EA003558B1 - Purification of carboxaldehyde - Google Patents
Purification of carboxaldehyde Download PDFInfo
- Publication number
- EA003558B1 EA003558B1 EA200001153A EA200001153A EA003558B1 EA 003558 B1 EA003558 B1 EA 003558B1 EA 200001153 A EA200001153 A EA 200001153A EA 200001153 A EA200001153 A EA 200001153A EA 003558 B1 EA003558 B1 EA 003558B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acetonitrile
- bisulfite
- solution
- chloro
- biphenylcarboxaldehyde
- Prior art date
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 4
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 46
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 UXCMNUUPBMYDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- GCWSKJAUAKBMFR-UHFFFAOYSA-N S(O)(O)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=O Chemical compound S(O)(O)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=O GCWSKJAUAKBMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- -1 23M aldehyde Chemical class 0.000 description 1
- YTBRNEUEFCNVHC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YTBRNEUEFCNVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N PPM-18 Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003071 polychlorinated biphenyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к удалению загрязнений из 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, сырьевого материала, используемого при производстве №18АСС-(4-(4-дихлорфенил) бензил)А82846В, гликопептидного антибиотика, применяемого в борьбе с устойчивыми к ванкомицину инфекциями. А82846В является продуктом ферментации, выделенным из бульона культуры Атусо1а1орв15 ΟΓίοηΙαΙίδ. который продуцирует смесь близко родственных факторов коферментации, причем А82846В идентифицируется как главный антибактериальный агент смеси. А82846В восстановительно алкилируется 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегидом, образуя №18АСС-(4-(4-дихлорфенил)бензил)
А82846В. При понижении уровня примесей в альдегидном сырьевом материале наблюдается увеличение общего выхода, чистоты и безопасности конечного антибиотического продукта.
Настоящее изобретение предоставляет усовершенствованный способ удаления загрязнений из синтезированного 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида. Кроме того, изобретение предлагает способ очистки 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, который включает реакцию 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию ацетонитрила, достаточную для того, чтобы вызвать осаждение бисульфитного аддукта, выделение осадка бисульфитного аддукта из раствора, перемешивание выделенного бисульфитного аддукта в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию воды, достаточную для того, чтобы вызвать осаждение регенерированного альдегида и превращение бисульфитного аддукта в 4'хлор-4-бифенилкарбоксальдегид.
Бисульфитный аддукт представлен формулой
и будет называться здесь аддуктом бисульфита.
Этот тип очистки альдегида ранее проводили в водно-спиртовом растворе, см. Ногшпд, Е.С., Огдашс 8уп1йев15, Со11есИуе Уо1.3, 438-440 (1955). Водный спирт может использоваться в качестве растворителя в настоящем изобретении, но фильтрация нового аддукта бисульфита и регенерированного альдегида является затруднительной и нежизнеспособной в промышленном масштабе. При усовершенствованном осуществлении настоящего изобретения используется водный ацетонитрил. Использование данного растворителя позволяет улучшить выход и чистоту очищенного альдегида.
При взаимодействии 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия отношение бисульфита натрия к 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегиду не является критическим. Это соотношение может варьировать от 1:1 до 10:1 бисульфита натрия к 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегиду. Предпочтительное соотношение для этой реакции составляет примерно от 1:1 до 1,3:1 бисульфита натрия к 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегиду. Растворитель не является критическим до тех пор, пока осаждается аддукт бисульфита. Может использоваться водный метанол, но было найдено, что предпочтительным является водный ацетонитрил. При данном предпочтительном осуществлении отношение ацетонитрила к воде в процессе этой реакции может варьировать примерно от 2:1 до 13:1. Предпочтительный интервал составляет примерно от 5:1 до 7:1 ацетонитрила к воде. Температура не является критической для данной реакции и может меняться примерно от 0 до 100°С. Реагенты обычно смешивают при температуре примерно от 45 до 55°С и затем охлаждают до температуры примерно от 15 до 25°С.
При перемешивании выделенного аддукта бисульфита в растворе и превращении аддукта бисульфита в 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегид растворитель не является критическим до тех пор, пока осаждается регенерированный альдегид. Может использоваться водный метанол, но было найдено, что водный ацетонитрил является предпочтительным. При данном предпочтительном осуществлении отношение ацетонитрила к воде в процессе этой реакции может варьироваться примерно от 1:1 до 1:5. Предпочтительный интервал составляет примерно от 1:3 до 1:5 ацетонитрила к воде. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре примерно от 15 до 25°С. Величина рН раствора во время реакции может быть в интервале или кислотном, 0-3, или щелочном, 10-14. Предпочтительный интервал значений рН составляет примерно от 12 до 14.
Примеры 1 и 2 показывают лучший выход альдегида в том случае, когда превращение аддукта бисульфита в 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегид осуществляют в водно-ацетонитрильном растворе при щелочных условиях. Примеры 2 и 3 показывают наличие примеси 4,4'-дихлорбифенила, называемого здесь далее 4,4'-ДХБФ, по определению полихлорированный бифенил. Пример 3 показывает полное удаление 4,4'-ДХБФ в водно-ацетонитрильном растворе в щелочных условиях.
Пример 1. Получение аддукта бисульфита 4,4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида.
0,50 г 4,4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида растворяли в 15 мл метанола и 2 мл воды при нагревании. Добавляли 0,30 г бисульфита натрия и перемешивали в течение 10 мин при 4550°С. Раствор охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 1 ч. Аддукт бисульфита выпадал в осадок, отфильтровывался и промывался 5 мл метанола, а затем промывался 10 мл ацетона.
Выход составил 97,1% (а) 0,15 г аддукта бисульфита перемешивали в 10 мл воды, 5 мл метанола и добавляли 2Ν хлористо-водородную кислоту до рН 2. Раствор слегка нагревали в течение 10 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Образовывалась суспензия, и твердый 4'хлор-4-бифенилкарбоксальдегид отфильтровывали;
(Ь) 0,15 г аддукта бисульфита перемешивали в 10 мл воды, 5 мл ацетонитрила и добавляли 5М гидроокись натрия до рН 12. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Образовывалась суспензия, и твердый 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегид отфильтровывали.
ЯМР-спектр твердых веществ показал чистый альдегид от стадии (Ь) и отношение аддукта бисульфита к альдегиду 1,25:1 от стадии (а).
Пример 2. Сравнения растворителя и рН.
2,8М Раствор бисульфита натрия (1,2 эквивалента по отношению к альдегиду) в воде добавляли к теплому органическому раствору 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида (0,46М для ацетона и ацетонитрила, 0,28 для спиртов). После охлаждения до комнатной температуры и часового перемешивания фильтрование суспензий дало белые твердые вещества, которые анализировали на содержание 4,4'-ДХБФ. Затем изучали превращение аддуктов бисульфита в альдегид либо в кислотных (рН 0,9-1,1, НС1), либо в щелочных (рН 11-13, ΝαΟΗ) условиях, используя те же самые органические растворители, проверяемые при образовании производных, и при времени реакции 2-2,2 ч. Результаты представлены в табл. 1. Данные по количеству аддукта бисульфита, оставшегося после предпринятой попытки превращения, получали с использованием 1Н ЯМР интегрирования спектров, полученных на выделенных продуктах. Образцы исходного альдегида, используемые в данном исследовании, содержали 0,64% 4,4'ДХБФ. Сокращение АЦН обозначает ацетонитрил, сокращение ИПС относится к изопропиловому спирту и 3А С обозначает 3А спирт.
Таблица 1
* НД - не детектировалось при пределе детектирования 50 ррт (ррт - частей на млн).
Пример 3. Оптимизация превращения альдегида в аддукт бисульфита.
Переменными, исследовавшимися при оптимизации примера 2, являются концентрация альдегида в ацетонитриле, концентрация бисульфита натрия в воде и время реакции. Оценивали выход высушенного аддукта бисульфита и количество остаточного 4,4'-ДХБФ. Результаты суммированы в табл. 2. Образцы исходного альдегида, использованные в данном исследовании, содержали 0,64% 4,4'-ДХБФ.
Таблица 2
* НД - не детектировалось при пределе детектирования 30 ррт, в каждом опыте использовали 5 г альдегида.
Исследование выявило общую концентрацию как важный фактор, связанный с удалением 4,4'-ДХБФ. Реакции с большей концентрацией, Е и Е, не были эффективны в отношении удаления 4,4'-ДХБФ. Последним наблюдением было то, что фильтруемость аддуктов бисульфита снижается при уменьшении отношения ацетонитрила к воде.
Пример 4. Изучение превращения бисульфита в альдегид.
Приготавливали крупный образец аддукта бисульфита, свободного от 4,4'-ДХБФ, и проводили сравнение количества воды, количества ацетонитрила и времени реакции при температуре окружающей среды. Оцениваемыми параметрами являлись выход и фильтруемость (+ означает эффективную фильтрацию, - означает плохо фильтрующийся материал). Для каждого испытания аддукт бисульфита (4 г) перемешивали в смеси воды и ацетонитрила. Добавляли 50% раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 12. Результаты опытов суммированы в табл. 3.
Таблица 3
Исследование показало, что относительно высокое отношение воды к ацетонитрилу является важным для высокого выхода альдегида. Кроме того, наиболее разбавленные реакционные среды приводят к плохой фильтруемости альдегида.
Пример 5. Очистка альдегида: удаление примесей. Условия очистки альдегида:
1. Образование аддукта
a) 0,23М раствор альдегида;
b) 1,7М раствор бисульфита (1,2 молярных эквивалента бисульфита относительно альдегида);
c) время реакции контролировалось по ЯМР анализам извлеченных аликвот;
к) промывка влажной лепешки большим объемом АЦН.
2. Превращение аддукта в альдегид
a) концентрация аддукта бисульфита 0,28М;
b) соотношение воды и АЦН 4:1;
c) время реакции 2 ч при рН 12-14, проверялось ЯМР анализом извлеченных аликвот.
Эксперимент начинали с 25 кг 4'-хлор-4бифенилкарбоксальдегида. В очищенном альдегиде не обнаруживался 4,4'-ДХБФ, и общее количество примесей снижалось от 0,9 до 0,3%. Выход очищенного альдегида составил 22,2 кг (89%).
This invention relates to the removal of contaminants from 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde, the raw material used in the production of No. 18ACC - (4- (4-dichlorophenyl) benzyl) A82846B, a glycopeptide antibiotic used in the fight against vancomycin-resistant infections. A82846B is a fermentation product isolated from Atuso1a1orv15 ΟΓίοηΙαΙίδ culture broth. which produces a mixture of closely related co-fermentation factors, with A82846B being identified as the main antibacterial agent of the mixture. A82846B is reductively alkylated with 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde, forming No. 18ACC - (4- (4-dichlorophenyl) benzyl)
A82846B. With a decrease in the level of impurities in the aldehyde raw material, an increase in the overall yield, purity and safety of the final antibiotic product is observed.
The present invention provides an improved method for removing contaminants from synthesized 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde. In addition, the invention provides a method for purifying 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde, which comprises reacting 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde with sodium bisulfite in an aqueous acetonitrile solution having an acetonitrile concentration sufficient to cause a bisulfite adduct to precipitate, separating the bisulfite adduct precipitate from the solution, mixing the isolated bisulfite adduct in a water-acetonitrile solution having a water concentration sufficient to cause precipitation of the regenerated aldehyde and converting the bisulfite adduct to 4'chloro-4-biphenylcarboxaldehyde.
Bisulfite adduct is represented by the formula
and will be called here the bisulfite adduct.
This type of aldehyde purification was previously carried out in a water-alcohol solution, see Nogshpd, E.S., Ogdashsanniep15, Co11eSe Uo1.3, 438-440 (1955). Aqueous alcohol can be used as a solvent in the present invention, but filtering a new adduct of bisulfite and regenerated aldehyde is difficult and unviable on an industrial scale. An improved embodiment of the present invention uses aqueous acetonitrile. The use of this solvent can improve the yield and purity of the purified aldehyde.
When 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde interacts with sodium bisulfite, the ratio of sodium bisulfite to 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde is not critical. This ratio can vary from 1: 1 to 10: 1 sodium bisulfite to 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde. The preferred ratio for this reaction is from about 1: 1 to 1.3: 1 sodium bisulfite to 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde. The solvent is not critical as long as the bisulfite adduct precipitates. Aqueous methanol may be used, but it has been found that aqueous acetonitrile is preferred. In this preferred embodiment, the ratio of acetonitrile to water during this reaction may vary from about 2: 1 to 13: 1. The preferred range is from about 5: 1 to 7: 1 acetonitrile to water. The temperature is not critical for this reaction and can vary from about 0 to 100 ° C. The reagents are usually mixed at a temperature of from about 45 to 55 ° C and then cooled to a temperature of from about 15 to 25 ° C.
When stirring the isolated bisulfite adduct in solution and converting the bisulfite adduct into 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde, the solvent is not critical as long as the regenerated aldehyde precipitates. Aqueous methanol may be used, but it has been found that aqueous acetonitrile is preferred. In this preferred embodiment, the ratio of acetonitrile to water during this reaction may vary from about 1: 1 to 1: 5. The preferred range is from about 1: 3 to 1: 5 acetonitrile to water. The reaction is usually carried out at room temperature from about 15 to 25 ° C. The pH of the solution during the reaction may be in the range or acidic, 0-3, or alkaline, 10-14. The preferred pH range is from about 12 to about 14.
Examples 1 and 2 show the best yield of aldehyde in the case when the conversion of the bisulfite adduct in 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde is carried out in a water-acetonitrile solution under alkaline conditions. Examples 2 and 3 show the presence of an impurity of 4,4'-dichlorobiphenyl, hereinafter referred to as 4,4'-DCBP, by definition polychlorinated biphenyl. Example 3 shows the complete removal of 4,4'-DCBP in an aqueous-acetonitrile solution under alkaline conditions.
Example 1. Obtaining bisulfite adduct 4,4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde.
0.50 g of 4,4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde was dissolved in 15 ml of methanol and 2 ml of water when heated. 0.30 g of sodium bisulfite was added and stirred for 10 minutes at 4550 ° C. The solution was cooled to 0-5 ° C and stirred for 1 hour. The bisulfite adduct precipitated, was filtered and washed with 5 ml of methanol, and then washed with 10 ml of acetone.
The yield was 97.1% (a). 0.15 g of the bisulfite adduct was stirred in 10 ml of water, 5 ml of methanol and 2Ν hydrochloric acid was added to pH 2. The solution was slightly heated for 10 minutes and stirred at room temperature for 20 min A suspension was formed, and solid 4′-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde was filtered off;
(B) 0.15 g of the bisulfite adduct was stirred in 10 ml of water, 5 ml of acetonitrile and 5M sodium hydroxide was added to pH 12. The solution was stirred at room temperature for 20 minutes. A suspension was formed and the solid 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde was filtered.
The NMR spectrum of the solids showed pure aldehyde from stage (b) and a bisulfite adduct to aldehyde ratio of 1.25: 1 from stage (a).
Example 2. Comparison of solvent and pH.
A 2.8M solution of sodium bisulfite (1.2 equivalents relative to the aldehyde) in water was added to a warm organic solution of 4'-chloro-4-biphenylcarboxaldehyde (0.46M for acetone and acetonitrile, 0.28 for alcohols). After cooling to room temperature and stirring for 1 hour, filtering the suspensions gave white solids, which were analyzed for the content of 4,4'-DCBP. Then, the conversion of bisulfite adducts into aldehyde was studied either in acidic (pH 0.9-1.1, HC1) or alkaline (pH 11-13, ΝαΟΗ) conditions, using the same organic solvents tested during the formation of derivatives, and reaction time 2-2.2 hours. The results are presented in table. 1. Data on the amount of bisulfite adduct remaining after the conversion was undertaken was obtained using 1 H NMR integration of the spectra obtained on the isolated products. Samples of the starting aldehyde used in this study contained 0.64% 4.4'DHBP. The reduction in ACN refers to acetonitrile, the reduction in IPA refers to isopropyl alcohol and 3A C means 3A alcohol.
Table 1
* ND - not detected at the detection limit of 50 ppm (ppm - parts per million).
Example 3. Optimization of aldehyde conversion to bisulfite adduct.
The variables investigated in the optimization of Example 2 are the concentration of aldehyde in acetonitrile, the concentration of sodium bisulfite in water, and the reaction time. The yield of the dried bisulfite adduct and the amount of residual 4,4'-DCBP were evaluated. The results are summarized in table. 2. Samples of the starting aldehyde used in this study contained 0.64% 4,4'-DCBP.
table 2
* ND - not detected at the detection limit of 30 ppm, 5 g of aldehyde was used in each experiment.
The study revealed a total concentration as an important factor associated with the removal of 4,4'-DCBP. Reactions with greater concentration, E and E, were not effective in removing 4,4'-DCBP. A final observation was that the filterability of bisulfite adducts decreases with decreasing acetonitrile to water ratio.
Example 4. The study of the conversion of bisulfite to aldehyde.
A large sample of the bisulfite adduct free from 4,4'-DCBP was prepared, and the amount of water, the amount of acetonitrile and the reaction time were compared at ambient temperature. The estimated parameters were the yield and filterability (+ means effective filtration, means poorly filterable material). For each test, a bisulfite adduct (4 g) was stirred in a mixture of water and acetonitrile. A 50% solution of sodium hydroxide was added to bring the pH to 12. The results of the experiments are summarized in table. 3
Table 3
Research has shown that a relatively high ratio of water to acetonitrile is important for high aldehyde yields. In addition, the most dilute reaction medium leads to poor aldehyde filterability.
Example 5. Purification of aldehyde: removal of impurities. Aldehyde Purification Conditions:
1. Education adduct
a) 0.23M aldehyde solution;
b) 1.7 M solution of bisulfite (1.2 molar equivalent of bisulfite relative to the aldehyde);
c) the reaction time was monitored by NMR analysis of the extracted aliquots;
K) washing the wet cakes with a large volume of ACN.
2. Conversion of the adduct to aldehyde
a) a bisulfite adduct concentration of 0.28M;
b) the ratio of water and ACN 4: 1;
c) a reaction time of 2 hours at pH 12-14, verified by NMR analysis of the extracted aliquots.
The experiment was started with 25 kg of 4'-chloro-4biphenylcarboxaldehyde. 4,4'-DCBP was not detected in the purified aldehyde, and the total amount of impurities decreased from 0.9 to 0.3%. The yield of purified aldehyde was 22.2 kg (89%).
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8429998P | 1998-05-05 | 1998-05-05 | |
| PCT/US1999/005666 WO1999057123A1 (en) | 1998-05-05 | 1999-03-15 | Purification of carboxaldehyde |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200001153A1 EA200001153A1 (en) | 2001-04-23 |
| EA003558B1 true EA003558B1 (en) | 2003-06-26 |
Family
ID=22184070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200001153A EA003558B1 (en) | 1998-05-05 | 1999-03-15 | Purification of carboxaldehyde |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355843B1 (en) |
| EP (1) | EP1075480B1 (en) |
| JP (1) | JP2002513794A (en) |
| KR (1) | KR100624585B1 (en) |
| CN (1) | CN1168694C (en) |
| AT (1) | ATE267209T1 (en) |
| AU (1) | AU748094B2 (en) |
| BR (1) | BR9911006A (en) |
| CA (1) | CA2330621A1 (en) |
| CZ (1) | CZ295089B6 (en) |
| DE (1) | DE69917445T2 (en) |
| DK (1) | DK1075480T3 (en) |
| EA (1) | EA003558B1 (en) |
| ES (1) | ES2220053T3 (en) |
| HR (1) | HRP20000749B1 (en) |
| HU (1) | HUP0101830A3 (en) |
| ID (1) | ID26405A (en) |
| IL (1) | IL138636A0 (en) |
| NO (1) | NO20005529L (en) |
| NZ (1) | NZ507054A (en) |
| PL (1) | PL191095B1 (en) |
| PT (1) | PT1075480E (en) |
| SK (1) | SK285059B6 (en) |
| TR (1) | TR200003203T2 (en) |
| UA (1) | UA81595C2 (en) |
| WO (1) | WO1999057123A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2413795A (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-09 | Cipla Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone |
| PT1848705E (en) * | 2005-01-14 | 2010-05-10 | Schering Corp | Exo- and diastereo- selective syntheses of himbacine analogs |
| CN102056883B (en) | 2008-06-06 | 2014-11-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Process for the preparation of halogenated benzoic acid derivatives |
| CN103804445B (en) * | 2013-12-30 | 2016-01-13 | 广州自远生物科技有限公司 | A kind of preparation method of acetylisovaleryl tylosin of improvement |
| CN107206050A (en) | 2014-07-17 | 2017-09-26 | 医药公司 | High-purity oritavancin and its production method |
| CN109897020B (en) * | 2017-12-07 | 2020-12-25 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | Refining method of crude 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5325530A (en) * | 1976-08-20 | 1978-03-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | Purification of aldehydes |
| US4075248A (en) * | 1976-09-07 | 1978-02-21 | Domtar Limited | Production of syringealdehyde from hardwood waste pulping liquors |
| US4065505A (en) * | 1976-11-05 | 1977-12-27 | Shell Oil Company | Oxidation process |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
1999
- 1999-03-15 AT AT99911411T patent/ATE267209T1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 CN CNB99805710XA patent/CN1168694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 US US09/673,347 patent/US6355843B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 HU HU0101830A patent/HUP0101830A3/en unknown
- 1999-03-15 DK DK99911411T patent/DK1075480T3/en active
- 1999-03-15 AU AU30057/99A patent/AU748094B2/en not_active Ceased
- 1999-03-15 EP EP99911411A patent/EP1075480B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-15 WO PCT/US1999/005666 patent/WO1999057123A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-15 SK SK1632-2000A patent/SK285059B6/en unknown
- 1999-03-15 CA CA002330621A patent/CA2330621A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-15 ID IDW20002247A patent/ID26405A/en unknown
- 1999-03-15 UA UA2000116251A patent/UA81595C2/en unknown
- 1999-03-15 IL IL13863699A patent/IL138636A0/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 DE DE69917445T patent/DE69917445T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-15 PL PL343758A patent/PL191095B1/en unknown
- 1999-03-15 ES ES99911411T patent/ES2220053T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-15 BR BR9911006-7A patent/BR9911006A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-15 CZ CZ20004082A patent/CZ295089B6/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 TR TR2000/03203T patent/TR200003203T2/en unknown
- 1999-03-15 JP JP2000547092A patent/JP2002513794A/en not_active Withdrawn
- 1999-03-15 KR KR1020007012278A patent/KR100624585B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-15 NZ NZ507054A patent/NZ507054A/en unknown
- 1999-03-15 PT PT99911411T patent/PT1075480E/en unknown
- 1999-03-15 EA EA200001153A patent/EA003558B1/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-02 NO NO20005529A patent/NO20005529L/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 HR HR20000749A patent/HRP20000749B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2470924C2 (en) | Organic amine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carbonitrile and method for production thereof | |
| EA003558B1 (en) | Purification of carboxaldehyde | |
| CZ20032548A3 (en) | Purification process of 2-nitro-4-methylsulfonylbenzoic acid | |
| US6518456B1 (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)-cyclohexyl-acetic acid in pure form | |
| RU2289572C2 (en) | Method for preparing 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| RU2308448C1 (en) | Ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid preparation method | |
| RU2307828C1 (en) | Method for production of ethylenediamine-n,n'-dipropionic acid dihydrochloride | |
| JP2007031434A (en) | Streptogramin derivative | |
| US7071356B1 (en) | Process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| RU2395498C1 (en) | Method of producing 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine | |
| FR2730230A1 (en) | IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF METHYLENE-BIS (DIBUTYL-DITHIOCARBAMATE) HAVING ASTM COLOR LESS THAN 2 | |
| RU2202538C2 (en) | Method of synthesis of 4-aminobutyric acid | |
| US3897448A (en) | Process for the manufacture of alkyl benzimidazolylcarbamates | |
| RU2414462C1 (en) | Method for preparing 4-chlor-n-(2-morpholinoethyl)benzamide | |
| GB2170806A (en) | N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline, derivatives and a process for their preparation | |
| US5082944A (en) | Production of pyridine-3-sulfonic acid | |
| JPH06298713A (en) | Production of n-(alpha-hydroxyethyl)formamide and n-(alpha-alkoxyethyl)formamide | |
| JP2656717B2 (en) | Method for producing N-succinimidyl-2-quinolinecarboxylate | |
| JP2023077019A (en) | METHOD FOR PURIFYING Z-α-METHOXYIMINO-2-FURANACETATE AMMONIUM SALT | |
| SU1016284A1 (en) | Process for purifying 6-bromo-methylanthrapyridone | |
| SU255285A1 (en) | ||
| SU891644A1 (en) | Method of preparing n im-tritylhistidine | |
| SU1182027A1 (en) | Method of producing p-nitroanilides of n-unsubstituted aminoacids | |
| RU2203278C2 (en) | Method of synthesis of 5-chloro-4-amino-2,1,3-benzo- thiadiazole | |
| JP2006056832A (en) | Method for producing and purifying 4-hydroxyquinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |