-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 3изопропилйодбензола, получая 17,6 мг (42%) продукта 6-27: '11 ЯМР (СВС13, 300 МГц) 1,23 (д, 6Н), 1,42 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 2,87 (септ, 1Н) , 3,13 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 7,15-7,42 (м, 8Н), 7,70-7,71 (м, 1Н).

6-28: N-(5-(2-Нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 2йоднафталина, получая 30,0 мг (69%) бесцветного масла.

6-29: N-(5-(3,4-Диметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 3,4диметилйодбензола, получая 40,0 мг (98%) пленки желтого цвета.

6-30: N-(5-(2-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 2изопропилйодбензола, получая 27,0 мг (64%) масла янтарного цвета.

6-31: N-(5-(3,4-Метилендиоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, третбутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 3,4метилендиоксийодбензола, получая 40,0 мг (94%) масла желтого цвета.

6-32: N-(5-(4-Пирролилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4пирролилйодбензола, получая 41,0 мг (92%) масла светло-желтого цвета.

6-33: N-(5-(4-Трифторметоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, третбутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 4трифторметоксийодбензола, получая 28,5 мг (61%) продукта 6-33: '11 ЯМР (СВС13, 300 МГц)

1,42 (с, 9Н), 2,35 (с, 3Н), 3,13 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н), 6,39 (т, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,26-7,39 (д, 2Н),

7,46 (д, 2Н)

6-34: Ν-(5-(3,4-Диметоксифенил)-3-фенил2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 3,4диметоксийодбензола, получая 35,0 мг (80%) бесцветного масла.

Аналогичным способом из промежуточного соединения Е и 1,3 эквивалента соответст23 вующего арилиодида, которые обрабатывают в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

6-3 5: Ы-(5-(2-Хинолин)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из 2йодхинолина.

6- 36: Ы-(5-(Инданил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир, (С).

Получают аналогичным способом из йодиндана.

Пример 7-1. Ы-(5-(4-Фторфенил)-3-фенил2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Раствор трет-бутилового сложного эфира 6-1 (51 мг, 0,135 ммоль) в 96% муравьиной кислоте нагревают при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток помещают в дихлорметан и пропускают через 2 г твердофазной экстракционной трубки, элюируя дихлорметаном, затем этилацетатом и затем метанолом. Метанольную фракцию концентрируют, получая аминокислоту 7-1 (39 мг, 90%) в виде бесцветной пены : 'Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц) 2,72 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н),

3,92 (д, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 6,98 (дд, 2Н), 7,26-7,42 (м, 7Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 324,1400, найдено 324,1386.

Аналогичным способом из соответствующих промежуточных соединений, которые обрабатывают в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

7- 2: Ы-(5-(2-Фторфенил)-3-фенил-2-пен- тен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-2, получая 31 мг (81%) бесцветной пены. Ί1 ЯМР (СБС1з, 300 МГц) 2,68 (с, ЗН), 3,47 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 7,05 (дд, 2Н), 7,23-7,42 (м, 7Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 324,1400, найдено 324,1408.

7-3: Ы-(5-(2,4-Дифторфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-3, получая 34 мг (82%) бесцветной пены. Ί1 ЯМР (СПС13, 300 МГц) 2,70 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,78 (дд, 2Н), 7,26-7,38 (м, 6Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 342,1306, найдено 342,1333.

7-4: Ν-(5-(3 -Нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-4, получая 42 мг (68%) бесцветной пены. Ί1 ЯМР (СПС13, 300 МГц) 2,72 (с, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 3,94 (д, 2Н), 6,50 (т, 1Н), 7,26-

7,48 (т, 6Н), 7,70 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 351,1345, найдено 351,1353.

7-5: Ы-(5-(4-Нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-5, получая 21 мг (80%) бесцветной пены. Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц) 2,66 (с, 3Н), 3,43 (с, 2Н), 3,85 (д, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 7,267,53 (м, 5Н), 7,54 (д, 2Н), 8,14 (д, 2Н).

7-6: Ы-(3-Фенил-5-(2-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-6, получая 14 мг (87%) бесцветной пены. !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) 2,42 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 7,12-7,68 (м, 9Н).

7-7: Ы-(5-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-7, получая 40 мг (90%) бесцветной пены. !Н ЯМР (С1)С1; 300 МГц) 2,68 (с, 3Н),

3,48 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,24-7,37 (м, 9Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 340,1104, найдено 340,1097.

7-8: Ы-(5-(4-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-8, получая 32 мг (99%) бесцветной пены. !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) 1,21 (д, 6Н), 2,65 (с, 3Н), 2,86 (гепт, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,86 (д, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,26-7,36 (м, 7Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 348,1964, найдено 348,1998.

7-9: Ы-(5-(3,5-бис(Трифторметил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-9 получая 26 мг (76%) бесцветной пены. !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) 2,67 (с, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 3,87 (д, 2Н), 6,52 (т, 1Н), 7,267,40 (м, 5Н), 7,77 (с, 1Н), 7,83 (с, 2Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 442,1242, найдено 442,1173.

7-10: Ν-(3,5-Дифенил-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-10, получая 18 мг (46%) бесцветной пены. 1Н ЯМР (СГОСЬ, 300 МГц) 2,69 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 3,89 (д, 2Н), 6,40 (т, 1Н), 7,26-7,44 (м, 10Н).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано 306,1494, найдено 306,1432.

7-11: Ы-(5-(4-Дифенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-17, получая 220,0 мг (97%) твердого вещества желтого цвета.

7-12: Ы-(5-(4-Трифторметилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-18, получая 200,0 мг (96%) пленки желтого цвета.

7-13: Ы-(5-(4-Бензилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-19, получая 190,0 мг (87%) твердого вещества светло-желтого цвета.

7-14: Ы-(5-(4-Этилфенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-20, получая 176,1 мг (86%) зелено-серого твердого вещества.

7-15: Ы-(5-(4-н-Пропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-21, получая 190,9 мг (93%) оранжево-белого твердого вещества.

7-16: N-(5 -(4-н-Бутилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил) саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-22, получая 206,0 мг (91%) твердого вещества желтого цвета.

7-17: №(5-(4-н-Пентилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-23, получая 204,4 мг (98%) твердого вещества желтого цвета.

7-18: №(5-(4-Феноксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-24, получая 33,0 мг (100%) твердого вещества светло-желтого цвета.

7-19: Ν-(5-(1 -Нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, (Н) .

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-25, получая 25,4 мг (82%) масла желтого цвета.

7-20: №(5-(4-Метилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-26, получая 12,6 мг (55%) твердого вещества желтого цвета.

7-21: №(5-(3-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-27, получая 12,6 мг (83%) масла зелено-коричневого цвета.

7-22: №(5-(2-Нафтил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-28, получая 25,1 мг (97%) твердого вещества желтого цвета.

7-23 : №(5-(3,4-Диметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-29, получая 33,2 мг (97%) твердого вещества светло-желтого цвета.

7-24: №(5-(2-Изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-30, получая 15,2 мг (66%) твердого вещества желтого цвета в виде хлопьев.

7-25: №(5-(3,4-Метилендиоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-31, получая 9,5 мг (31%) твердого вещества серовато-белого цвета.

7-26: N-(5 -(4-Пирролилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-32, получая 24,1 мг (68%) твердого вещества желтого цвета.

7-27: №(5-(4-Трифторметоксифенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-33, получая 23,0 мг (92%) твердого вещества желтого цвета.

7-28: Ν-(5-(3,4-Диметоксифенил)-3-фенил2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-34, получая 25,7 мг (86%) твердого вещества желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующих промежуточных соединений, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

7-29: №(5-(2-хинолин)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозин.

Получают аналогичным способом из 6-35.

7- 30: №(5-(инданил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин.

Получают аналогичным способом из 6-36.

Пример 8-1. №(3-Фенил-5-(4-тиометилфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Раствор трет-бутилового сложного эфира 6-11 6 (νί) (30,0 мг, 0,0736 ммоль) в 96% муравьиной кислоте нагревают при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Остаток помещают в дихлорметан и пропускают через 2 г твердофазной экстракционной трубки, элюируя дихлорметаном, затем этилацетатом, затем метанолом. Метанольную фракцию концентрируют, получая аминокислоту 8-1 (14,9 мг, 58%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующих промежуточных соединений, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

8- 2: №(5-(4-Метилфенил)-3-фенил-2-пен- тен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-12, получая 30,0 мг (91%) твердого вещества светло-желтого цвета.

8-3: №(3-фенил-5-(3-тиофен)-2-пентен-4ин-1-ил) саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-13, получая 22,0 мг (87%) твердого вещества коричневого цвета в виде пены.

8-4: №(3-фенил-5-(4-трет-бутилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 6-14, получая 22,9 мг (66%) твердого вещества желтого цвета.

Пример 9. М-(5-(4-Бромфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин трет-бутиловый сложный эфир, (Б).

К раствору конечного ацетилена Б (3,25 г, 11,4 ммоль) в Εΐ3Ν (75 мл) добавляют 4бромйодбензол (4,19 г, 14,8 ммоль), Рб(РРй3)4 (1,32 г, 1,14 ммоль), и Си1 (0,65 г, 3,42 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (10% ЕЮАс/гексан) получают бромид Б (3,84 г, 76%) в виде масла желтого цвета.

Пример 10-1. №(5-(4-(3-фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин третбутиловый сложный эфир, (С).

К раствору бромида Б (3,84 г, 8,72 ммоль) в ΌΜΕ (25 мл) добавляют 3-фуранбороновую кислоту (1,47 г, 13,1 ммоль), Рб(РРй3)4 (1,01 г, 0,872 ммоль), и 2М №ьСО3, (25 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и разделяют между Е1ОАс и водой. Органическую фазу промывают раствором соли, сушат (МдБО4), фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (10-12,5% ЕЮАс/ гексан) получают сложный эфир О' (2,62 г, 78%) в виде масла желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующей бороновой кислоты в указанных выше условиях получают следующие соединения:

10-2: №(5-(4-(3-Тиофен)фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)-саркозин трет-бутиловый сложный эфир, (О').

Получают аналогичным способом из 3тиофенбороновой кислоты, получая 21,0 мг (46%) бесцветной пленки.

Аналогичным способом в указанных выше условиях из соответствующей бороновой кислоты получают следующие соединения:

10-3: №(5-(4-(4-Метил-3-тиофен)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин третбутиловый сложный эфир.

Получают аналогичным способом из Б и 4метил-3-тиофенбороновой кислоты.

10-4: №(5-(4-(4-Метил-3-фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин третбутиловый сложный эфир.

Получают аналогичным способом из Б и 4метил-3-фуранбороновой кислоты.

10-5: №(5-(4-(циклогексил)фенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин трет-бутиловый сложный эфир.

Получают аналогичным способом из Б и циклогексилбороновой кислоты.

10-6: №(5-(4-(циклопентил)фенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин трет-бутиловый сложный эфир.

Получают аналогичным способом из Б и циклопентилбороновой кислоты.

Пример 11-1. №(5-(4-(3-Фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н').

Сложный эфир О' (2,62 г, 6,13 ммоль) растворяют в 96% муравьиной кислоте (26 мл). Раствор нагревают при 40°С в течение ночи, затем концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (0-8% МеОН/СН2С12) получают твердое вещество бледно-желтого цвета. В результате тщательного растирания с МеОН получают чистый Н' (0,78 г, 34%) в виде твердого вещества белого цвета. Превращения 11-1 в соответствующую натриевую соль достигают в результате суспендирования 11-1 в метаноле и добавления 1 эквивалента 6 М гидроксида натрия. Раствор концентрируют и остаток тщательно растирают с изопропанолом, получая твердое вещество белого цвета.

Аналогичным способом из соответствующих промежуточных соединений, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

11-2: Ν-(5-(4-(3 -тиофен)фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, (Н').

Получают аналогичным способом из промежуточного 10-2, получая 11,7 мг (59%) твердого вещества серовато-белого цвета.

11-3: №(5-(4-(4-метил-3-тиофен)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин.

Получают аналогичным способом из 10-3.

11-4: №(5-(4-(4-метил-3-фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин.

Получают аналогичным способом из 10-4.

11- 5: №(5-(4-(циклогексил)фенил)-3- фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин.

Получают аналогичным способом из 10-5.

10-6: №(5-(4-(циклопентил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин.

Получают аналогичным способом из 10-6.

Пример 12-1. Этил 4-(трифторметил)фенилпропиолат (А).

К раствору 4-йодбензотрифторида (256 мг, 0,941 ммоль) в триэтиламине (2,5 мл) добавляют этилпропиолат (0,124 мл, 120 мг, 1,22 ммоль), Рб(РРй3)4 (109 мг, 0,0941 ммоль) и Си1 (54 мг, 0,282 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (10% ЕЮАс/гексан) получают 12-1 (149 мг, 65%) в виде бесцветного масла.

Аналогичным способом из соответствующего арилиодида и 1.3 эквивалентов этилпропиолата, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

12- 2: Этил 4-фторфенилпропиолат (А).

Получают аналогичным способом из 4фторйодбензола, получая 33 мг (4%) бесцветного твердого вещества.

12-3: Этил 2-фторфенилпропиолат (А).

Получают аналогичным способом из 2фторйодбензола, получая 3.46 г (93%) бесцветного масла.

12-4: Этил 4-хлорфенилпропиолат (А).

Получают аналогичным способом из 4хлорйодбензола, получая 4,60 г (100%) бесцветного твердого вещества.

12-5: Этил 2-хлорфенилпропиолат (А).

Получают аналогичным способом из 2хлорйодбензола, получая 7,64 г (100%) жидкости желтого цвета.

12-6: Этил 3-тиенилпропиолат (А).

Получают аналогичным способом из 3тиенилйодбензола, получая 90 мг (53%) твердого вещества желтого цвета.

12- 7: Этил 4-метоксифенилпропиолат (А).

Получают аналогичным способом из 4метоксийодбензола, получая 117 мг (13%) бесцветного масла.

Пример 13-1. 1-Этоксикарбонил-2-(4(трифторметил)фенил)-4-триметилсилил-1бутен-4-ин (С).

К раствору Рб(ОАс)2 (2,6 мг, 0,0115 ммоль) в Р1Ме (2 мл) добавляют трис(2,6-диметоксифенил)фосфин (5,1 мг, 0,0115 ммоль). Через 15 мин добавляют раствор 12-1 (117 мг, 0,573 ммоль) в Р1Ме (3 мл). Через 5 мин добавляют (триметилсилил)ацетилен (0,081 мл, 56 мг, 0,573 ммоль). Через 21 ч реакционную смесь концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (10% ЕЮАс/гексан) получают 13-1 (144 мг, 83%) в виде масла желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующих пропиолатных промежуточных соединений, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

13- 2: 1-Этоксикарбонил-2-(4-фторфенил)-

4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 12-2, получая 29 мг (58%) масла желтого цвета.

13-3: 1 -Этоксикарбонил-2-(2-фторфенил)4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 12-3, получая 4,19 г (80%) масла желтого цвета.

13-4: 1-Этоксикарбонил-2-(4-хлорфенил)4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 12-4, получая 4,04 г (60%) масла коричневого цвета.

13-5: 1-Этоксикарбонил-2-(2-хлорфенил)4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 12-5, получая 10,4 г (93%) масла коричневого цвета.

13-6: 1 -Этоксикарбонил-2-(3-фторфенил)4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из коммерческого промежуточного этил 3фторфенилпропиолата, получая 0,73 г (85%) масла желтого цвета.

13-7: 1 -Этоксикарбонил-2-(3-тиенил)-4триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 12-6, получая 123 мг (90%) масла желтого цвета.

-8: 1 -Этоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-триметилсилил-1-бутен-4-ин (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 12-7, получая 144 мг (83%) масла желтого цвета.

Пример 14-1. 1-Гидрокси-3-(4-(трифторметил)фенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Раствор 13-1 (144 мг, 0,476 ммоль) в безводном Р1Ме (2 мл) охлаждают в бане со смесью сухой лед/ацетон. По каплям добавляют 1,0 М раствор Э1ВАЬ-Н в Р1Ме (1,2 мл, 1,19 ммоль). Через 5 мин охлаждающую баню удаляют. После дополнительных 15 мин реакционную смесь охлаждают в бане со льдом, и добавляют целит и Ыа28О4-10Н2О для того, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (20% ЕЮАс/гексан) получают 14-1 (114 мг, 92%) в виде масла желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующих сложноэфирных промежуточных соединений, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения.

14-2: 1-Гидрокси-3-(4-фторфенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-2, получая 19 мг (80%) бесцветного масла.

14-3: 1 -Гидрокси-3-(2-фторфенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-3, получая 2,65 г (74%) масла желтого цвета.

14-4: 1 -Гидрокси-3-(4-хлорфенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-4, получая 2,16 г (62%) масла желтого цвета.

14-5: 1-Гидрокси-3-(2-хлорфенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-5, получая 4,86 г (54%) масла желтого цвета.

14-6: 1 -Гидрокси-3-(3-фторфенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-6, получая 0,47 г (74%) масла бледно-желтого цвета.

14-7: 1-Гидрокси-3-(3-тиенил)-5-триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-7, получая 56 мг (77%) масла желтого цвета.

14-8: 1-Гидрокси-3-(4-метоксифенил)-5триметилсилил-2-пентен-4-ин.

Получают аналогичным способом из промежуточного 13-8, получая 114 мг (92%) масла желтого цвета.

Пример 15-1. Ы-(3-(4-(Трифторметил) фенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Раствор 14-1 (115 мг, 0,385 ммоль) в безводном СН2С12 (4 мл) охлаждают в бане со смесью сухой лед/ацетонитрил. Добавляют РР113 (152 мг, 0,578 ммоль) и ΝΒ8 (103 мг, 0,578 ммоль). Через 40 мин добавляют NаНСО3. Реакционную смесь разделяют между СН2С12 и насыщенным №1НСО3. Органическую фазу промывают раствором соли, сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют, получая сырое промежуточное соединение Ό (1-бром-3-(4(трифторметил)фенил)-5-триметилсилил-2пентен-4-ин), которое используют непосредственно на следующей стадии.

К раствору сырого бромида Ό (139 мг, 0,385 ммоль) в безводном ΜеСN (4 мл) добавляют трет-бутилсаркозингидрохлорид (77 мг, 0,424 ммоль), К2СО3 (532 мг, 3,85 ммоль) и ΚΙ (320 мг, 1,92 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой и раствором соли, сушат (№-ь8О4). фильтруют и концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (15% ЕЮАс/гексан) получают 15-1 (62 мг, 38% после двух стадий) в виде бесцветного масла.

Аналогичным способом из соответствующего сырого бромида, обработанного в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

15-2: №(3-(4-фторфенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-2, получая 18 мг (63% после двух стадий) бесцветного масла.

15-3: №(3-(2-фторфенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-3, получая 3,24 г (81% после двух стадий) масла желтого цвета.

15-4: №(3-(4-хлорфенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-4, получая 1,55 г (49%) масла желтого цвета.

15-5: N-(3 -(2-хлорфенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-5, получая 5,39 г (75%) масла бледно-желтого цвета.

15-6: Ν-(3-(3 -фторфенил)-5-(триметилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-6, получая 0,63 г (89%) масла желтого цвета.

15-7: №(3-(3-тиенил)-5-(триметилсилил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-7, получая 61 мг (71%) масла желтого цвета.

15- 8: N-(3 -(4-метоксифенил)-5-(триме- тилсилил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, третбутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 14-8, получая 14 мг (10%) масла желтого цвета.

Пример 16-1. №(3-(4-(Трифторметил) фенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

К раствору 15-1 (62 мг, 0,146 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют К2СО3 (101 мг, 0,730 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь выливают в воду, и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая 16-1 (36 мг, 71%) в виде масла желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующих триметилсилильных промежуточных соединений, обработанных в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

16- 2: N-(3 -(4-Фторфенил)-2-пентен-4-ин-1ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (Е).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-2, получая 13 мг (93%) масла желтого цвета.

16-3: №(3-(2-Фторфенил)-2-пентен-4-ин-1ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (р).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-3, получая 2,22 г (85%) бесцветного масла.

16-4: N-(3 -(4-Хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (р).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-4, получая 0,80 г (76%) масла желтого цвета.

16-5: N-(3 -(2-Хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (р).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-5, получая 3,72 г (85%) масла желтого цвета.

16-6: №(3-(3 -Фторфенил)-2-пентен-4-ин-1ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (р).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-6, получая 0,42 г (83%) твердого вещества бледно-желтого цвета.

16-7: N-(3 -(3-Тиенил)-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (р).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-7, получая 4 6 мг (96%) твердого вещества желтого цвета.

16-8: №(3-(4-Метоксифенил)-2-пентен-4ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (р).

Получают аналогичным способом из промежуточного 15-8, получая 15 мг (136%) масла желтого цвета.

Пример 17-1. Ы-(5-(4-Изопропилфенил)-3(4-(трифторметил)фенил)-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

К раствору 16-1 (35 мг, 0,099 ммоль) в триэтиламине (2 мл) добавляют 4-йодизопропилбензол (32 мг, 0,129 ммоль), Р6(РРй3)4 (11 мг, 0,0099 ммоль) и Си1 (5,5 мг, 0,029 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (10% ЕЮЛе/гексан) получают 17-1 (40 мг, 86%) в виде бесцветного масла.

Аналогичным способом из 1,3 эквивалентов соответствующего арилиодида с соответствующим алкиновым промежуточным соединением, в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

17-2: Ы-(5-(4-Изопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, третбутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-2 и 4-изопропилйодбензола, получая 14 мг (76%) бесцветного масла.

17-3: Ы-(5-(4-Изопропилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-3 и 4-изопропилйодбензола, получая 440 мг (79%) масла желтого цвета.

17-4: N-(5 -(4-трет-Бутилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-3 и 4-трет-бутилйодбензола, получая 500 мг (87%) масла желтого цвета.

17-5: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-4 и 4-изопропилйодбензола, получая 0,50 г (88%) масла бледно-желтого цвета.

17-6: N-(5 -(4-трет-Бутилфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-4 и 4-трет-бутилйодбензола, получая 514 мг (83%) масла бледно-желтого цвета.

17-7: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-5 и 4-изопропилйодбензола, получая 0,53 г (97%) масла желтого цвета.

17-8: №(5-(4-трет-Бутилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-5 и 4-трет-бутилйодбензола 0,52 г (92%) масла желтого цвета.

17-9: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-6 и 4-изопропилйодбензола 0,16 г (103%) масла желтого цвета.

17-10: N-(5-(4-Изопропилфенил)-3-(3-тиенил)-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-7 и 4-изопропилйодбензола 54 мг (86%) масла желтого цвета.

17-11: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(4метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-8 и 4-изопропилйодбензола 21 мг (129%) бесцветного масла.

17-12: N-(5 -(3,4-Метилендиоксифенил)-3(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-6 и 3,4-метилендиоксийодбензола 74,1 мг (106%) масла коричневого цвета.

17-13: №(5-(4-Этилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-5 и 4-этилйодбензола 44,0 мг (110%) масла светло-желтого цвета.

17- 4: №(5-(4-Пропилфенил)-3-(2-хлорфе- нил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин, трет-бутиловый сложный эфир (С).

Получают аналогичным способом из промежуточного 16-5 и 4-пропилйодбензола 39,5 мг (96%) масла светло-желтого цвета.

Пример 18-1. №(5-(4-Изопропилфенил)-3(4-(трифторметил)фенил)-2-пентен-4-ин-1-ил) саркозин (Н).

Раствор 17-1 (40 мг, 0,0849 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) нагревают при 40°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют. В результате хроматографической обработки на колонке (0-100% МеОН/СН2С12) получают 18-1 (36 мг, 99%) в виде масла желтого цвета.

Аналогичным способом из соответствующего трет-бутилового сложноэфирного промежуточного соединения, обработанного в указанных выше условиях, получают следующие соединения:

18- 2: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-2, получая 13 мг (107%) бесцветного масла.

18-3: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-3, получая 379 мг (99%) масла бледно-желтого цвета.

18-4: №(5-(4-трет-Бутилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-4, получая 434 мг (100%) масла желтого цвета.

18-5: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-5, получая 436 мг (96%) твердого вещества бежевого цвета.

18-6: №(5-(4-трет-Бутилфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-6, получая 408 мг (88%) твердого вещества бежевого цвета.

18-7: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-7, получая 438 мг (95%) серобелой пены.

18-8: №(5-(4-трет-Бутилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-8, получая 448 мг (97%) бесцветной пены.

18-9: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-9, получая 0,12 г (93%) бесцветного масла.

18-10: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(3-тиенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-10, получая 34 мг (72%) твердого вещества желтого цвета.

18-11: №(5-(4-Изопропилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-11, получая 14 мг (76%) бесцветного масла.

18-12: Ν-(5-(3,4-Метилендиоксифенил)-3(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-12, получая 64,1 мг (88%) масла оранжево-коричневого цвета.

18-13: №(5-(4-Этилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-13, получая 30,1 мг (79%) бесцветного масла.

18-14: №(5-(4-пропилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин (Н).

Получают аналогичным способом из промежуточного 17-14, получая 13,9 мг (40%) масла светло-желтого цвета.

Пример 20. Анализ транспорта за счет С1уТ-1.

Этот пример иллюстрирует способ измерения поглощения глицина трансфицированными культивируемыми клетками.

Клетки, стабильно трансфицированные С1уТ-1С (§ее К1т, е1 а1, Мо1еси1аг Ркагтасо1оду, 45, 1994:608-617) дважды промывают буферированным НЕРЕЗ солевым (физиологическим) раствором (НВЗ). Затем клетки инкубируют в течение 10 мин при 37°С, после чего добавляют раствор, содержащий 50 нМ [3Н] глицина (17,5 Кюри/ммоль) либо (а) не содержащий потенциального конкурента, либо (Ь) содержащий 10 мМ нерадиоактивного глицина, либо (с) содержащий определенную концентрацию предполагаемого лекарства. Интервал концентраций предполагаемого лекарства используют для получения данных для расчета концентрации, приводящей к 50% эффекту (например, для определения ИК50, что соответствует концентрации лекарства, которая ингибирует поглощение глицина на 50%). Затем клетки инкубируют еще 10 мин при 37°С, после чего клетки отсасывают, и трижды промывают охлажденным льдом НВЗ. Клетки собирают, к ним добавляют сцинтиллирующий агент, клетки встряхивают в течение 30 мин, и определяют их радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика. Сравнивали результаты, полученные для тех же клеток, которые контактировали или не контактировали с предполагаемым агентом, в зависимости от проводимого анализа.

Соединения настоящего изобретения оказались активными ингибиторами С1уТ-1.

Пример 21. Анализ связывания с NМ^А рецепторами.

Этот пример иллюстрирует тесты связывания для определения взаимодействия соединений с глициновыми сайтами на NМ^А рецепторе. 3

Непосредственное связывание [3Н]глицина с NМ^А-глициновым сайтом осуществляют по способу Спт\уоок е1 а1., Мо1еси1аг Ркагтасо1оду, 41, 923-930 (1992); Υоηека е! а1., 1. №игоскет, 62, 102-112 (1994).

Тест на связывание осуществляют в пробирках Эппендорфа, содержащих 150 мкг мембранного белка и 50 нМ [3Н]глицина в объеме 0,5 мл. Неспецифическое связывание определяют с 1 мМ глицина. Лекарства растворяют в аналитическом буфере (50 тМ Тгк-ацетата, рН 7,4) или ДМСО (конечная концентрация 0,1%). Мембраны инкубируют на льду в течение 30 мин и связанный радиолиганд выделяют из свободного радиолиганда фильтрованием на стекловолоконных фильтрах \νΐι;·ιΙιη;·ιη СР/В или с помощью центрифугирования (18000 х д, 20 мин). Фильтры или осадки быстро трижды промывают охлажденным на льду 5 мМ Тгкацетатным буфером. Фильтры сушат и помещают в сцинтилляционные ампулы и используют сцинтилляционный счетчик. Осадки растворяют в растворе деоксихолат/№1ОН (0,1н.) в течение ночи, нейтрализуют и радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.

Во втором тесте на связывание с ΝΜΟΑглициновым сайтом используют [3Н]дихлоркинуреновую кислоту (ОСКА) и мембраны, полученные как указано выше. См. Уопеба с1 а1., 1. №игос11ет., 60, 634-645 (1993). Анализ связывания осуществляют как указано выше для [3Н]глицина, за исключением того, что для введения метки в сайт глицина используют [3Н]ОСКА. Конечная концентрация [3Н]ОСКА составляет 10 нМ, и анализ осуществляют в течение 10 мин на льду.

В третьем тесте на связывание с ΝΜΟΑглициновым сайтом используют косвенную оценку сродства лигандов с сайтом, измеряя связывание [3Н]МК-801 (дизоцилпин). См. Ра1шег апб Впгпз. 1. №игос11ет., 62, 187-196 (1994). Препараты мембран для теста те же, что и указанные выше. Анализ связывания дает возможность раздельного определения антагонистов и агонистов.

Третий тест на связывание проводят для определения антагонистов следующим образом: 100 мкг мембран помещают в лунки 96луночного планшета, вместе с глутаматом (10 мкМ) и глицином (200 нМ), и различными концентрациями подлежащего тестированию лиганда. Анализ начинают, добавляя 5 нМ [3Н]МК-801 (23,9 Кюри/ммоль), который связывается с ионными канальцами, связанными с ΝΜΟΑ рецепторами. Конечный объем аналитического материала составляет 200 мкл. Анализ осуществляют в течение 1 ч при комнатной температуре. Связанную радиоактивность отделяют от свободной в результате фильтрования, используя ТОМТЕС сборник. На антагонистическую активность указывает снижение радиоактивности, связанной с ΝΜΟΑ рецептором, при повышении концентрации тестируемого лиганда.

Третий тест связывания проводят для определения агонистов, осуществляя тест как указано выше, за исключением того, что концентрация глицина составляет 200 нМ. На агонистическую активность указывает увеличение радиоактивности, связанной с ΝΜΟΑ рецептором, при увеличении концентрации тестируемого лиганда.

The present invention relates to the class of diarylenines, to pharmaceutical compositions containing them and to methods for treating neurological diseases using these compounds.

Background of the invention

Synaptic transmission is a complex form of intercellular connections, which includes a significant set of specialized structures, both in the pre- and post-synaptic terminal and surrounding glial cells (Kappeg apb 8yy1blie, SKS Syyya1 Kee Zee \\\ ίη Vyusyeyyu, 22, 1987: 1032). Transporters sequester the neurotransmitter from the synapse, thereby adjusting the concentration of neurotransmitters in the synapse, as well as their length of stay in it, which together affect the magnitude of the synaptic transmission. In addition, by preventing the transmitter from spreading to adjacent synapses, transporters maintain the accuracy of synaptic transmission. Finally, by limiting the allocation of transmitters to a presynaptic terminal, transporters provide the ability to reuse transmitters.

Neurotransmitter transport depends on extracellular sodium and the potential difference on both sides of the membrane; under conditions of intense neuronal functioning, such as during an epileptic seizure, transporters can function in the opposite way, releasing neurotransmitters in a calcium-independent, non-exocytotic manner. (A11gse11 e1 a1., Leigop, 11, 1993: 401-407). Thus, pharmacological modulation of transporters of neurotransmitters provides a means for modifying synaptic activity, which provides a useful method for the treatment of neurological and psychiatric diseases.

The amino acid glycine is the main neurotransmitter in the central nervous system of mammals, and it functions both in inhibitory (inhibitory) and in excitatory synapses. By the nervous system we mean both the central and peripheral parts of the nervous system. These distinctive functions of glycine are mediated by two different types of receptors, each of which is associated with different classes of glycine transporters. The inhibitory action of glycine is mediated by glycine receptors, which are sensitive to convulsive alkaloid strychnine, and therefore they are called strychnine-sensitive. Such receptors contain an internal chlorine channel that opens after glycine binds to the receptor; with an increase in the conductivity of chloride, the trigger threshold of the action potential increases. Strychnine-sensitive glycine receptors are found mainly in the spinal cord and in the brain stem, and pharmacological agents that enhance the activation of such receptors, thus enhance the neurotransmission of inhibition in these sites.

Glycine is also involved in excitatory transmission by modulating the actions of glutamate, the main excitatory transmitter of the central nervous system (1-hf-hfg and Ackieg, Haylig, 325, 1987: 529-531; P1 h1nc e1 a1., H1grrce TacticDyop, Hopicus h1n1l1, 1., S1Hyrce TorgpDyDop, Haygkopte 81 ht-11 : 193-219). More specifically, glycine is a co-agonist of the glutamate receptor class, called the Ν-methyl-Oaspartate (ΝΜΌΑ) receptor. Activating receptors ΝΜΌΑ increases the conductivity of sodium and calcium, which depolarizes the neuron, thereby increasing the likelihood that it will turn on the action potential. ΝΜΌΑ receptors in the hippocampal region of the brain play an important role in the model of synaptic plasticity, known as long-term potentiation (LTP), which is essential for a certain type of learning and memory (Heb, .Ο. (1949) Tye Ogdash / aPop o £ Weiuyug; \ UPEU. ΝΥ; B1J8 App CoSpdpbde (1993) No. 11: 361: 31–39; Moggy et al. (1986) No. 1: 319: 774-116). Increased expression of selected ΝΜΌΑ receptor subunits in transgenic mice leads to increased currents mediated by осред-receptor, increased LTP, and better performance in a number of tests related to learning and memory. (Tapd e1 a1. (1999) No. 11: 401: 63).

In contrast, a decrease in the expression of selected subunits of ΝΜΌΑ receptors in transgenic mice leads to behavior similar to that of pharmacologically induced animal models of schizophrenia, including increased motor activity, increased stereotypy, and a lack of social / sexual interactions ^ oNp e1 a1. (1999) Ce11 98: 427-436). Such aberrant behavior can be improved by using antipsychotic haloperidol and clozapine.

ΝΜΌΑ receptors are widely distributed in the brain, with a particularly high density in the cerebral cortex and hippocampal formations.

Molecular cloning methods revealed the existence in the mammalian brain of two classes of glycine transporters, called Sl-T-1 and Sl-T-2. S1T-1 is located throughout the brain and in the spinal cord, and it has been suggested that its distribution corresponds to the distribution of glutamatergic pathways and ΝΜΌΑ receptors (8yy, e1 a1. Leighop, 8, 1992: 927-935). Molecular cloning has also revealed the existence of three types (variants) of Sl-Th-1, called Sl-Th-1a, Cl-Th-1b and Cl-Th-1c. Two of them (1a and 1b) were found in rodents, each of them demonstrating a unique distribution in the brain and peripheral tissues (Vogohtaku c1 a1., Νοιιτοη. 10, 1993: 851-863; Αάash§ c1 a1., 1. No. 158, 1995: 2524-2532). The third species, 1c, was found only in human tissues (Κίπι, c1 a1., Molesiata P11agtosoda, 45, 1994: 608-617). These variants arise as a result of differential splicing and the use of exons, and are distinguished by their Ν end sections. On the contrary, С1уТ-2. is found mainly in the brain stem and spinal cord and its distribution closely matches the distribution of strychnine-sensitive receptors of glycine (Tl. alpha a1., 1. Vyuoschsa1 Syeshtu, 268, 1993: 22802-22808; Lizka apb Νείκοη, 1. ειίοΓο1. -1033). Another distinctive feature of the transport of glycine, mediated by Sl-T-2. is that it does not inhibit sarcosine, as occurs in the case of transport of glycine, mediated by S1TT1. These results are consistent with the point of view that, by adjusting the synaptic levels of glycine, С1уТ-1 and С1уТ-2, one can selectively influence the activity of ΝΜΟΑ receptors and strychnine-sensitive glycine receptors, respectively.

Thus, it is expected that compounds that inhibit or activate glycine transporters must alter the receptor functions and thus ensure the success of treatment of various disease states.

For example, compounds that inhibit SIUT-1-mediated glycine transport increase glycine concentrations in ΝΜΟΑ receptors, these receptors being located in the forebrain, along with other localizations. This increase in concentration enhances the activity of the receptors, and thus facilitates the state of schizophrenia and enhances cognitive function. In another embodiment, compounds that interact directly with the glycine ΝΜΟΑ receptor receptor component may have the same or similar effects, such as increasing or decreasing the availability of extracellular glycine, caused by inhibiting or enhancing the activity of SDTT-1, respectively. See, for example, rykapey c1 a1., Bit. 1. Pbappasok, 253, 125-129 (1994); Ty e! A1., No. 5C1SPSE. 46, 501-509 (1992); apb 1 <gs15s1ipsg apb δοϊιιιίάΐίάΐ. 1. Νοιποδοί .. 16, 1561-1569 (1996).

In the present invention proposed compounds that act on the transport of glycine. The present invention also provides compositions that can be used to treat disease states for which modulators of glycine transport are shown, and especially glycine uptake inhibitors.

Summary of the Invention

In accordance with one aspect of the invention, compounds of formula I are provided.

Dg 2 to,

Formula (I) where

Ag and Ar 2 are independently selected aryl groups optionally having up to five substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyl, geterotsikloalkiloksi, alkanoyl, thioalkyl, aralkyl, aralkyloxy, aryloxyalkyl, ariloksialkoksi, alkyl, substituted cycloalkyl, alkyl substituted by cycloalkyloxy, alkoxy substituted by cycloalkyl, alkoxy substituted by cycloalkyloxy, alkyl substituted by heterocycloalkyl, alkyl substituted by heterocycloalkyloxy, alkoxy substituted by heterocycloalkyl, alkoxy substituted by heterocycloalkyloxy, thioaryl, aralkylthio, thioarylalkyl, aralkylthioalkyl, halogen, 2 , SB 3 , ΟΝ, OH, alkylenedioxy, 8Ο 2 ΝΚΒ ', ΝΚΒ', CO 2 ,, OH, alkylenedioxy, 8Ο 2 ΝΚΒ ', ΝΚΒ', CO 2 , Ο, OH, alkylenedioxy, 8Ο 2ΝΚΒ is selected from the group consisting of H and alkyl) and a second aryl group which may be substituted as indicated above;

P is selected from the group consisting of H and alkyl;

In 2 selected from the group consisting of H, alkyl and benzyl;

B 3 is selected from the group consisting of CO 2 B, ΟΟΝΚΒ ', ΟΟΝΗ (ΟΗ), CO8B, 8Ο 2 ΝΒΒ', PO (OM) (OV ') and tetrazolyl, where K and K 1 are independently selected from the group consisting of H and alkyl;

and their salts, solvates or hydrates.

The compounds of formula I have been found to inhibit glycine transport (or re-uptake) through transporters, or they are precursors (for example, prodrugs) of such compounds, and therefore they can be used to treat schizophrenia, as well as other diseases associated with CNS, such as cognitive dysfunction, dementia (including dementia associated with Alzheimer's disease), attention deficit and depression.

In accordance with another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I in an amount that is effective for inhibiting glycine transport, and a pharmaceutically acceptable carrier.

In another aspect of the present invention, compositions are provided comprising a compound of the present invention in an amount for pharmaceutical use for treating disease states for which an inhibitor of glycine transport is indicated. Preferred are such compositions that contain compounds suitable for the treatment of disease states in which mediated C1oT-1 inhibition of glycine transport is necessary, for example for the treatment of schizophrenia or cognitive dysfunction.

Definitions

The term aryl, as used herein, means a monocyclic aromatic group such as phenyl, pyridyl, furyl, thienyl, and the like, or a benzene-condensed aromatic group such as naphthyl, indanyl, quinolinyl, fluorenyl, and the like. P.

The term alkyl, as used herein, means branched or unbranched alkyl radicals containing from one to six carbon atoms, and includes methyl, ethyl, and the like.

The term cycloalkyl, as used herein, means carbocyclic rings containing from three to eight carbon atoms, and includes cyclopropyl, cyclohexyl, and the like. Similarly, the term cycloalkyloxy refers to such a carbocycle, which is attached via oxygen to another group, and includes cyclohexyloxy, and the like.

The term heterocycloalkyl, as used herein, means a three to eight membered ring containing up to two heteroatoms, inclusive, selected from the group consisting of Ν, 8 and O, and includes piperidinyl, piperazinyl, thiopyranyl, etc. Such rings, United to another group through an oxygen atom, such as piperidinyloxy and the like, are called heterocycloalkyloxy groups.

The terms aralkyl, aryloxyalkyl, aralkyloxy, and aryloxyalkoxy are referred to herein as an alkyl or alkoxy radical substituted with an aryl or aryloxy group and include benzyl, phenethyl, benzyloxy, 2-phenoxyethyl, and the like. Similarly, the terms alkyl substituted by cycloalkyl, alkoxy substituted by cycloalkyl, alkyl substituted by heterocycloalkyl and alkoxy substituted by heterocycloalkyl, mean groups such as 2-cyclohexylethyl and the like. In addition, substituents in which the alkyl or alkoxy group is substituted by another group via bridging oxygen are referred to herein as alkyl substituted cycloalkyloxy, alkoxy substituted cycloalkyloxy, alkyl substituted heterocycloalkyloxy and alkoxy substituted heterocycloalkyloxy.

The terms alkylene (for example, -CH 2 -CH 2 -), alkenylene (for example, -CH = CH-) and alkynylene (for example, -CH ^ CH-) in the sense used here, means a divalent radical with branched or unbranched a chain containing from one to six carbon atoms, such as methylene, ethylene, vinylene, propenylene and ethynylene.

The term alkoxy, as used herein, means straight or branched chain alkoxy radicals containing from one to six carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, and the like.

The term thioalkyl, as used herein, means a straight or branched chain alkyl radicals containing from one to six carbon atoms, and includes thiomethyl (CH 3 -8-), thiopropyl, and the like.

The term thioaryl refers to an aryl group that is connected to another group by a sulfur bridge. Similarly, a thioarylalkyl group is a thioaryl group connected to another bridging group, an alkylene group. Similarly, an aralkylthio group represents an aralkyl group, such as benzyl, which is attached to another group through a sulfur atom. Further, the arylalkylthioalkyl group represents an arylalkyl group which is connected to another group by a bridge to a thioalkyl group.

The term alkanoyl, as used herein, means branched or unbranched radicals containing from one to six carbon atoms, and includes acetyl, propionyl, etc.

The term halogen, as used herein, means halogen, and includes and includes fluorine, chlorine, bromine, and the like. The term haloalkyl means an alkyl group substituted by one or more independently selected halogen atoms, such as -CT 3 . Likewise, the term haloalkoxy means an alkoxy group substituted by one or more independently selected halogen atoms, such as —OCT 3 .

The term alkylenedioxy refers to a group of the formula -O- (CH 2 ) P -O-, where the terminal oxygen is usually attached to the atoms of the aryl group to form a bicyclic ring system and includes methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.

The term heteroatom in the sense used here, means atoms that are different from carbon, and includes Ν, 8 and O.

Detailed description and preferred options

The spatial arrangement of the substituents relative to the double bond for compounds of the formula I corresponds to that shown in the figure. That is, the group Ar 2 and the carbon atom to which the group Κι is attached are in a cis position relative to each other.

The compounds of formula I include those in which Ατι and Ar 2 independently represent optionally substituted aryl groups.

The substitution positions on the Αη and Ar 2 rings will in practice be limited to ring carbon atoms that are not connected to the nucleus of the molecule. For example, a benzene ring can have up to five substituents, inclusive: pyridine and pyran can have up to 4 substituents inclusive, pyrrole, furan and thiophene can have up to 3 substituents inclusive; imidazole can have up to 2 substituents including

Certainly, a triazole can have only one substituent.

In various embodiments of the present invention, ιτι represents an optionally monocyclic aromatic group, such as benzene, pyridine pyran, thiophene, furan, pyrrole, imidazole and triazole. Ats may have 1, 2 or 3 substituents on an aromatic ring, and they may be selected from such groups as alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy, alkanoyl, thioalkyl, aralkyl, aralkyloxyalkyloxyalkyloxyalkylalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyalkyloxyloxy cycloalkyl, alkyl, substituted by cycloalkyloxy, alkoxy, substituted by cycloalkyl, alkoxy, substituted by cycloalkyloxy, alkyl, substituted by heterocycloalkyl, alkyl, substituted by heterocycloalkyloxy, alkyl, substituted by heterocycloalkyl, alkoxy, substituted by hetero cycloalkyloxy, thioaryl, aralkylthio, thioarylalkyl, halogen, 2 , CE 3 , ΟΝ, OH, methylenedioxy, ethylenedioxy, 8Ο 2. ', ΝΚΚ.', CO 2 K (where B and K. 'are independently selected from the group consisting of H and alkyl) or an aryl group, optionally substituted as set forth above.

In preferred embodiments of the present invention, Ar 1 is selected from benzene, pyridine, pyran, thiophene, furan and pyrrole, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, 2 , CE 3 , CX OH, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl , and B (X) P , where η represents 0 or 1; X is CH 2 or a heteroatom; and B is H, alkyl or aryl, optionally having up to three substituents, inclusive, independently selected from alkyl, halogen, ΝΟ 2 , CE 3 , CH OH, 8Ο 2 ", 'and .'ί 2 (where B and B ′ is independently selected from the group consisting of H and alkyl).

In the most preferred embodiments, Ar 1 is phenyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogens, ΝΟ 2 , CE 3 , CH OH, and B (X) P , where η is 0 or 1; X is CH 2 , O, 8, or MB; and B is H, alkyl or aryl, optionally having up to three substituents inclusive, independently selected from alkyl, halogen, ΝΟ 2 , CE 3 , ΟΝ, OH, 8Ο 2 NΒΒ ', ЫBB', CΟ 2 (where B and B ' independently selected from the group consisting of H and alkyl).

In even more preferred embodiments, Ar 1 is phenyl, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from alkyl, thioalkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted aralkyl.

In specific embodiments, Ag 1 is a monosubstituted phenyl, in which the substituent is located in the 4-position, and is chosen from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl 3-furyl and 3-thienyl.

In other embodiments, Ag 1 represents an optionally substituted benzo-condensed aromatic group such as naphthalene, quinoline, indole, anthracene, fluorenyl, alkylenedioxyphenyl, and the like, where the substituents may be halogens, 2 , CE 3 , CX OH, alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl and B (X) P , where η represents 0 or 1; X is CH 2 or a heteroatom; and B is H, alkyl or aryl, optionally having up to three substituents, inclusive, which are selected from alkyl, halogen, 2 , CE 3 , CX OH, 8Ο 2 NΒΒ ', NΒΒ', C 2 (where B and B 'are independently selected from the group consisting of H and alkyl).

In specific embodiments, Ag 1 may be naphthyl, quinolinyl, indanyl or alkylenedioxyphenyl, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from alkyl, alkoxy, thioalkyl and aryl.

In a specific embodiment, Ag 1 is selected from unsubstituted naphthalene and methylenedioxyphenyl.

In other embodiments of the present invention, Ag 2 is an optionally substituted aryl, where aryl represents a monocyclic aromatic group such as benzene, pyridine, pyran, furan, thiophene, pyrrolidine, etc., or is a benzofused aromatic ring system such as naphthalene, quinoline , indole, anthracene, fluorenyl, alkylenedioxyphenyl, etc. 1, 2 or 3 substituents may be present, which are independently selected from halogen, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy and alkoxy.

In a specific embodiment, A is a monocyclic aromatic ring containing up to three substituents, inclusive, which are independently selected from halogen, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy and alkoxy.

In more specific embodiments, A is selected from mono- or disubstituted phenyl, where the substituents are selected from halogen, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy and alkoxy.

In specific embodiments, Ag 2 represents a phenyl group that is unsubstituted or contains one substituent selected from halogen and alkoxy.

In more specific embodiments, Ar 2 is selected from unsubstituted or monosubstituted phenyl, where the substituent is selected from chlorine and fluorine.

In other embodiments of the present invention, B 3 is selected from the group consisting of —CO-B. ^ ΟΝ ^ ', ^ ΟΝΗ (ΟΗ), - (Ό8Η. -8Ο 2 NΒΒ', -ΡΟ (ΟΒ) (ΟΒ ') and tetrazolyl, where B and B' are independently selected from the group consisting of H and alkyl.

In specific embodiments, B 3 is CΟΟΒ. In preferred embodiments of the present invention, B3 is COOH.

The compounds of formula I include those wherein B 1 is selected from the group consisting of H and alkyl. Preferably K! represented N.

The compounds of formula I include those wherein B 2 is selected from the group consisting of H, alkyl and benzyl. Conveniently, K 2 is alkyl; more preferably, K 2 is methyl.

In preferred embodiments, the compounds of formula I are those in which K is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH. In this context, it is desirable that Άη and Ar 2 represent substituted or unsubstituted phenyl. Preferably, ιτι is either phenyl or 4 (substituted) phenyl. If substituted, it is desirable that the Ατι represents a 4- (alkyl) phenyl group, especially if the alkyl group is an unbranched alkyl group, including 4-isopropylphenyl, 4-ethylphenyl and 4-n-propylphenyl. Either in combination with it, or independently of it, Ar 2 is preferably phenyl substituted by chlorine or fluorine.

In another preferred embodiment, B! represents H, B 2 represents methyl, B 3 represents COOH, Ar 2 represents unsubstituted phenyl, and Ατι represents 4-alkyl substituted phenyl, where alkyl represents (C 1 -C 4 ) unbranched chain.

In another preferred embodiment, K 1 is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH, Ar 2 is 2-chlorophenyl, and Ar 1 is 4-alkylphenyl, where the alkyl substituent is selected from ethyl and propyl.

In another preferred embodiment, K 1 is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH, Ar 1 is naphthyl, preferably 2-naphthyl, and Ar 2 is phenyl.

In another preferred embodiment of the present invention, B 1 is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH, Ar 1 is 3,4-methylenedioxyphenyl, and Ar 2 is 3-fluorophenyl.

In another preferred embodiment of the present invention, B 1 is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH, Ar 2 is phenyl, and Ar 1 is an optionally substituted phenyl substituted by aryl.

In a more preferred embodiment of the present invention, B 1 is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH, Ar 2 is phenyl, and Ar 1 is phenyl substituted with 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted.

In the most preferred embodiment of the present invention, B 1 is H, B 2 is methyl, B 3 is COOH, Ar 2 is phenyl and Ar 1 is 4- (3furyl) phenyl.

Specific compounds of formula I include

M- (5- (4-fluorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (2-fluorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (2,4-difluorophenyl) -3-phenyl-2-penten4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (3-nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

N- (3-phenyl-5- (2-thiomethylphenyl) -2-pentene-4-yn-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

M- (3,5-diphenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-diphenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-

1- il) sarcosine,

N- (5- (4-trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-benzylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

L- (5- (4-ethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-n-propylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-n-butylphenyl) -3-phenyl-2-pentene4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-n-pentylphenyl) -3-phenyl-2-pentene4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (4-phenoxyphenyl) -3-phenyl-2-penten4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (1-naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1yl) sarcosine,

L- (5- (4-methylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (3-isopropylphenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine,

M- (5- (2-naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1yl) sarcosine,

N- (5- (3,4-dimethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (2-isopropylphenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-phenyl-

2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-pyrrolylphenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (3-phenyl-5- (4-thiomethylphenyl) -2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine,

L- (5- (4-methylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine,

M- (3-phenyl-5- (3-thiophene) -2-penten-4-in-1yl) sarcosine,

N- (3-phenyl-5- (4-tert-butylphenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4- (3-furyl) phenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4- (3-thiophene) phenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-tert-butylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) 2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) 2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-tert-butylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (3-thienyl) -2penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-ethylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine,

N- (5- (4-propylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2penten-4-in-1-yl) sarcosine.

The compounds of formula I can be considered as amino acids or as their derivatives. Compounds that instead of the carboxylate group contain an equivalent of a carboxylate group such as hydroxamic acid, phosphonic acid, phosphinic acid, sulfonic acid, sulfinic acid, amides or tetrazoles, are also considered variants of the present invention.

In another embodiment of the invention, a compound of formula I is provided in a labeled form, such as a radiolabeled form (for example, a 3 H or 14 C label is introduced into the compound structure or by conjugation with 125 1). In a preferred aspect of the present invention, such compounds that preferentially bind to Cl-T-1 can be used to identify the ligands of the Cl-T-1 receptor by methods known to those skilled in the art. This can be done by incubating the receptor or tissue in the presence of the putative ligand and then incubating the resulting preparation with an equimolar amount of the radiolabeled compound of the present invention. The S1uT-1 receptor ligands will manifest in such a way as those that will predominantly occupy the S1T-1 site and prevent the radiolabeled compound of the present invention from binding. In another embodiment, the putative ligands of the CluT-1 receptor can be identified by first incubating the radio-labeled compound of the present invention, and then incubating the resulting preparation in the presence of the putative ligand. A more efficient C1uT-1 receptor ligand will, at an equimolar concentration, displace the radiolabeled compound of the present invention.

The acid addition salts of the compounds of formula I are most conveniently prepared from pharmaceutically acceptable acids, and include those obtained using inorganic acids, for example hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid, and organic acids, for example succinic, maleic, acetic or fumaric acid. Other pharmaceutically unacceptable salts may be used, for example, oxalates, for isolating compounds of formula I for laboratory use, or for subsequent conversion to pharmaceutically acceptable acid addition salts. Base addition salts (such as sodium, potassium, and ammonium salts), solvates, and hydrates of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Basic salts are preferred, and sodium and potassium salts are particularly preferred.

The transformation of a particular salt of the compound into the desired salt of the compound is carried out by standard methods that are well known to those skilled in the art.

Compounds of the present invention can be obtained by methods that are similar to methods adopted in this area. For example, compounds of formula I are easily obtained by the method presented in scheme 1 below. The intermediate compound C is obtained in accordance with the method of TgO81 (Tgo81, V.M., Zogit, M.T., Skal, C; Naggshk, A.E., Ei1keg, S. 1. At. Sket. Zoe. 1997, 119 , 698-708; Tgoy, VM, Naskua, I .; Mek Tsokhk. MS Telerkekgoi (1998, 39, 6445-6448), reacting an arylpropiol ester, such as A, with trimethylsilylacetylene B in the presence of palladium acetate and tris (2,6-dimethoxyphenyl) phosphine. As a result of the reduction of the ester to alcohol and treatment with Ν-bromosuccinimide, bromide is obtained. As a result of treatment with a sarcosine ester (such as tert-butyl sarcosine) in the presence of a base, an intermediate derivative of sarcosine E is obtained. Removal of the trimethylsilyl group (for example, by treatment with potassium carbonate in methanol) and the subsequent introduction of the second aryl group as a result of the ZoiodacYga combination (Zoiodakyga, K .; Uokka,. Apk Nad1kaga, Ν; Teakekgoi, Loy., 1975, 4467), receive the diaryl compound

C, which, after removal of the protective groups, for example, with formic acid, gives the final product N.

This method is convenient for parallel synthesis of a series of related compounds in which the Ar 2 group is constant and the Ar group represents a number of different aryl groups. The total intermediate E is obtained in bulk, and simply treated with an appropriate aryl iodide under the conditions of ZopodazYg reaction, obtaining the desired products.

Scheme 1

Reagents: (ΐ) Rb (OAc) 2 , phosphine ligand: () (a) O1Vb-H, (b) 8. RR1: (ίίί) ΐ-Wee sarcosine, K 2 CO 3 , ΚΙ; (ίν) K 2 CO 3 , MeOH; (ν) τιI, Си1, Ρ6 (1ι 3 ) 4 Εΐ 3 ; (νί) formic acid, 50 ° C.

In another embodiment, such compounds can also be obtained in accordance with the method presented later in Scheme 2. This method complements the one presented earlier, since it allows parallel synthesis of a series of related compounds in which the Ατι group is constant, and the Ar 2 group represents a number of different aryl groups. In this case, the total intermediate b is obtained in bulk, and simply treated with the corresponding complex arylpropiol ether O (which is easily obtained from aryl iodide M, treating the propiol ester N in the presence of C1 and Pc1 (PP11 3 ) |). in the above conditions, and receiving, after removal of the protective groups, products N.

Scheme 2

I l 1 K I

♦ ♦-ΙΙ.ΐμ.1 * “Ar” SO ”E>

whether about

Reagents: (ί) Si1, 6 (ΡΡ1ι 3 ) 4 , 3 ; (ίί) K 2 CO 3 , MeOH; (ίίί) Рб (ОАс) 2 , phosphine ligand, РНМс: (ίν) ϋΙΒΑΕ-Η, РНМс. -78 ° C; (ν)

ΝΒ8. ΡΡ1ι 3 : (νί) ΐ-Wee sarkozin, K 2 CO 3 , ΚΙ, ΜεΟΝ; (νϋ) formic acid, 50 ° C.

To obtain compounds in which Αη represents phenyl substituted by aryl (Ar 3 phenyl), use the following method of synthesis (Scheme 3). Intermediate E can be obtained in accordance with Scheme 1, then the reaction of combining 8-PodazGa with bromodobenzene is carried out to give compound 8. The aryl bromide of compound 8 can then be reacted with boronic acid (Ar 3 -boronic acid) under the conditions of the reaction of the combination of Zigikt to obtain intermediate O ' . (O 'represents the equivalent of C, Scheme 1, where Α η represents Ar 3 -phenyl). Y 6 'you can then remove the protective group, as in scheme 1, getting H'.

and · (ί) 4-bromoiodbenzene, Pc1 (PP11 3 ) 4 . Cu1, Εΐ 3 Ν, at room temperature overnight; (ίί) Ag 3 -boronic acid, PB (PP11 3 ) 4 , 2M NO. '(E 3. DMF, 110 ° C, 1 hour; (ίίί) formic acid 40 ° C overnight.

Compounds that inhibit C1uT-1-mediated glycine transport will increase the concentration of glycine at the ΝΜΟΑ receptors, and these receptors are located in the forebrain, along with other localizations. This increase in concentration enhances the activity of the receptors, and thus facilitates the state of schizophrenia and enhances cognitive function. In another embodiment, compounds that interact directly with the glycine ΝΜΟΑ receptor receptor component may have the same or similar effects, such as increasing or decreasing the availability of extracellular glycine, caused by inhibiting or enhancing the activity of Sl-Th-1, respectively. See, for example, Rykapep C1 a1., Eig. I. Frgtasok, 253, 125-129 (1994); Ty e! A1., No. 808-160, 46, 501-509 (1992); apb Kgeksysheg apb 8s1ishb1,1. Οιποδοί .. 16, 1561-1569 (1996).

The compounds of the present invention may, for example, be administered orally, sublingually, rectally, through the nose, vaginally, externally (including using patches or other devices for administration through the skin), through the lungs, using aerosols, or pasternally, including, for example, intramuscular, subcutaneous , intraperitoneal, intraarterial, intravenous administration or introduction into the sheath of the tendon. Administration can be carried out using a pump for intermittent or continuous administration. The compounds of the present invention are administered alone, or combined with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient in accordance with common practice. For oral administration, the compounds of the present invention are used in the form of tablets, capsules, lozenges, chewing gums, lozenges, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, and the like. In the case of tablets, carriers used include lactose, sodium citrate and phosphoric acid salts. Typically, disintegrating agents such as starch and lubricating agents, such as magnesium stearate and talc, are used in tablets. For oral administration in capsule form, convenient diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If desired, add sweetening and / or flavoring agents. For parenteral administration, sterile solutions of the compounds of the present invention are usually prepared, and the pH of these solutions is adjusted appropriately and the solutions are buffered. For intravenous administration, the total concentration of the solute should be adjusted to make the preparation isotonic. For ophthalmic use, ointments and drops can be administered using delivery systems known to those skilled in the art, such as applicators or eye droppers. Such compositions may include flour mimetics, such as hyaluronic acid, chondroitin sulfate, hydroxypropyl methyl cellulose or polyvinyl alcohol, preservatives such as sorbic acid, or chromium benzyl chloride, and the usual amounts of diluents and / or carriers. For administration through light diluents and / or carriers are chosen in such a way that they ensure the formation of aerosols.

Suppository forms of the compounds of the present invention can be used for vaginal, urethral and rectal administration. Such suppositories are usually obtained from a mixture of substances that are solid at room temperature, but melt at body temperature. Substances commonly used to create such carriers include theobrom oil, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols of different molecular weights, and polyethylene glycol fatty acid esters. See YETSHOPA RYAGSHASE11SA1 8S1SPSS5. 16 111 Ε6 .. Mask RYTSYID, ΕηδΙοη. RA, 1980, pp. 1530-1533 for further discussion of dosage forms of suppositories. Similarly, gels or creams may be used for vaginal, urethral, and rectal administration.

Numerous carriers should be familiar to those skilled in the art, including, without limitation, delayed release formulations, liposomal compositions, and polymer matrices.

Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts for use in the present invention include those derived from mineral acids, such as, for example, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acids, and organic acids, such as tartaric, acetic, citric, malic, lactic, fumaric, benzoic, glycolic, gluconic, succinic, para-toluenesulfonic and arylsulfonic acids. Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts for use in the method of the present invention include those derived from non-toxic metals, such as sodium, potassium or ammonium salts, and amino-organic salts, such as triethylamine salts. Specialists know many such salts.

A doctor or other medical professional can choose the appropriate dose and treatment regimen based on the subject's weight, age and physical condition. The dose is usually chosen in such a way as to maintain the serum levels between about 0.01 μg / cm 3 and about 1000 μg / cm 3 , preferably between about 0.1 μg / cm 3 and about 100 μg / cm 3 . For parenteral administration, an alternative preferred amount for administration is from about 0.001 mg / kg to about 10 mg / kg (alternatively from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg), more preferably from about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg (from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg). For oral administration, an alternative preferred amount is from about 0.001 mg / kg to about 10 mg / kg (from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg), more preferably from about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg (from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg). For administration in the form of suppositories, an alternative preferred amount is from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg, more preferably from about 0.1 mg / kg to about 1 mg / kg.

For use in analyzing the activity of inhibiting glycine transport, eukaryotic cells, preferably OT-6 cells, obtained from partridge fibroblasts, are transfected to express one of the three known human O1yuT-1 variants, namely OyuT-1a, 01yT-1b or Oyu-1c, or human O1uT-2. The sequences of these О1уТ-1 transporters are described in К1ш е1 а1, Молес. Ryagsh. 45: 608-617, 1994, except that the sequence encoding the extremal Ν-terminus of O1UT-1a was simply taken from the corresponding sequence obtained from a rat. Now there is confirmation that this Ν-terminal protein coding sequence corresponds to the one that was taken by K1t c1 a1. The sequence of human O1UT-2 is described by Albert A1 a1., US patent application ο. 08 / 700,013, filed August 20, 1996, (included for reference). Suitable expression vectors include PKC / SMU (Ιηνίΐτοdep), Ζαρ Express, Ues1og (81ga1adepe S1oshpd 8u81et8, a1o11a, CA; hereinafter 81ga1adepe) RVC / SMU or MER-K8U vectors (81ga1adepe) V1ie8spr1 II 8K +/- RyadetTs Ues1ogz ( 81a1depe), Bas8 \\ Ps11 (81ha1adepe), rMAM and rMAMo neo (C1op (ec11), among others. A suitable expression vector can promote the expression of the included C1T DNA in suitable host cells, preferably non-mammalian host cells, which can be eukaryotic, fungal or prokaryotic. Such preferred cell host include cells of amphibians, birds, fungi, insects and reptiles.

Examples

Example 1. 1-Methoxycarbonyl-2-phenyl-4trimethylsilyl-1-butene-4-yne (C).

Tris (2,6-dimethoxyphenyl) phosphine (55 mg, 0.125 mmol) is added to a solution of palladium acetate (28 mg, 0.125 mmol) in anhydrous toluene (5 ml). After 15 minutes, a solution of methylphenylpropiolate (1.00 g, 6.24 mmol) in anhydrous toluene (5 ml) is added. After an additional 5 minutes, trimethylsilylacetylene (0.88 ml, 0.61 g, 6.24 mmol) is added. After 16 h, the reaction mixture was concentrated. As a result of column chromatography (10% ethyl acetate / hexane), yenin C (1.39 g, 86%) is obtained in the form of a yellow oil C: 'H NMR (SES 300 MHz) 0.21 (s, 9H), 3 , 62 (s, 3H), 6.34 (s, 1H),

7.33-7.44 (m, 5H).

Example 2. 1-Hydroxy-3-phenyl-5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

A solution of ester C (1.30 g, 5.03 mmol) in anhydrous toluene (20 ml) is cooled in a dry ice / acetone bath. A 1.0 M solution of diisobutyl aluminum hydride in toluene (12.6 ml, 12.6 mmol) is added. After 5 min, the cooling bath is removed. After another 15 minutes, the reaction mixture was again cooled in an ice bath. The reaction is quenched by adding celite and sodium sulfate decahydrate. The suspension is diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filter cake is washed three times with ethyl acetate. The filtrate is washed with water and brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give an intermediate alcohol (0.821 g, 71%) as a yellow oil: 1 H NMR (COCl 3 , 300 MHz) 0.20 (s, 9H ), 1.40 (t, 1H),

4.31 (dd, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.33-7.37 (m, 5H).

Example 3. 1-Bromo-3-phenyl-5-trimethylsilyl-2-penten-4-in (Ό).

A solution of the alcohol obtained above (0.82 g, 3.56 mmol) in anhydrous dichloromethane (20 ml) is cooled in a dry ice / acetonitrile bath. Triphenylphosphine (1.40 g, 5.34 mmol) and Ν-bromosuccinimide (0.95 g, 5.34 mmol) are added. After 30 min, the reaction is quenched with saturated sodium bicarbonate solution. The reaction mixture was partitioned between saturated sodium bicarbonate solution and dichloromethane. The organic phase is washed with brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give crude allylic bromide Ό, which is used directly in the next step.

Example 4. No. (3-phenyl-5- (trimethylsilyl) 2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

To a solution of the above bromide in anhydrous acetonitrile (15 ml) is added tert-butyl sarcosine hydrochloride (0.71 g, 3.90 mmol), potassium carbonate (4.91 g, 35.5 mmol), and potassium iodide (2.95 g , 17.8 mmol). After 16 h, the reaction mixture was filtered through celite. The filter cake was washed with ethyl acetate. The filtrate is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. As a result of column chromatography (25% ethyl acetate / hexane), product E (0.74 g, 58% after 2 steps) is obtained as a pale yellow oil. E: Ή NMR (SPS1 3 , 300 MHz) 0.19 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.31 (d, 2H), 6.33 (t, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H).

Example 5. No. (3-Phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (G).

Potassium carbonate (1.42 g, 10.3 mmol) was added to a solution of the above compound (0.74 g, 2.06 mmol) in methanol (10 ml). After 20 minutes, the reaction mixture is poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give the final acetylene G (0.58 g, 99%) as a grayish-white solid. G: 1 H NMR (COC 3 , 300 MHz)

1.41 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.33 (d, 2H), 6.37 (t , 1H), 7.26-7.39 (m, 5H).

Example 6-1. No. (5- (4-Fluorophenyl) -3-phenyl2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (O).

To a solution of the final acetylene G (50 mg, 0.175 mmol) in triethylamine (2 ml) is added 4-fluoroiodobenzene (26 μl, 51 mg, 0.228 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (20 mg, 0.01775 mmol) , and copper (1) iodide (10 mg, 0.0525 mmol). After 16 h, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and filtered. The filtrate is concentrated. As a result of column chromatography (25% ethyl acetate / hexane), acetylene O (51 mg, 77%) is obtained as a yellow oil. O: 1 H NMR (SES1 3 ,

300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 2H),

3.36 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.00 (dd, 2H), 7.26-7.44 (m, 7H).

In a similar way, after treatment under the above conditions, the following compounds are obtained from intermediate G and 1.3 equivalent of the corresponding aryl iodide:

6-2: No. (5- (2-Fluorophenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar manner from 2-fluoroiodobenzene to give 45 mg (68%) of a yellow oil. 1 H NMR (SEST, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 6.43 ( t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 7.24-7.44 (m, 7H).

6-3: No. (5- (2,4-Difluorophenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in the same way from 2,4 difluorodiodobenzene to obtain 49 mg (70%) of a yellow oil. 1 H NMR (SEST, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.38 (d, 2H),

6.42 (t, 1H), 6.83 (dd, 2H), 7.26-7.44 (m, 6H).

6-4: Ν- (5- (3-Nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in a similar way from 3-nitro-benzene to obtain 73 mg (102%) of yellow oil. 1 H NMR (SEST, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.38 (d, 2H),

6.45 (t, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.27 (s, 1H).

6-5: No. (5- (4-Nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar way from 4nitroiodobenzene to give 31 mg (44%) of a yellow oil. 1 H NMR (COCl 3 , 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.38 (d, 2H),

6.47 (t, 1H), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.57 (d, 2H), 8.17 (d, 2H).

6-6: No. (3-Phenyl-5- (2-thiomethylphenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in the same way from 2-methyl-iodobenzene to obtain 19 mg (26%) of a yellow oil. 1 H NMR (SES1 3 ) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.39 (d, 2H ),

6.45 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 1H).

6-7: No. (5- (4-Chlorophenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar manner from 4-chloroiodobenzene to give 52 mg (75%) of a yellow oil. 1 H NMR (SEST, 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H),

6.38 (t, 1H), 7.26-7.39 (m, 9H).

6-8: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar manner from 4-isopropyl iodobenzene to give 38 mg (53%) of a yellow oil. 1 H NMR (COC 3 3 , 300 MHz)

1.23 (d, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.89 (hept, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d , 2H), 6.36 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.26-7.42 (m, 7H).

6-9: No. (5- (3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in the same way from 3,5bis (trifluoromethyl) iodobenzene to obtain 40 mg (46%) of yellow oil. 1 H NMR (COCl 3 , 300 MHz) 1.42 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 6.47 ( t, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (C, 2H).

6-10: N- (3,5-Diphenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar way from iodobenzene, getting 46 mg (33%) of yellow oil. Ή NMR (SPS1 3 , 300 MHz) 1.42 (s, 9H),

2.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 7.26-7.46 (m, 10H).

6-11: No. (3-Phenyl-5- (4-thiomethylphenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in the same way from 4thiomethyl iodobenzene to obtain 30.0 mg (70%) of a yellow oil.

6-12: N- (3 -Phenyl-5- (4-methylphenyl) -2-pentene-4-yn-1-yl) sarcosine, t-butyl ester, (6).

It is obtained in a similar way from 4methyl iodobenzene to obtain 33.0 mg (85%) of a yellow oil.

6-13: Ν- (5- (3 -Tiophene) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar manner from 3iodothiophene, to obtain 30.0 mg (78%) of a brown oil.

6-14: N- (3 -Phenyl-5- (4-tert-butylphenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in a similar way from 4 tert-butyl iodobenzene to obtain 38.0 mg (86%) of a yellow oil.

6-15: No. (5- (4-Methoxyphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

It is obtained in a similar way from 4-methoxy-iodo-benzene to obtain 31.0 mg (73%) of a yellow oil.

6-16: No. (5- (2-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar manner from 2-isopropyl iodobenzene to give 27.0 mg (64%) of amber oil.

6-17: No. (5- (4-Diphenyl) -3-phenyl-2-penten4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (6).

Prepared in a similar manner from 4-biphenyl iodobenzene to give 260 mg (85%) of a yellow oil.

6-18: N- (5- (4-Trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in the same way from 4 trifluoromethyl iodobenzene to give 240 mg (80%) of a yellow oil.

6-19: N- (5- (4-Benzylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 4benzyl iodobenzene to give 240 mg (80%) of a light yellow oil.

6-20: N- (5- (4-Ethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 4 ethyl iodobenzene to give 240 mg (88%) of product 6-20: 11 11 NMR (SBS1 3 , 300 MHz) 1.22 (t, 3H),

1.43 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.63 (q, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.37 (t 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26-

7.43 (m, 7H).

6-21: N- (5- (4-n-Propylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar way from 4-npropyl iodobenzene to obtain 240 mg (85%) of product 6-21: Ή NMR (COCl 3 , 300 MHz) 0.93 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.57 (sext, 2H), 2.36 (s, 3H),

2.57 (t, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.24-7 43 (m, 7H).

6-22: N- (5- (4-n-Butylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 4-nbutyl iodobenzene to give 260 mg (89%) of a yellow oil.

6-23: N- (5- (4-n-Pentylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

It is obtained in a similar way from 4-n-pentyl iodobenzene to obtain 240 mg (79%) of a yellow oil.

6-24: N- (5- (4-Phenoxyphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 4-phenoxy-iodobenzene to obtain 34.7 mg (56%) of a yellow color film.

6-25: Ν- (5- (1-Naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

A similar manner is obtained from 1 naphthalene, obtaining 35.8 mg (63.5%) of product 6-25: 11 11 NMR (COCl 3 , 300 MHz) 1.43 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.42 (d, 2H), 6.53 (t, 1H), 7.33-7.57 (m, 8H), 7.67 (d, 1H), 7 75-7.85 (m, 2H), 8.30 (d, 1H).

6-26: N- (5- (4-Methylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

It is obtained in a similar way from 4methyl iodobenzene to obtain 34.7 mg (88%) of a light yellow oil.

6-27: N- (5- (3-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 3-isopropyl iodobenzene, yielding 17.6 mg (42%) of the product 6-27: '11 NMR (CBC1 3 , 300 MHz) 1.23 (d, 6H), 1.42 (s, 9H), 2, 36 (s, 3H), 2.87 (septa, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 7.15-7.42 (m, 8H), 7.70-7.71 (m, 1H).

6-28: N- (5- (2-Naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, t-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 2iodnaphthalene to give 30.0 mg (69%) of a colorless oil.

6-29: N- (5- (3,4-Dimethylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 3.4 dimethyl iodobenzene to obtain 40.0 mg (98%) of a yellow film.

6-30: N- (5- (2-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 2-isopropyl iodobenzene to give 27.0 mg (64%) of amber oil.

6-31: N- (5- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

It is obtained in a similar way from 3,4-methylenedioxyiodobenzene to obtain 40.0 mg (94%) of a yellow oil.

6-32: N- (5- (4-Pyrrolylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

It is obtained in a similar way from 4pyrrolyl iodobenzene to obtain 41.0 mg (92%) of a light yellow oil.

6-33: N- (5- (4-Trifluoromethoxyphenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 4 trifluoromethoxy-sodobenzene, yielding 28.5 mg (61%) of product 6-33: '11 NMR (CBC1 3 , 300 MHz)

1.42 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.36 (d, 2H), 6.39 (t, 1H), 7.15 (d , 2H), 7.26-7.39 (d, 2H),

7.46 (d, 2H)

6-34: Ν- (5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-phenyl2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 3.4 dimethoxy-iodobenzene to obtain 35.0 mg (80%) of a colorless oil.

In a similar way, the following compounds are obtained from intermediate E and 1.3 equivalents of the corresponding aryl iodide, which are treated under the conditions indicated above:

6-3 5: N- (5- (2-Quinoline) -3-phenyl-2-penten4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester, (C).

Prepared in a similar manner from 2iodquinoline.

6- 36: N- (5- (Indanyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, t-butyl ester, (C).

Receive in a similar way from iodindana.

Example 7-1. L- (5- (4-Fluorophenyl) -3-phenyl2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A solution of tert-butyl ester 6-1 (51 mg, 0.135 mmol) in 96% formic acid is heated at 40 ° C for 16 hours. The reaction mixture is cooled and concentrated. The residue is taken up in dichloromethane and passed through a 2 g solid phase extraction tube, eluting with dichloromethane, then ethyl acetate and then methanol. The methanol fraction is concentrated, obtaining the amino acid 7-1 (39 mg, 90%) as a colorless foam: 'H NMR (SBS1, 300 MHz) 2.72 (s, 3H), 3.49 (s, 2H),

3.92 (d, 2H), 6.38 (t, 1H), 6.98 (dd, 2H), 7.26-7.42 (m, 7H).

High resolution mass spectrum: calculated 324.1400, found 324.1386.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding intermediate compounds, which are treated under the above conditions:

7-2: L- (5- (2-Fluorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-2, yielding 31 mg (81%) of a colorless foam. Ί1 NMR (SBS1z, 300 MHz) 2.68 (s, ZN), 3.47 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.05 (dd, 2H), 7.23-7.42 (m, 7H).

High resolution mass spectrum: calculated 324.1400, found 324.1408.

7-3: N- (5- (2,4-Difluorophenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-3, yielding 34 mg (82%) of a colorless foam. Ί1 NMR (SPS1 3 , 300 MHz) 2.70 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.78 (dd , 2H), 7.26-7.38 (m, 6H).

High resolution mass spectrum: calculated 342.1306, found 342.1333.

7-4: Ν- (5- (3-Nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-4, yielding 42 mg (68%) of a colorless foam. Ί1 NMR (SPS1 3 , 300 MHz) 2.72 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 6.50 (t, 1H), 7.26-

7.48 (t, 6H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).

The mass spectrum of the high resolution: calculated 351.13455, found 351.1353.

7-5: L- (5- (4-Nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-5, yielding 21 mg (80%) of a colorless foam. Ή NMR (SBSHI, 300 MHz) 2.66 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.267.53 (m, 5H), 7.54 (d, 2H), 8.14 (d, 2H).

7-6: N- (3-Phenyl-5- (2-thiomethylphenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-6, yielding 14 mg (87%) of a colorless foam. ! H NMR (SPS1: 3 , 300 MHz) 2.42 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.40 (s , 1H), 7.12-7.68 (m, 9H).

7-7: N- (5- (4-Chlorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-7 to obtain 40 mg (90%) of a colorless foam. ! H NMR (C1) C1 ; 300 MHz) 2.68 (s, 3H),

3.48 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.24-7.37 (m, 9H).

High resolution mass spectrum: calculated 340.1104, found 340,1097.

7-8: N- (5- (4-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2pentene-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-8, yielding 32 mg (99%) of a colorless foam. ! H NMR (SPS1: 3 , 300 MHz) 1.21 (d, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.86 (hept, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.86 (d , 2H), 6.36 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.26-7.36 (m, 7H).

High resolution mass spectrum: calculated 348.1964, found 348.1998.

7-9: N- (5- (3,5-bis (Trifluoromethyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-9 to obtain 26 mg (76%) of a colorless foam. ! H NMR (SPS1: 3 , 300 MHz) 2.67 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 7.267.40 (m , 5H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 2H).

High resolution mass spectrum: calculated 442.1242, found 442.1173.

7-10:-(3,5-Diphenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-10 to obtain 18 mg (46%) of a colorless foam. 1 H NMR (SGOS, 300 MHz) 2.69 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 7.26-7 , 44 (m, 10H).

High resolution mass spectrum: calculated 306.1494, found 306.1432.

7-11: N- (5- (4-Diphenyl) -3-phenyl-2-pentene4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-17, yielding 220.0 mg (97%) of a yellow solid.

7-12: N- (5- (4-Trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same way from intermediate 6-18, getting 200.0 mg (96%) of a yellow film.

7-13: N- (5- (4-Benzylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-19 to obtain 190.0 mg (87%) of a light yellow solid.

7-14: N- (5- (4-Ethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-20, to obtain 176.1 mg (86%) of a green-gray solid.

7-15: N- (5- (4-n-Propylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-21, yielding 190.9 mg (93%) of an orange-white solid.

7-16: N- (5 - (4-n-Butylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-22, yielding 206.0 mg (91%) of a yellow solid.

7-17: No. (5- (4-n-Pentylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) -sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-23, yielding 204.4 mg (98%) of a yellow solid.

7-18: No. (5- (4-Phenoxyphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-24, to obtain 33.0 mg (100%) of a pale yellow solid.

7-19: Ν- (5- (1-Naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar method is obtained from intermediate 6-25, yielding 25.4 mg (82%) of a yellow oil.

7-20: No. (5- (4-Methylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-26, yielding 12.6 mg (55%) of a yellow solid.

7-21: No. (5- (3-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar method is obtained from intermediate 6-27, yielding 12.6 mg (83%) of a green-brown oil.

7-22: No. (5- (2-Naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-28, yielding 25.1 mg (97%) of a yellow solid.

7-23: No. (5- (3,4-Dimethylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in the same manner from intermediate 6-29, yielding 33.2 mg (97%) of a light yellow solid.

7-24: No. (5- (2-Isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-30, to obtain 15.2 mg (66%) of a yellow solid in the form of flakes.

7-25: No. (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-31, yielding 9.5 mg (31%) of a grayish-white solid.

7-26: N- (5 - (4-Pyrrolylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-32, yielding 24.1 mg (68%) of a yellow solid.

7-27: No. (5- (4-Trifluoromethoxyphenyl) -3phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-33, yielding 23.0 mg (92%) of a yellow solid.

7-28: Ν- (5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-phenyl2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-34, yielding 25.7 mg (86%) of a yellow solid.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding intermediates treated under the above conditions:

7-29: No. (5- (2-quinoline) -3-phenyl-2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine.

Prepared in a similar manner from 6-35.

7-30: No. (5- (indanyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine.

Receive in a similar way from 6-36.

Example 8-1. No. (3-Phenyl-5- (4-thiomethylphenyl) -2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A solution of tert-butyl ester 6-11 6 (νί) (30.0 mg, 0.0736 mmol) in 96% formic acid is heated at 50 ° C for 3 hours. The reaction mixture is cooled and concentrated. The residue is taken up in dichloromethane and passed through a 2 g solid phase extraction tube, eluting with dichloromethane, then ethyl acetate, then methanol. The methanol fraction was concentrated to give amino acid 8-1 (14.9 mg, 58%) as a pale yellow solid.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding intermediates treated under the above conditions:

8-2: No. (5- (4-Methylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 6-12, yielding 30.0 mg (91%) of a light yellow solid.

8-3: No. (3-phenyl-5- (3-thiophene) -2-penten-4in-1-yl) sarcosine, (H).

A similar method is obtained from intermediate 6-13, yielding 22.0 mg (87%) of a brown solid in the form of a foam.

8-4: No. (3-phenyl-5- (4-tert-butylphenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H).

A similar procedure was obtained from intermediate 6-14, yielding 22.9 mg (66%) of a yellow solid.

Example 9. M- (5- (4-Bromophenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine tert-butyl ester, (B).

To a solution of the final acetylene B (3.25 g, 11.4 mmol) in Εΐ 3 (75 ml) add 4 bromyodobenzene (4.19 g, 14.8 mmol), Rb (Pry 3 ) 4 (1.32 g, 1.14 mmol), and Cu1 (0.65 g, 3.42 mmol). The resulting mixture was stirred overnight and concentrated. Chromatography on a column (10% EUS / hexane) yields bromide B (3.84 g, 76%) as a yellow oil.

Example 10-1. No. (5- (4- (3-furyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine tert-butyl ester, (C).

To a solution of bromide B (3.84 g, 8.72 mmol) in (25 ml) add 3-furanboronic acid (1.47 g, 13.1 mmol), Rb (RRy 3 ) 4 (1.01 g, 0,872 mmol), and 2M NO3CO 3 , (25 ml). The resulting mixture is refluxed for 1 h, cooled and divided between EOOc and water. The organic phase is washed with brine, dried (MDBO 4 ), filtered and concentrated. As a result of column chromatography (10-12.5% EAL / hexane), the O 'ester (2.62 g, 78%) is obtained in the form of a yellow oil.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding boronic acid under the above conditions:

10-2: No. (5- (4- (3-Thiophene) phenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine tert-butyl ester, (O ').

Prepared in a similar manner from 3-tiofenboronic acid, yielding 21.0 mg (46%) of a colorless film.

In a similar way in the above conditions, the following compounds are obtained from the corresponding boronic acid:

10-3: No. (5- (4- (4-Methyl-3-thiophene) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine tert-butyl ester.

Prepared in a similar way from B and 4methyl-3-thiopheneboronic acid.

10-4: No. (5- (4- (4-Methyl-3-furyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine tert-butyl ester.

Prepared in a similar way from B and 4methyl-3-furanboronic acid.

10-5: No. (5- (4- (Cyclohexyl) phenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine tert-butyl ester.

Prepared in a similar way from B and cyclohexylboronic acid.

10-6: No. (5- (4- (cyclopentyl) phenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine tert-butyl ester.

Prepared in a similar way from B and cyclopentylboronic acid.

Example 11-1. No. (5- (4- (3-Furyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, (H ').

O 'ester (2.62 g, 6.13 mmol) was dissolved in 96% formic acid (26 ml). The solution is heated at 40 ° C overnight, then concentrated. Chromatographic column chromatography (0-8% MeOH / CH 2 Cl 2 ) gives a pale yellow solid. As a result of careful trituration with MeOH, pure H '(0.78 g, 34%) is obtained as a white solid. The conversion of 11-1 to the corresponding sodium salt is achieved by suspending 11-1 in methanol and adding 1 equivalent of 6 M sodium hydroxide. The solution is concentrated and the residue is triturated with isopropanol to give a white solid.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding intermediates treated under the above conditions:

11-2: Ν- (5- (4- (3 -thiophene) phenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, (H ').

Prepared in an analogous manner from intermediate 10-2, yielding 11.7 mg (59%) of a grayish-white solid.

11-3: No. (5- (4- (4-methyl-3-thiophene) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine.

Receive in the similar way from 10-3.

11-4: No. (5- (4- (4-methyl-3-furyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine.

Receive in the similar way from 10-4.

11-5: No. (5- (4- (cyclohexyl) phenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine.

Receive in the similar way from 10-5.

10-6: No. (5- (4- (cyclopentyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine.

Receive in a similar way from 10-6.

Example 12-1. Ethyl 4- (trifluoromethyl) phenylpropiolate (A).

To a solution of 4-iodobenzotrifluoride (256 mg, 0.941 mmol) in triethylamine (2.5 ml) is added ethylpropiolate (0.124 ml, 120 mg, 1.22 mmol), Rb (PPy 3 ) 4 (109 mg, 0.0941 mmol) and Cu1 (54 mg, 0.282 mmol). After 24 h, the reaction mixture was concentrated. As a result of column chromatography (10% EAT / hexane), 12-1 (149 mg, 65%) is obtained as a colorless oil.

In a similar manner, the following compounds are obtained from the corresponding aryliodide and 1.3 equivalents of ethylpropiolate, treated under the above conditions:

12-2: Ethyl 4-fluorophenylpropiolate (A).

Prepared in a similar manner from 4-fluoroiodobenzene to give 33 mg (4%) of a colorless solid.

12-3: Ethyl 2-fluorophenylpropiolate (A).

Prepared in a similar manner from 2-fluoroiodobenzene to give 3.46 g (93%) of a colorless oil.

12-4: Ethyl 4-chlorophenylpropiolate (A).

Prepared in a similar manner from 4-chloroiodobenzene to give 4.60 g (100%) of a colorless solid.

12-5: Ethyl 2-chlorophenylpropiolate (A).

Prepared in a similar manner from 2-chloroiodobenzene to give 7.64 g (100%) of a yellow liquid.

12-6: Ethyl 3-thienylpropiolate (A).

Prepared in a similar manner from 3thienylbenzene to give 90 mg (53%) of a yellow solid.

12-7: Ethyl 4-methoxyphenylpropiolate (A).

It is obtained in a similar way from 4-methoxy-iodo-benzene to obtain 117 mg (13%) of a colorless oil.

Example 13-1. 1-Ethoxycarbonyl-2- (4 (trifluoromethyl) phenyl) -4-trimethylsilyl-1 butene-4-in (C).

Tris (2,6-dimethoxyphenyl) phosphine (5.1 mg, 0,0115 mmol) is added to a solution of Pb (OAc) 2 (2.6 mg, 0.01115 mmol) in P1Me (2 ml). After 15 minutes, a solution of 12-1 (117 mg, 0.573 mmol) in P1Me (3 ml) is added. After 5 minutes, (trimethylsilyl) acetylene (0.081 ml, 56 mg, 0.573 mmol) was added. After 21 h, the reaction mixture was concentrated. As a result of column chromatography (10% EAT / hexane), 13-1 (144 mg, 83%) is obtained as a yellow oil.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding propiolate intermediates treated under the above conditions:

13-2: 1-Ethoxycarbonyl-2- (4-fluorophenyl) -

4-trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Prepared in an analogous manner from intermediate 12-2 to obtain 29 mg (58%) of a yellow oil.

13-3: 1 -Etoxycarbonyl-2- (2-fluorophenyl) 4-trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Receive in a similar way from the intermediate 12-3, getting 4,19 g (80%) of yellow oil.

13-4: 1-Ethoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) 4-trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Receive in a similar way from the intermediate 12-4, getting 4.04 g (60%) of brown oil.

13-5: 1-Ethoxycarbonyl-2- (2-chlorophenyl) 4-trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Receive in a similar way from the intermediate 12-5, getting 10.4 g (93%) of brown oil.

13-6: 1 -Etoxycarbonyl-2- (3-fluorophenyl) 4-trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Prepared in a similar manner from the commercial intermediate ethyl 3-fluorophenylpropiolate, yielding 0.73 g (85%) of a yellow oil.

13-7: 1 -Etoxycarbonyl-2- (3-thienyl) -4trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Prepared in an analogous manner from intermediate 12-6, yielding 123 mg (90%) of a yellow oil.

-8: 1 -Etoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) -4-trimethylsilyl-1-butene-4-in (C).

Prepared in an analogous manner from intermediate 12-7 to obtain 144 mg (83%) of a yellow oil.

Example 14-1. 1-Hydroxy-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

A solution of 13-1 (144 mg, 0.476 mmol) in anhydrous P1Me (2 ml) is cooled in a dry ice / acetone bath. A 1.0 M solution of E1VAH-H in P1Me (1.2 ml, 1.19 mmol) is added dropwise. After 5 min, the cooling bath is removed. After an additional 15 minutes, the reaction mixture is cooled in an ice bath, and Celite and Na 2 8 O 4 -10 H 2 O are added in order to quench the reaction. The reaction mixture is filtered through celite. The filtrate is concentrated. As a result of column chromatography (20% EUS / hexane), 14-1 (114 mg, 92%) is obtained as a yellow oil.

In a similar manner, the following compounds are obtained from the corresponding ester intermediates treated under the above conditions.

14-2: 1-Hydroxy-3- (4-fluorophenyl) -5-trimethylsilyl-2-pentene-4-in.

Prepared in the same manner from intermediate 13-2, yielding 19 mg (80%) of a colorless oil.

14-3: 1-Hydroxy-3- (2-fluorophenyl) -5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

Prepared in the same manner from intermediate 13-3, yielding 2.65 g (74%) of a yellow oil.

14-4: 1 -Hydroxy-3- (4-chlorophenyl) -5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

Prepared in the same way from intermediate 13-4, yielding 2.16 g (62%) of a yellow oil.

14-5: 1-Hydroxy-3- (2-chlorophenyl) -5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

Prepared in the same manner from intermediate 13-5, yielding 4.86 g (54%) of a yellow oil.

14-6: 1 -Hydroxy-3- (3-fluorophenyl) -5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

Receive in a similar way from the intermediate 13-6, receiving of 0.47 g (74%) of oil pale yellow color.

14-7: 1-Hydroxy-3- (3-thienyl) -5-trimethylsilyl-2-penten-4-in.

Prepared in an analogous manner from intermediate 13-7 to obtain 56 mg (77%) of a yellow oil.

14-8: 1-Hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -5trimethylsilyl-2-pentene-4-in.

Prepared in an analogous manner from intermediate 13-8, yielding 114 mg (92%) of a yellow oil.

Example 15-1. L- (3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

A solution of 14-1 (115 mg, 0.385 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (4 ml) is cooled in a dry ice / acetonitrile bath. PP11 3 (152 mg, 0.578 mmol) and ΝΒ8 (103 mg, 0.578 mmol) are added. After 40 min, add NaHCO 3 . The reaction mixture is divided between CH 2 C1 2 and saturated No. 1CHO 3 . The organic phase is washed with brine, dried 3 × 8O 4 ), filtered and concentrated to give the crude intermediate Ό (1-bromo-3- (4 (trifluoromethyl) phenyl) -5-trimethylsilyl-2penten-4-in), which is used directly to the next stage.

Tert-butyl sarcosine hydrochloride (77 mg, 0.424 mmol), K 2 CO 3 (532 mg, 3.85 mmol) and ΚΙ (320 mg, 1.92 mmol). After 24 h, the reaction mixture was poured into water and extracted with EIAA. The organic phase is washed with water and with a solution of salt, dried (№-8O 4 ). filtered and concentrated. As a result of column chromatography (15% EUT / hexane), 15-1 (62 mg, 38% after two steps) was obtained as a colorless oil.

In a similar manner, the following compounds are obtained from the corresponding crude bromide, treated under the above conditions:

15-2: No. (3- (4-fluorophenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in an analogous manner from intermediate 14-2 to obtain 18 mg (63% after two steps) of a colorless oil.

15-3: No. (3- (2-fluorophenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in the same way from intermediate 14-3, yielding 3.24 g (81% after two steps) yellow oil.

15-4: No. (3- (4-chlorophenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in a similar manner from intermediate 14-4, yielding 1.55 g (49%) of a yellow oil.

15-5: N- (3- (2-chlorophenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Receive in a similar way from the intermediate 14-5, getting 5,39 g (75%) of oil pale yellow color.

15-6: Ν- (3- (3-fluorophenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in the same manner from intermediate 14-6, yielding 0.63 g (89%) of a yellow oil.

15-7: No. (3- (3-thienyl) -5- (trimethylsilyl) -2penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in the same manner from intermediate 14-7, yielding 61 mg (71%) of a yellow oil.

15-8: N- (3- (4-methoxyphenyl) -5- (trimethylsilyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in an analogous manner from intermediate 14-8, yielding 14 mg (10%) of a yellow oil.

Example 16-1. No. (3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

To a solution of 15-1 (62 mg, 0.146 mmol) in MeOH (2 ml) K 2 CO 3 (101 mg, 0.730 mmol) is added. After 15 min, the reaction mixture was poured into water, and extracted with EIAAc. The organic phase is washed with brine, dried (Md8O 4 ), filtered and concentrated to give 16-1 (36 mg, 71%) as a yellow oil.

In a similar way, the following compounds are obtained from the corresponding trimethylsilyl intermediates treated under the above conditions:

16-2: N- (3- (4-Fluorophenyl) -2-pentene-4-in-1yl) sarcosine, tert-butyl ester (E).

Prepared in the same manner from intermediate 15-2, yielding 13 mg (93%) of a yellow oil.

16-3: No. (3- (2-Fluorophenyl) -2-pentene-4-in-1yl) sarcosine, t-butyl ester (p).

Prepared in the same manner from intermediate 15-3, yielding 2.22 g (85%) of a colorless oil.

16-4: N- (3- (4-Chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1yl) sarcosine, t-butyl ester (p).

Prepared in the same manner from intermediate 15-4, yielding 0.80 g (76%) of a yellow oil.

16-5: N- (3- (2-Chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1yl) sarcosine, t-butyl ester (p).

Prepared in the same manner from intermediate 15-5, yielding 3.72 g (85%) of a yellow oil.

16-6: No. (3- (3-Fluorophenyl) -2-pentene-4-in-1yl) sarcosine, tert-butyl ester (p).

Prepared in an analogous manner from intermediate 15-6, to obtain 0.42 g (83%) of a pale yellow solid.

16-7: N- (3 - (3-Thienyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (p).

Prepared in the same manner from intermediate 15-7 to obtain 4 6 mg (96%) of a yellow solid.

16-8: No. (3- (4-Methoxyphenyl) -2-penten-4in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (p).

Prepared in an analogous manner from intermediate 15-8 to obtain 15 mg (136%) of a yellow oil.

Example 17-1. L- (5- (4-Isopropylphenyl) -3 (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

To a solution of 16-1 (35 mg, 0.099 mmol) in triethylamine (2 ml) are added 4-iodisopropyl benzene (32 mg, 0.129 mmol), P6 (PRy 3 ) 4 (11 mg, 0.0099 mmol) and Cu1 (5, 5 mg, 0.029 mmol). After 18 h, the reaction mixture was concentrated. As a result of column chromatography (10% EYLE / hexane), 17-1 (40 mg, 86%) is obtained as a colorless oil.

In a similar manner, from the 1.3 equivalents of the corresponding aryl iodide with the corresponding alkyne intermediate, under the above conditions, the following compounds are obtained:

17-2: N- (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

It is obtained in a similar way from the intermediate 16-2 and 4-isopropyl iodobenzene, obtaining 14 mg (76%) of a colorless oil.

17-3: N- (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

Prepared in the same way from the intermediate 16-3 and 4-isopropyl iodobenzene to give 440 mg (79%) of a yellow oil.

17-4: N- (5 - (4-tert-Butylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

It is obtained in a similar way from the intermediate 16-3 and 4-tert-butyl iodobenzene to give 500 mg (87%) of a yellow oil.

17-5: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

It is obtained in a similar way from the intermediate 16-4 and 4-isopropyl iodobenzene, obtaining 0.50 g (88%) of a pale yellow oil.

17-6: N- (5 - (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

It is obtained in the same way from the intermediate 16-4 and 4-tert-butyl iodobenzene to obtain 514 mg (83%) of a pale yellow oil.

17-7: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

Prepared in the same way from the intermediate 16-5 and 4-isopropyl iodobenzene to give 0.53 g (97%) of a yellow oil.

17-8: No. (5- (4-tert-Butylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

In a similar way, 0.52 g (92%) of an yellow oil is obtained from the intermediate 16-5 and 4-tert-butyl iodobenzene.

17-9: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

A similar method is obtained from intermediate 16-6 and 4-isopropyl iodobenzene 0.16 g (103%) of yellow oil.

17-10: N- (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (3-thienyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

54 mg (86%) of a yellow oil are obtained in a similar way from the intermediate 16-7 and 4-isopropyl iodobenzene.

17-11: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (4methoxyphenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

A similar method is obtained from the intermediate 16-8 and 4-isopropyl iodobenzene, 21 mg (129%) of a colorless oil.

17-12: N- (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3 (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

In a similar way, 74.1 mg (106%) of a brown oil are obtained from the intermediate 16-6 and 3,4-methylenedioxyiodobenzene.

17-13: No. (5- (4-Ethylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

In a similar way, 44.0 mg (110%) of a light yellow oil are obtained from the intermediate 16-5 and 4-ethyl iodobenzene.

17-4: No. (5- (4-Propylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine, tert-butyl ester (C).

In a similar way, 39.5 mg (96%) of a light yellow oil are obtained from the intermediate 16-5 and 4-propyl iodobenzene.

Example 18-1. No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3 (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine (H).

A solution of 17-1 (40 mg, 0.0849 mmol) in formic acid (2 ml) is heated at 40 ° C for 18 hours. The reaction mixture is concentrated. As a result of column chromatography (0-100% MeOH / CH 2 Cl 2 ), 18-1 (36 mg, 99%) is obtained as a yellow oil.

In a similar manner, the following compounds are obtained from the corresponding tert-butyl ester intermediate treated under the above conditions:

18-2: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in the same manner from intermediate 17-2 to obtain 13 mg (107%) of a colorless oil.

18-3: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-3 to obtain 379 mg (99%) of a pale yellow oil.

18-4: No. (5- (4-tert-Butylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-4, yielding 434 mg (100%) of a yellow oil.

18-5: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-5, yielding 436 mg (96%) of a beige solid.

18-6: No. (5- (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-6, yielding 408 mg (88%) of a beige solid.

18-7: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in a similar manner from intermediate 17-7, yielding 438 mg (95%) of sulfur-white foam.

18-8: No. (5- (4-tert-Butylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-pentene-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-8 to obtain 448 mg (97%) of a colorless foam.

18-9: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-9, yielding 0.12 g (93%) of a colorless oil.

18-10: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (3-thienyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-10 to obtain 34 mg (72%) of a yellow solid.

18-11: No. (5- (4-Isopropylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-11, yielding 14 mg (76%) of a colorless oil.

18-12: Ν- (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3 (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-12, to obtain 64.1 mg (88%) of an orange-brown oil.

18-13: No. (5- (4-Ethylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-13, yielding 30.1 mg (79%) of a colorless oil.

18-14: No. (5- (4-propylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine (H).

Prepared in an analogous manner from intermediate 17-14, yielding 13.9 mg (40%) of a light yellow oil.

Example 20. Analysis of transport due to С1уТ-1.

This example illustrates a method for measuring the uptake of glycine by transfected cultured cells.

Cells stably transfected with Cl-T-1C (§e K1t, e1 a1, Molecine Scott, 45, 1994: 608-617) are washed twice with buffered NEREZ saline (physiological) solution (NVZ). The cells are then incubated for 10 minutes at 37 ° C, after which a solution containing 50 nM [ 3 H] glycine (17.5 Curie / mmol) is added, either (a) not containing a potential competitor, or (b) containing 10 mM non-radioactive glycine, or (c) containing a certain concentration of the intended drug. The concentration range of the intended drug is used to obtain data for calculating the concentration resulting in a 50% effect (for example, for determining IC50, which corresponds to a concentration of a drug that inhibits glycine absorption by 50%). Then the cells are incubated for another 10 minutes at 37 ° C, after which the cells are sucked off and washed three times with ice-cold NVZ. The cells are harvested, a scintillating agent is added to them, the cells are shaken for 30 minutes, and their radioactivity is determined using a scintillation counter. Compared the results obtained for the same cells that were in contact or not in contact with the intended agent, depending on the analysis.

The compounds of the present invention proved to be active inhibitors of CiT-1.

Example 21. Binding analysis with NM ^ A receptors.

This example illustrates binding tests to determine the interaction of compounds with glycine sites on the NM ^ A receptor . 3

Direct binding of [ 3 H] glycine to the NM ^ A-glycine site is carried out according to the method Spt \ uok e1 a1., Molesiar Raktasojod, 41, 923-930 (1992); No! A1., 1. Nos. ig 62, 102-112 (1994).

The test for binding is carried out in Eppendorf tubes containing 150 μg of membrane protein and 50 nM [ 3 N] glycine in a volume of 0.5 ml. Non-specific binding is determined with 1 mM glycine. Drugs are dissolved in analytical buffer (50 tM Tgk-acetate, pH 7.4) or DMSO (final concentration 0.1%). The membranes are incubated on ice for 30 minutes and the bound radioligand is isolated from the free radioligand by filtration on glass fiber filters \ νΐι; · ιΙιη; · ιη CP / B or by centrifugation (18,000 x d, 20 min). Filters or sediments are washed three times with ice-cold 5 mM Tg acetate buffer. The filters are dried and placed in scintillation vials and a scintillation counter is used. The precipitates are dissolved in deoxycholate / No. 1OH (0.1N) solution overnight, neutralized, and radioactivity is determined using a scintillation counter.

In the second test for binding to the ΝΜΟΑglycine site, [ 3 H] dichloro kinureic acid (OCKA) and membranes, prepared as described above, are used. See Wakeba C1 a1., 1. Vol. 60, 634-645 (1993). The binding assay is performed as described above for [ 3 H] glycine, except that [ 3 H] ASCA is used to introduce the label at the glycine site. The final concentration of [ 3 H] OCKA is 10 nM, and the analysis is carried out for 10 minutes on ice.

In the third test for binding to the ΝΜΟΑ glycine site, an indirect estimate of the affinity of the ligands for the site is used, measuring the binding of [ 3 H] MK-801 (dizocilpine). See the First App. 1. Vol. 62, 187-196 (1994). Membrane preparations for the test are the same as above. The binding assay makes it possible to separately determine antagonists and agonists.

A third binding test is performed to determine the antagonists as follows: 100 μg of membranes are placed in the wells of a 96-well plate, along with glutamate (10 μM) and glycine (200 nM), and various concentrations of the ligand to be tested. The analysis is started by adding 5 nM [ 3 H] MK-801 (23.9 Curie / mmol), which binds to the ionic tubules associated with receptors. The final volume of analytical material is 200 μl. The analysis is carried out for 1 h at room temperature. The bound radioactivity is separated from the free as a result of filtration using a TOMTES collection. Antagonistic activity is indicated by a decrease in radioactivity associated with the ΝΜΟΑ receptor, with an increase in the concentration of the test ligand.

The third binding test is carried out to determine agonists, carrying out a test as described above, except that the concentration of glycine is 200 nM. An agonistic activity is indicated by an increase in radioactivity associated with the ΝΜΟΑ receptor, with an increase in the concentration of the test ligand.

Claims (39)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы I1. The compound of formula I Формула I где Ατι и Аг2 представляют независимо выбранные арильные группы, необязательно имеющие до пяти заместителей включительно, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, циклоалкила, циклоалкилокси, гетеро циклоалкила, гетероциклоалкилокси, алканоила, тиоалкила, аралкила, аралкилокси, арилоксиалкила, арилоксиалкокси, алкила, замещенного циклоалкилом, алкила, замещенного циклоалкилокси, алкокси, замещенного циклоалкилом, алкокси, замещенного циклоалкилокси, алкила, замещенного гетероциклоалкилом, алкила, замещенного гетероциклоалкилокси, алкокси, замещенного гетероциклоалкилом, алкокси, замещенного гетероциклоалкилокси, тиоарила, аралкилтио, тиоарилалкила, аралкилтиоалкила, галогена, ΝΟ2, СБ3, ΟΝ, ОН, алкилендиокси, 8Ο2ΝΚΚ', ΝΚΚ', СО2К (где К и К' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила) и второй арильной группы, которая может быть замещена указанным выше образом;Formula I where Ατι and Ar 2 are independently selected aryl groups, optionally having up to five substituents, inclusive, independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, hetero cycloalkyl, heterocycloalkyloxy, alkanoyl, thioalkyl, aralkyl, aralkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy, arylalkyloxy aryloxyalkoxy, alkyl, substituted cycloalkyl, alkyl, substituted cycloalkyloxy, alkoxy, substituted cycloalkyl, alkoxy, substituted cycloalkyloxy, alkyl, substituted heterocycloalkyl, alkyl, substitute Nogo geterotsikloalkiloksi, alkoxy, substituted heterocycloalkyl, alkoxy, substituted geterotsikloalkiloksi, thioaryl, aralkylthio, tioarilalkila, aralkiltioalkila, halogen, ΝΟ 2, SB 3, ΟΝ, OH, alkylenedioxy, 8Ο 2 ΝΚΚ ', ΝΚΚ', CO 2 R (wherein R and K ′ is independently selected from the group consisting of H and alkyl) and a second aryl group which may be substituted in the manner indicated above; Κι выбирают из группы, состоящей из Н и алкила;P is selected from the group consisting of H and alkyl; К2 выбирают из группы, состоящей из Н, алкила и бензила;K 2 is selected from the group consisting of H, alkyl and benzyl; К3 выбирают из группы, состоящей из СО2К, ΟΟΝΚΚ', ΟΟΝΗ(ΟΗ), СО8К, 8Ο2ΝΚΚ', РО(ОК)(ОК') и тетразолила, где К и К' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила, где указанные выше группы алкила и циклоалкила включают от 1 до 6 и от 3 до 8 атомов углерода соответственно, а группа гетероциклоалкила представляет собой кольцо, включающее от 3 до 8 членов;K 3 is selected from the group consisting of CO 2 K, ΟΟΝΚΚ ', ΟΟΝΗ (ΟΗ), CO8K, 8Ο 2 ΝΚΚ', PO (OK) (OK ') and tetrazolyl, where K and K' are independently selected from the group consisting of H and alkyl, where the above groups of alkyl and cycloalkyl include from 1 to 6 and from 3 to 8 carbon atoms, respectively, and the group of heterocycloalkyl is a ring comprising from 3 to 8 members; и его соль, сольват или гидрат.and its salt, solvate or hydrate. 2. Соединение по п.1, где Αη представляет арильную группу, необязательно имеющую до трех заместителей включительно, независимо выбранных из галогена, ΝΟ2, СБ3, ΟΝ, ОН, 8Ο2ΝΚΚ', ΝΚΚ', СО2К (где К и К' независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила), и заместителя формулы Κ-(Χ)η-, где η представляет 0 или 1;2. The compound according to claim 1, where Αη represents an aryl group, optionally having up to three substituents inclusive, independently selected from halogen, 2 , SB 3 ,, OH, 8Ο 2 ", ', CO 2 K (where K and K 'is independently selected from the group consisting of H and alkyl), and a substituent of the formula Κ- (Χ) η -, where η is 0 or 1; X представляет СН2 или гетероатом;X is CH 2 or a heteroatom; Я представляет Н, алкил и арил, необязательно имеющий до трех заместителей включительно, выбранных из алкила, галогена, ΝΟ2, СБ3, ΟΝ, ОН, 8Ο2ΝΚΚ', ΝΚΚ', СО2Я, где К и К1 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкила.I is H, alkyl and aryl, optionally having up to three substituents inclusively selected from alkyl, halogen, 2 , SB 3 , ΟΝ, OH, 8Ο 2 ΝΚΚ ', ΝΚΚ', CO 2 I, where K and K 1 are independently chosen from the group consisting of H and alkyl. 3. Соединение по п.2, где Αη представляет фенил.3. The compound according to claim 2, where Αη represents phenyl. 4. Соединение по п.2, где Αη представляет замещенный фенил.4. The compound according to claim 2, wherein Αη represents substituted phenyl. 5. Соединение по п.2, где АГ| представляет фенил, замещенный необязательно замещенной пятичленной арильной группой.5. The compound according to claim 2, where AG | represents phenyl substituted with an optionally substituted five-membered aryl group. 6. Соединение по и.5, где указанная пятичленная арильная группа включает по крайней мере один гетероатом.6. The compound according to 5, wherein said five-membered aryl group includes at least one heteroatom. 7. Соединение по и.6, где указанная пятичленная арильная группа в Αη представляет 3фурильную группу.7. The compound according to claim 6, wherein said five-membered aryl group in Αη represents a 3 furyl group. 8. Соединение по п.7, где АГ| представляет 4-(3-фурил)фенил.8. The compound according to claim 7, where AG | represents 4- (3-furyl) phenyl. 9. Соединение по п.7, где АГ| представляет 4-(3-тиенил)фенил.9. The compound according to claim 7, where AG | represents 4- (3-thienyl) phenyl. 10. Соединение по п.7, где Аг, представляет 4-(1-пирролил)фенил.10. The compound according to claim 7, wherein Ar is 4- (1-pyrrolyl) phenyl. 11. Соединение по п.4, где АГ1 представляет фенил, замещенный низшим алкилом.11. The compound according to claim 4, wherein AG1 is phenyl substituted by lower alkyl. 12. Соединение по п.11, где АГ1 представляет 4-(алкил)фенил.12. The compound according to claim 11, wherein AG1 is 4- (alkyl) phenyl. 13. Соединение по п.12, где указанную алкильную группу выбирают из метила, этила, нпропила, изопропила и н-бутила.13. The compound according to claim 12, wherein said alkyl group is selected from methyl, ethyl, npropyl, isopropyl and n-butyl. 14. Соединение по п.1, где АГ1 представляет алкилендиоксифенил.14. The compound according to claim 1, where AG1 is alkylenedioxyphenyl. 15. Соединение по п.14, где АГ| представляет метилендиоксифенил.15. The compound according to claim 14, where AG | is methylenedioxyphenyl. 16. Соединение по п.15, где АГ1 представляет 3,4-метилендиоксифенил.16. The compound according to claim 15, wherein AG1 is 3,4-methylenedioxyphenyl. 17. Соединение по п.1, где АГ1 представляет бензоконденсированную ароматическую группу.17. The compound according to claim 1, where AG1 represents a benzo-condensed aromatic group. 18. Соединение по п.17, где АГ1 является карбоциклическим.18. The compound of claim 17, wherein AG1 is carbocyclic. 19. Соединение по п.18, где АГ1 представляет нафтил.19. The compound according to claim 18, wherein AG1 is naphthyl. 20. Соединение по п.19, где АЦ представляет 2-нафтил.20. The compound according to claim 19, wherein the AC is 2-naphthyl. 21. Соединение по любому из пп.1-20, где АВ2 представляет арильную группу, необязательно имеющую до трех заместителей включительно, независимо выбранных из галогена, галогеналкила, алкила, галогеналкокси и алкокси.21. The compound according to any one of claims 1 to 20, wherein AB2 represents an aryl group, optionally having up to three substituents inclusive, independently selected from halogen, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy and alkoxy. 22. Соединение по п.21, где Аг2 представляет незамещенный арил.22. The compound according to claim 21, wherein Ar 2 is unsubstituted aryl. 23. Соединение по п.22, где Аг2 представляет фенил.23. A compound according to claim 22, wherein Ar 2 is phenyl. 24. Соединение по п.21, где Аг2 представляет замещенный фенил.24. The compound according to claim 21, wherein Ar 2 is substituted phenyl. 25. Соединение по п.24, где Аг2 представляет фенил, замещенный галогеном.25. The compound according to claim 24, wherein Ar 2 is phenyl substituted with halogen. 26. Соединение по п.25, где Аг2 представляет фенил, замещенный хлором или фтором.26. The compound according to claim 25, wherein Ar 2 is phenyl substituted by chlorine or fluorine. 27. Соединение по любому из пп.1-26, где В1 представляет Н.27. The compound according to any one of claims 1 to 26, where B1 is N. 28. Соединение по любому из пп.1-27, где В2 представляет Н.28. The compound according to any one of claims 1 to 27, where B2 is N. 29. Соединение по п.28, где В3 представляет метил.29. The compound according to claim 28, wherein B3 is methyl. 30. Соединение по любому из пп.1-28, где В3 представляет СΟΟΒ.30. The compound according to any one of claims 1 to 28, where B 3 is CΟΟΒ. 31. Соединение по п.30, где В3 представляет СООН.31. The compound according to claim 30, wherein B 3 is COOH. 32. Соединение по п.1, выбранное из32. The compound according to claim 1, selected from N-(5-(4-фторфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-fluorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(2-фторфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (2-fluorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(2,4-дифторфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (2,4-difluorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(3-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (3-nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-нитрофенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-nitrophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(3-фенил-5-(2-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (3-phenyl-5- (2-thiomethylphenyl) -2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(3,5-дифенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (3,5-diphenyl-2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-дифенил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-N- (5- (4-diphenyl) -3-phenyl-2-pentene-4-in- 1- ил)саркозина,1- il) sarcosine, N-(5-(4-трифторметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-trifluoromethylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-бензилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-benzylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-этилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-ethylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-н-пролилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-n-prolylphenyl) -3-phenyl-2-penten4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-н-бутилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-n-butylphenyl) -3-phenyl-2-penten4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-н-пентилфенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-n-pentylphenyl) -3-phenyl-2-penten4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-феноксифенил)-3-фенил-2-пентен4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-phenoxyphenyl) -3-phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(1-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1ил)саркозина,N- (5- (1-naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1yl) sarcosine, N-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-methylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(5-(3-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (3-isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(2-нафтил)-3-фенил-2-пентен-4-ин-1ил)саркозина,N- (5- (2-naphthyl) -3-phenyl-2-penten-4-yn-1yl) sarcosine, N-(5-(3,4-диметилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (3,4-dimethylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(2-изопропилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (2-isopropylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-фенил-N- (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-phenyl- 2- пентен-4-ин-1-ил)саркозина, №(5-(4-пирролилфенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, No. (5- (4-pyrrolylphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-трифторметоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-trifluoromethoxyphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(3,4-диметоксифенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(3-фенил-5-(4-тиометилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (3-phenyl-5- (4-thiomethylphenyl) -2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-метилфенил)-3-фенил-2-пентен-4ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-methylphenyl) -3-phenyl-2-penten-4in-1-yl) sarcosine, N-(3-фенил-5-(3-тиофен)-2-пентен-4-ин-1ил)саркозина,N- (3-phenyl-5- (3-thiophene) -2-penten-4-in-1yl) sarcosine, N-(3-фенил-5-(4-трет-бутилфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (3-phenyl-5- (4-tert-butylphenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-(3-фурил)фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4- (3-furyl) phenyl) -3-phenyl-2penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-(3-тиофен)фенил)-3-фенил-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4- (3-thiophene) phenyl) -3-phenyl-2penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4-fluorophenyl) -2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, N-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-tert-butylphenyl) -3- (2-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-хлорфенил)2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) 2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-трет-бутилфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(2-хлорфенил)2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) 2-penten-4-yn-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-tert-butylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(3-тиенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (3-thienyl) -2penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-изопропилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (4-isopropylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(3,4-метилендиоксифенил)-3-(3-фторфенил)-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозина,N- (5- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- (3-fluorophenyl) -2-penten-4-in-1-yl) sarcosine, Ы-(5-(4-этилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина иN- (5- (4-ethylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine and Ы-(5-(4-пропилфенил)-3-(2-хлорфенил)-2пентен-4-ин-1-ил)саркозина.N- (5- (4-propylphenyl) -3- (2-chlorophenyl) -2penten-4-yn-1-yl) sarcosine. 33. Соединение Ы-(5-(4-(3-фурил)фенил)-3фенил-2-пентен-4-ин-1-ил)саркозин.33. Compound N- (5- (4- (3-furyl) phenyl) -3phenyl-2-penten-4-in-1-yl) sarcosine. 34. Композиция, включающая соединение по любому из пп.1-33, и носитель.34. A composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 33, and a carrier. 35. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-33, и фармацевтически приемлемый носитель.35. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 33, and a pharmaceutically acceptable carrier. 36. Способ лечения пациента в болезненном состоянии, при котором показано ингибирование транспорта глицина, включающий стадию введения пациенту фармацевтической композиции по п.35.36. A method of treating a patient in a diseased condition, in which inhibition of glycine transport is indicated, comprising the step of administering to the patient the pharmaceutical composition of claim 35. 37. Способ по п.36, где болезненным состоянием является шизофрения.37. The method of claim 36, wherein the disease state is schizophrenia. 38. Способ по п.36, где болезненным состоянием является нарушение познавательной функции.38. The method according to p, where the painful condition is a violation of cognitive function. 39. Способ по п.36, где болезненным состоянием является болезнь Альцгеймера.39. The method of claim 36, wherein the disease state is Alzheimer's disease.
EA200200521A 1999-11-01 2000-11-01 Diaryl-enynes EA004602B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43102299A 1999-11-01 1999-11-01
PCT/US2000/030074 WO2001032602A1 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Diaryl-enynes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200521A1 EA200200521A1 (en) 2002-10-31
EA004602B1 true EA004602B1 (en) 2004-06-24

Family

ID=23710104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200521A EA004602B1 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Diaryl-enynes

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1226108A4 (en)
JP (1) JP2003513063A (en)
KR (1) KR100702717B1 (en)
CN (1) CN100357274C (en)
AU (1) AU780922C (en)
BG (1) BG65275B1 (en)
BR (1) BR0015199A (en)
CA (1) CA2387660A1 (en)
CZ (1) CZ20021545A3 (en)
EA (1) EA004602B1 (en)
EE (1) EE05031B1 (en)
HR (1) HRP20020376A2 (en)
HU (1) HUP0203182A3 (en)
IL (1) IL149347A0 (en)
MX (1) MXPA02004354A (en)
NO (1) NO20021936L (en)
NZ (1) NZ529245A (en)
PL (1) PL355425A1 (en)
SK (1) SK6202002A3 (en)
UA (1) UA73749C2 (en)
WO (1) WO2001032602A1 (en)
ZA (1) ZA200203458B (en)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04225953A (en) * 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd Spiro dibenzosuberane derivative
CA2087449A1 (en) * 1990-08-13 1992-02-14 Joseph L. Roba Use of heterocyclic amino-alcohol compounds for treatment of cns diseases
PT871440E (en) * 1995-12-07 2006-07-31 Daniel C Javitt TREATMENT OF NEGATIVE AND COGNITIVE SYMPTOMS OF SCHIZOPHRENIA WITH ANTAGONISTS OF GLYCINE CAPTACAO
UA52698C2 (en) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С (3-Alkoxyisoxazol-4-yl)-substituted 2-amino carboxylic acid derivatives
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
EP1058684A1 (en) * 1998-03-06 2000-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
PE20000728A1 (en) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc HETEROCYCLES 4-BENZYL PIPERIDINE ALKYLSULFOXIDE AND THEIR USE AS SUBTYPE-SELECTIVE NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS
US6103743A (en) * 1999-08-06 2000-08-15 Allelix Neuroscience, Inc. Unsaturated amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK6202002A3 (en) 2002-10-08
CN1387507A (en) 2002-12-25
EP1226108A4 (en) 2004-06-16
ZA200203458B (en) 2003-10-29
HUP0203182A3 (en) 2003-04-28
CZ20021545A3 (en) 2002-10-16
IL149347A0 (en) 2002-11-10
HRP20020376A2 (en) 2004-02-29
KR20020060961A (en) 2002-07-19
AU780922C (en) 2005-10-20
PL355425A1 (en) 2004-04-19
HUP0203182A2 (en) 2003-01-28
AU780922B2 (en) 2005-04-28
UA73749C2 (en) 2005-09-15
NZ529245A (en) 2005-09-30
BG65275B1 (en) 2007-11-30
AU1450701A (en) 2001-05-14
WO2001032602A1 (en) 2001-05-10
MXPA02004354A (en) 2003-10-06
CA2387660A1 (en) 2001-05-10
EA200200521A1 (en) 2002-10-31
NO20021936L (en) 2002-07-01
EE200200229A (en) 2003-06-16
CN100357274C (en) 2007-12-26
KR100702717B1 (en) 2007-04-03
BG106671A (en) 2003-02-28
EP1226108A1 (en) 2002-07-31
NO20021936D0 (en) 2002-04-24
EE05031B1 (en) 2008-06-16
JP2003513063A (en) 2003-04-08
BR0015199A (en) 2002-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6426364B1 (en) Diaryl-enynes
CN101801949B (en) Sulfonamides as TRPM8 modulators
RU2342374C2 (en) Fluorine and trifluoralkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta-amyloid formation and their derivatives
CA2406652A1 (en) Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
JP2004509957A (en) Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing lipophilic and ionizable components as inhibitors of protein Jun-kinase
EA009035B1 (en) Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
JPH08511774A (en) Imidazole 5-substituted angiotensin II antagonist
EA004602B1 (en) Diaryl-enynes
JP2010059182A (en) Glyt-1 inhibitor
AU2002235682A1 (en) Thiophene substituted amine derivatives as GLYT-1 inhibitors
US6103743A (en) Unsaturated amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU