EA001444B1 - Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors - Google Patents

Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
EA001444B1
EA001444B1 EA199900137A EA199900137A EA001444B1 EA 001444 B1 EA001444 B1 EA 001444B1 EA 199900137 A EA199900137 A EA 199900137A EA 199900137 A EA199900137 A EA 199900137A EA 001444 B1 EA001444 B1 EA 001444B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
pyridinyl
methylsulfonyl
phenyl
pyr
Prior art date
Application number
EA199900137A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA199900137A1 (en
Inventor
Дэниел Дюб
Риджен Фортин
Ричард Фресен
Заойин Вонг
Жак Ив Готье
Original Assignee
Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Э Си
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547268&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA001444(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9616126.0A external-priority patent/GB9616126D0/en
Priority claimed from GBGB9621420.0A external-priority patent/GB9621420D0/en
Priority claimed from GBGB9709291.0A external-priority patent/GB9709291D0/en
Application filed by Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Э Си filed Critical Мерк Фросст Кэнада Энд Ко./Мерк Фросст Кэнада Э Си
Publication of EA199900137A1 publication Critical patent/EA199900137A1/en
Publication of EA001444B1 publication Critical patent/EA001444B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

1. A compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R<1> is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3; Ar is a mono-, di-, or tri-substituted phenyl or pyridinyl (or the N-oxide thereof), wherein the substituents are chosen from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-6alkoxy, (d) C1-6alkylthio, (e) CN, (f) C1-6alkyl, (g) C1-6fluoroalkyl, (h) N3, (i) -CO2R<3>, (j) hydroxy, (k) -C(R<4>)(R<5>)-OH, (l)-C1-6alkyl-CO2R<6>, (m) C1-6fluoroalkoxy; R<2> is chosen from the group consisting of (a) halo, (b) C1-6alkoxy, (c) C1-6alkylthio, (d) CN, (e) C1-6alkyl, (f) C1-6fluoroalkyl, (g) N3, (h) -CO2R<7> (i) hydroxy, (j) -C(R<8>)(R<9>)-OH, (k) -C1-6alkyl-CO2-R<10>, (l) C1-6fluoroalkoxy, (m) NO2, (n) NR<11>R<12>, (o) NHCOR<13>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, are each independently chosen from the group consisting of (a) hydrogen, and (b) C1-6alkyl, or R<4> and R<5>, R<8> and R<9> or R<11> and R<12> together with the atom to which they are attached form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms, provided that when Ar is fluorophenyl, R<2> is selected from (a), (b), (c) or (e) to (o) in the definition of R<2> above. 2. A compound according to claim 1 wherein Ar is a mono-, di- or trisubstituted 2-pyridinyl. 3. A compound according to claim 1 wherein Ar is a mono-, di or trisubstituted 3-pyridinyl. 4. A compound according to claim 1 wherein R<1> is CH3 or NH2. 5. A compound according to claim 1 wherein Ar is a mono-, di-, or trisubstituted 2-pyridinyl or 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-3alkoxy, (d) C1-3alkylthio, (e) C1-3alkyl, (f) CF3, and (g) CN. 6. A compound according to claim 1 wherein R<1> is CH3 or NH2; and Ar is a mono-, di-, or trisubstituted 2-pyridinyl or 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-3alkoxy, (d) C1-3alkylthio, (e) C1-3alkyl, (f) CF3, and (g) CN. 7. A compound according to claim 1 wherein R<2> is (a) halo, (b) C1-4alkoxy, (c) CN, (d) C1-3-alkyl, (e) C1-3-fluoroalkyl, (f) -CO2H, (g) -C1-3-alkyl-CO2H, (h) C1-3-fluoroalkoxy, or (i) NO2. 8. A compound according to claim 1 wherein R<2> is halo, CH3 or CF3. 9. A compound according to claim 1 wherein R<1> is CH3 or NH2; R<2> is halo, CH3 or CF3; and Ar is a mono-, di-, or trisubstituted 2-pyridinyl or 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-3-alkoxy, (d) C1-3-alkylthio, (e) C1-3-alkyl, (f) CF3, and (g) CN. 10. A compound according to claim 1 wherein R<1> is CH3 or NH2; R<2> is halo, CH3 or CF3; and Ar is a mono- or di- substituted 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-3-alkoxy, (d) C1-3-alkylthio, (e) C1-3-alkyl, (f) CF3, and (g) CN. 11. A compound according to claim 1 wherein R<1> is CH3 or NH2; R<2> is halo, CH3 or CF3; and Ar is a mono- or di-substituted phenyl and the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-3-alkoxy, (d) C1-3-alkylthio, (e) C1-3-alkyl (f) CF3, and (g) CN. 12. A compound according to claim 1 of formula Ia: or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R<2> and Ar are selected together as follows: R<2 >Ar (1) CF3 Ph (2) CF3 3-ClC6H4 (3) CF3 4-ClC6H4 (4) CF3 4-FC6H4 (5) CF3 2-(CMe2OH)C6H4 (6) CF3 3-(CMe2OH)C6H4 (7) CF3 3-pyr (8) CF3 5-(2-Me)pyr (9) CF3 5-(3-Br)pyr (10) CF3 5-(3-Cl)pyr (11) CF3 5-(2-OMe)pyr (12) CF3 2-(5-Br)pyr (13) Me Ph (14) Me 4-ClC6H4 (15) Me 3-pyr (16) Cl Ph (17) Cl 4-ClC6H4 (18) Cl 2-(CMe2OH)C6H4 (19) Cl 3-(CMe2OH)C6H4 (20) Cl 2-pyr (21) Cl 3-pyr (22) Cl 4-pyr (23) Cl 5-(2-Me)pyr (24) Cl 5-(3-Br)pyr (25) Cl 5-(3-Cl)pyr (26) Cl 5-(2-OMe)pyr (27) Cl 2-(5-Br)pyr (28) F Ph (29) F 3-pyr (30) F 5-(2-Me)pyr (31) Br Ph (32) Br 3-pyr (33) Br 5-(2-Me)pyr (34) NO2 Ph (35) NO2 3-pyr (36) NO2 5-(2-Me)pyr (37) OMe Ph (38) OMe 3-pyr (39) OMe 5-(2-Me)pyr (40) NHCOMe Ph (41) NHCOMe 3-pyr (42) NHCOMe 5-(2-Me)pyr (43) CO2Me 4-ClC6H4 (44) CO2H 4-ClC6H4 (45) CN 4-ClC6H4 13. A compound according to claim 12 wherein the pharmaceutically acceptable salt is an salt of citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, methanesulfonic, phosphoric, sulfuric or tartaric acid. 14. A compound according to claim 13, wherein the pharmaceutically acceptable salt is an acid-additive salt of hydrochloric or methanesulfonic acid. 15. A compound according to claim 1 of formula Ib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R<2> and Ar are selected together as follows: R<2> Ar (48) CF3 Ph (49) CF3 4-ClC6H4 (5) CF3 4-FC6H4 (51) CF3 3-pyr (52) Me Ph (53) Me 4-ClC6H4 (54) Cl 3-pyr (55) Cl 5-(2-Me)pyr (56) CN 4-ClC6H4 (71) Cl 5-(2-ethyl)pyr (72) Cl 5-(2-Et)pyr-MeSO3H (73) Cl 5-(2-c-Pr)pyr (74) Cl 3-(2,6-Me2)pyr 16. A compound according to claim 15 wherein the pharmaceutically acceptable salt is a salt of citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, methanesulfonic, phosphoric, sulfuric or tartaric acid. 17. A compound according to claim 16 wherein the pharmaceutically acceptable salt is an acid-additive salt of hydrochloric or methanesulfonic acid. 18. A pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease susceptible to treatment with an non-steroidal anti-inflammatory agent comprising: a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 19. A pharmaceutical composition for treating cyclooxygenase mediated diseases advantageously treated by an active agent that selectively inhibits COX-2 in preference to COX-1 comprising: a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 20. A method of treating an inflammatory disease susceptible to treatment with an non-steroidal anti-inflammatory agent comprising: administration to a patient in need of such treatment of a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 21. A method of treating cyclooxygenase mediated diseases advantageously treated by an active agent that selectively inhibits COX-2 in preference to COX-1 comprising: administration to a patient in need of such treatment of a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 22. A compound according to claim 1 wherein: R<2> is chosen from the group consisting of (a) halo, (b) C1-6-alkoxy, (c) C1-6-alkylthio, (d) C1-6-alkyl, (e) N3, (f) -CO2H, (g) hydroxy, (h) C1-6-fluoroalkoxy, (i) NO2, (j) NR<11>R<12>, and (k) NHCOR<13>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<11>, R<12>, R<13>, are each independently chosen from the group consisting of' (a) hydrogen, and (b) C1-6-alkyl, or R<4> and R<5> or R<11> and R<12> together with the atom to which they are attached form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms. 23. A compound according to claim 22 of formula Ic wherein: R<1> is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) NH2, R<2> is chosen from the group consisting of (a) chloro, (b) methyl, and wherein there may be one, two or three groups X independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halo, (c) C1-4-alkoxy, (d) C1-4-alkylthio, (e) CN, (f) C1-4-alkyl, (g) CF3. 24. A compound according to claim 23, wherein: R<2> is chloro, wherein there is one group X independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) F or Cl, (c) methyl, (d) ethyl. 25. A compound according to claim 24, wherein there is one group X independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) F or Cl, (c) methyl. 26. A compound according to claim 25, wherein R<1> is methyl. 27. A compound according to claim 1, of formula Ic wherein R<1> is CH3 or NH2; R<2> is (a) halo, (b) C1-6-alkoxy, (c) C1-6-alkylthio, (d) C1-6-alkyl, (e) N3, (f) -CO2H, (g) hydroxy, (h) C1-6-fluoroalkoxy (i) NO2, (j) NR<11>R<12>, (k) NHCOR<13>, and X is hydrogen. 28. A compound according to claim 1, which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 29. A compound according to claim 1, which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine hydromethanesulfonate. 30. A compound according to claim 1, which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine hydrochloride. 31. A compound according to claim 1, which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 32. A compound according to claim 1, which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-1-(2-ethyl-5-pyridinyl)pyridine hydromethanesulfonate. 33. A compound according to claim 1, of formula Ic wherein: R<1> is CH3 or NH2 R<2> is (a) halo, (b) C1-3-alkoxy, (c) C1-3-alkylthio, (d) C1-3-alkyl, (e) N3, (f) -CO2H, (g) hydroxy, (h) C1-3-fluoroalkoxy, (i) NO2, (j) NR<11>R<12>, (k) NHCOR<13>, and X is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or cyclopropyl. 34. A compound according to claim 33, wherein X is methyl. 35. A compound according to claim 33 which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 36. A compound according to claim 33 which is 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine hydrochloride. 37. A compound according to claim 1 selected from: 3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 2-(3-chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 2-(4-chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-phenylpyridine; 2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine; 5-chloro-2-(4-chlorophenyl-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine; 2-(4-(chlorophe

Description

Данное изобретение относится к способам лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний и к некоторым фармацевтическим композициям.This invention relates to methods for treating cyclooxygenase-mediated diseases and to certain pharmaceutical compositions.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства оказывают большую часть их противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активности и ингибируют вызываемые гормоном сокращения матки и некоторые типы ракового роста через ингибирование простагландин С/Н-синтазы, известной также как циклооксигеназа. Сначала была известна только одна форма циклооксигеназы, соответствующая циклооксигеназе-1 (ЦОГ-1), или конститутивному ферменту, обнаруженному первоначально в бычьих семенных пузырьках. Совсем недавно ген для второй индуцируемой формы циклооксигеназы, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), был клонирован, секвенирован и охарактеризован первоначально из курицы, мыши и человека. Этот фермент отличается от ЦОГ-1 , которая была клонирована, секвенирована и охарактеризована из различных источников, в том числе, из овцы, мыши и человека. Вторая форма циклооксигеназы, ЦОГ-2, быстро и легко индуцируется рядом агентов, в том числе, митогенами, эндотоксином, гормонами, цитокинами и факторами роста. Так как простагландины играют как физиологическую, так и патологическую роль, авторы пришли к выводу, что конститутивный фермент, ЦОГ-1 , ответственен, в основном, за эндогенное базальное высвобождение простагландинов и, следовательно, имеет важное значение для их физиологических функций, таких как поддержание желудочно-кишечной целостности и почечного кровотока. В противоположность этому, авторы пришли к выводу, что индуцируемая форма, ЦОГ-2, ответственна, в основном, за патологические действия простагландинов, когда индукция этого фермента имеет место в ответ на такие агенты, как воспалительные агенты, гормоны, факторы роста и цитокины. Таким образом, избирательный ингибитор ЦОГ-2 будет иметь сходные противовоспалительные, жаропонижающие и анальгезирующие свойства в сравнении с общепринятым нестероидным противовоспалительным лекарственным средством и, кроме того, будет ингибировать индуцируемые гормонами сокращения матки и иметь потенциальные противораковые эффекты, но будет обладать пониженной способностью индуцировать некоторые относящиеся к механизму действия побочные эффекты. В частности, такое соединение будет обладать пониженным потенциалом в отношении желудочнокишечной токсичности, пониженным потенциалом в отношении почечных побочных эффектов, уменьшенным действием на время кровотечения и, возможно, ослабленной способностью индуцировать приступы астмы у чувствительных к аспирину субъектов.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exert most of their anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity and inhibit hormone-induced uterine contractions and some types of cancer growth through inhibition of prostaglandin C / H synthase, also known as cyclooxygenase. At first, only one form of cyclooxygenase was known, corresponding to cyclooxygenase-1 (COX-1), or a constitutive enzyme, originally found in bovine seminal vesicles. More recently, the gene for the second inducible form of cyclooxygenase, cyclooxygenase-2 (COX-2), was cloned, sequenced and characterized originally from chicken, mouse and humans. This enzyme differs from COX-1, which has been cloned, sequenced and characterized from various sources, including sheep, mouse and humans. The second form of cyclooxygenase, COX-2, is quickly and easily induced by a number of agents, including mitogens, endotoxin, hormones, cytokines and growth factors. Since prostaglandins play both a physiological and pathological role, the authors concluded that the constitutive enzyme, COX-1, is mainly responsible for the endogenous basal release of prostaglandins and, therefore, is important for their physiological functions, such as maintaining gastrointestinal integrity and renal blood flow. In contrast, the authors concluded that the inducible form, COX-2, is primarily responsible for the pathological effects of prostaglandins, when the induction of this enzyme takes place in response to agents such as inflammatory agents, hormones, growth factors, and cytokines. Thus, the COX-2 selective inhibitor will have similar anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties compared to the conventional non-steroidal anti-inflammatory drug and, in addition, will inhibit hormone-induced contractions of the uterus and have potential anti-cancer effects, but will have a reduced ability to induce some related side effects to the mechanism of action. In particular, such a compound will have a reduced potential for gastrointestinal toxicity, a reduced potential for renal side effects, a reduced effect on bleeding time, and possibly a weakened ability to induce asthma attacks in aspirin-sensitive subjects.

Кроме того, такое соединение будет также ингибировать индуцируемое простаноидами сокращение гладких мышц путем предотвращения синтеза контрактильных простаноидов и, следовательно, может быть использовано при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами заболеваний. Оно будет также применимо при лечении болезни Альцгеймера, для уменьшения рарефикации костей, в частности, у женщин в постклимактерическом периоде (т.е. для лечения остеопороза) и для лечения глаукомы.In addition, such a compound will also inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contractile prostanoids and, therefore, can be used in the treatment of dysmenorrhea, preterm labor, asthma and eosinophil-related diseases. It will also be applicable in the treatment of Alzheimer's disease, to reduce bone rerefiguration, in particular in postmenopausal women (i.e., to treat osteoporosis) and to treat glaucoma.

Возможные области применения избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2 обсуждаются в следующих статьях:Possible applications of selective cyclooxygenase-2 inhibitors are discussed in the following articles:

1. 1обп Уапе, То^агбз а ЬеИег азрнтп ίη №Лге, Уо1. 367, рр. 215-216, 1994.1. 1obp Uape, To ^ arbz and LeGeznrnrn ίη № Л ге, Uo1. 367, pp. 215-216, 1994.

2. Вгипо Ва1Й8Йп1, Кедта ВоЛпд апб У.8. ВакЫе, СОХ-1 апб СОХ-2: То^агб Ле Оеуе1оршеп! о£ Моге 8е1есбуе Ν8ΆΙΌδ, ш Эгид №\уз апб Регзресбуез, Уо1. 7, рр. 501-512, 1994.2. Vgipo Va1Y8Yp1, Kedta VolPd apb U.8. Anyway, SOX-1 apb SOX-2: That ^ agb Le Oeeeorschep! £ Mogue 8e1esbuy Ν8ΆΙΌδ, w Aegis No. \ uz apb Regsresbuyes, Wo1. 7, pp. 501-512, 1994.

3. Оау1б В. Кеб/ апб Кагеп 8е1Ьег1, 8е1есбуе Сус1оохудепазе 1пЫЬбогз ш Аппиа1 КероПз 1п Меб1с1па1 Сбешббу, 1ашез А. Вг181о1, Еббог, Уо1. 30, рр. 179-188, 1995.3. OAU1b V. Keb / apb Kagep 8e1beg1, 8e1esbue Ss1oohudepase 1nBbogz w Appia1 KeroPz 1n Meb1c1pa1 Shesbbu, 1a. A. Br181o1, Ebog, Uo1. 30 pp 179-188, 1995.

4. Эоп Е. Сг18^о1б апб 1еггу Ь. Абашз, СопзЛиабуе Сус1ооху депазе (СОХ-1) апб 1пбис1Ь1е Сус1оохудепазе (СОХ-2): Кабопа1е £ог 8е1есбуе 1пЫЬШоп апб Ргодгезз 1о Эа!е, ш Меб1ста1 Кезеагсб Кеу1еж, Уо1. 16, рр. 181-206, 1996.4. Eop E. Cr18 ^ o1b apb 1eggu b. Abashz, SopzLiabue Sus1ooooh depase (SOX-1) apb 1pbis1b1e Sus1oohudepase (SOX-2): Kabop1e £ og 8e1esbuye 1bbShop apb Roggozzz 1o Eah! 16, pp. 181-206, 1996.

В АО 96/10012 (ЭиРоп! Мегск, Арп1 4, 1 996) описаны соединения, представленные формулой А, как используемые при лечении опосредованных ЦОГ-2 заболеваний благодаря их избирательному ингибированию ЦОГ-2 относительно ЦОГ-1 . В настоящее время авторы обнаружили, что подгруппа соединений, представленных А, в которых -Ι-К-Ь- обозначает NСНСН-, Х обозначает связь, К1 обозначает ароматический радикал и К3 и К4 оба не являются водородом, проявляет неожиданно превосходящую избирательность в отношении ингибирования ЦОГ-2 относительно ЦОГ-1 и/или превосходящую активность в сравнении с наиболее близкими соединениями, описанными в 96/1 001 2. Эта подгруппа соединений является объектом данного изобретения и представлена формулой IAO 96/10012 (EiRop! Megsk, Arp1 4, 1 996) describes the compounds represented by formula A as used in the treatment of COX-2 mediated diseases due to their selective inhibition of COX-2 relative to COX-1. Currently, the authors have found that a subgroup of compounds represented by A, in which -Ι-K-b- is NCHCH, X is a bond, K 1 is an aromatic radical and K 3 and K 4 are both not hydrogen, exhibits unexpectedly superior selectivity in relation to the inhibition of COX-2 relative to COX-1 and / or superior activity in comparison with the closest compounds described in 96/1 001 2. This subgroup of compounds is an object of this invention and is represented by formula I

Из более 175 характерных соединений, описанных в АО 96/10012, только 4 являются пиридинами, и ни один из этих пиридинов не содержит заместитель (К3 или К4 в А) в пиридиновом кольце.Of the more than 175 characteristic compounds described in AO 96/10012, only 4 are pyridines, and none of these pyridines contains a substituent (K 3 or K 4 in A) in the pyridine ring.

В \\'О 96/16934 (8еаг1е, 1ипе 6, 1996) описаны соединения, представленные структурой В, в качестве используемых для лечения воспаления и связанных заболеваний. Химически эти соединения отличаются от соединений данного изобретения тем, что центральное из трех ароматических колец является предпочтительнее бензолом, чем пиридином.In \\ 'O 96/16934 (8eag1e, 1e 6, 1996), compounds represented by structure B are described as being used to treat inflammation and related diseases. Chemically, these compounds differ from the compounds of the present invention in that the central of the three aromatic rings is preferable to benzene than pyridine.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к новому соединению формулы I, а также к способу лечения опосредованных ЦОГ-2 заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы IThis invention relates to a new compound of formula I, as well as to a method for the treatment of COX-2 mediated diseases, comprising administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I

II

Данное изобретение относится также к некоторым фармацевтическим композициям для лечения опосредованных ЦОГ-2 заболеваний, содержащим соединения формулы I.The invention also relates to certain pharmaceutical compositions for the treatment of COX-2 mediated diseases, comprising compounds of formula I.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к новому соединению формулы I, а также к способу лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, заключающемуся во введении пациен ту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I:This invention relates to a new compound of formula I, as well as to a method for the treatment of cyclooxygenase-2-mediated diseases, comprising administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I:

гдеWhere

К1 выбран из группы, включающей (a) СНз, (b) ΝΗ2, (c) ХНС(О)СЕз, (б) ОТСНз;K 1 is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) ΝΗ2, (c) CNS (O) CEz, (b) OTCH3;

Аг обозначает моно-, ди- или тризамещенный фенил или пиридинил (или их Ν-оксид), где заместители выбраны из группы, включающей (а) водород, (Ь) галоген, (с) С1-6-алкокси, (б) С1-6-алкилтио, (е) СЧ, (д) С1-6-фторалкил, (Ь) N3, (1) -СО2К3,Ar is mono-, di- or trisubstituted phenyl or pyridinyl (or their β-oxide), where the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halogen, (c) C 1-6 alkoxy, (b) C 1-6 alkylthio, (e) MF, (e) C1-6 fluoroalkyl, (b) N3, (1) -CO2K 3 ,

0) гидрокси, (к) -С(К4)(К5)-ОН, (1) -С1-6-алкил-СО2-К6, (т) С1-6-фторалкокси;0) hydroxy, (k) -C (K 4 ) (K 5 ) -OH, (1) -C 1-6 -alkyl-CO 2 -K 6 , (t) C 1-6- fluoroalkoxy;

К2 выбран из группы, включающей (a) галоген, (b) С1-6-алкокси, (c) С1-6-алкилтио, (б) СЧ, (е) С1-6-алкил, (ί) С1-6-фторалкил, (д) N3, (Ь) -СО2К7, (1) гидрокси, (ί) -С(К8)(К9)-ОН, (k) -С1-6-алкил-СО2-К10, (l) С1-6-фторалкокси, (т) ЧО2, (η) \'КК12 и (о) ЧНСОК13,K 2 is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) C 1-6 alkoxy, (c) C 1-6 alkylthio, (b) MF, (e) C 1-6 alkyl, (ί) C 1-6 fluoroalkyl, (e) N3, (b) -CO2K 7 , (1) hydroxy, (ί) -C (K 8 ) (K 9 ) -OH, (k) -C 1-6 alkyl -CO 2 -K 10 , (l) C1 -6- fluoroalkoxy, (t) CHO2, (η) \ KK 12 and (o) CHSOK 13 ,

К3 К4 К5 К6 К7 К8 К9 К10 К11 К12 К13 K 3 K 4 K 5 K 6 K 7 K 8 K 9 K 10 K 11 K 12 K 13

К, К, К, К, К, К, К, К , К , К , К , выбраны, каждый независимо, из группы, включающей (a) водород и (b) С1-6-алкил, или К4 и К5, К8 и К9 или К11 и К12, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов.K, K, K, K, K, K, K, K, K, K, K are each independently selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b) C 1-6 alkyl, or K 4 and K 5 , K 8 and K 9 or K 11 and K 12 , together with the atom to which they are attached, form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms.

Подходящие алкильные группы включают группы метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил, пентил и гексил. Предпочтительной алкильной группой является метильная группа. Как правило, К4 и К5, К8 и К9 и К11 и К12 не являются остатками вышеуказанных моноциклических колец. Когда алкил является частью составного термина, такого как алкокси, алкилтио, фторалкил, фторалкокси, значение алкил относится также к составному термину.Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and butyl, pentyl and hexyl groups. A preferred alkyl group is a methyl group. As a rule, K 4 and K 5 , K 8 and K 9 and K 11 and K 12 are not residues of the above monocyclic rings. When alkyl is part of a compound term, such as alkoxy, alkylthio, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, the meaning of alkyl also refers to a compound term.

Предпочтительной подгруппой формулы I является такая, где Аг является моно- или дизамещенным пиридинилом. В этой подгруппе особенно предпочтительны 3-пиридинильные изомеры, такие как изомеры формулы Щ.A preferred subgroup of formula I is where Ar is mono- or disubstituted pyridinyl. In this subgroup, the 3-pyridinyl isomers, such as the isomers of formula U, are particularly preferred.

Когда Аг представляет собой дизамещенный фенил, особенно предпочтительно, чтобы один или оба заместителя были водородом.When Ar is disubstituted phenyl, it is particularly preferred that one or both of the substituents is hydrogen.

Другой предпочтительной подгруппой формулы I является такая, где Аг является моноили дизамещенным фенилом.Another preferred subgroup of formula I is where Ar is mono or disubstituted phenyl.

Когда Аг представляет собой дизамещенный фенил, особенно предпочтительно, чтобы один из заместителей был водородом или фтором, а второй был водородом, фтором, хлором, метилом, метокси или трифторметилом.When Ar is disubstituted phenyl, it is particularly preferred that one of the substituents is hydrogen or fluorine, and the second is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl.

Другой предпочтительной подгруппой формулы I является подгруппа, в которой К1 обозначает СН3 или ΝΗ2. В общем, СН3 предпочтителен для специфичности ЦОГ-2, а ΝΗ2 предпочтителен для активности.Another preferred subgroup of formula I is a subgroup in which K 1 is CH 3 or ΝΗ 2 . In general, CH 3 is preferred for the specificity of COX-2, and ΝΗ 2 is preferred for activity.

Другой предпочтительной подгруппой формулы I является подгруппа, в которой К2 обозначает галоген, СН3 или СЕ3.Another preferred subgroup of formula I is a subgroup in which K 2 is halogen, CH 3 or CE 3 .

Другой предпочтительной подгруппой формулы I является подгруппа, в которой заместители Аг выбраны из группы, включающей (а) водород, (Ь) галоген, (с) С1-4-алкокси, (б) С1-4-алкилтио, (е) С1-4-алкил, (ί) СЕ3 и (д) сч.Another preferred subgroup of formula I is a subgroup in which the substituents Ar are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halogen, (c) C 1-4 alkoxy, (b) C 1-4 alkylthio, (e) C 1-4 -alkyl, (ί) CE 3 and (d) cc.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I:In one aspect, the invention relates to compounds of formula I:

гдеWhere

К1 выбран из группы, состоящей из (a) СНз, (b) ΝΗ2, (c) ΝΙ 1С(О)С1;3, (б) ЯНСНз;K 1 is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) ΝΗ 2 , (c) ΝΙ 1C (O) C1 ; 3, (b) SNSS;

Аг обозначает моно- ди- или тризамещенный пиридинил (или его Ν-оксид), где заместители выбраны из группы, включающей (a) водород, (b) галоген, (c) С1-6-алкокси, (б) С1-6-алкилтио, (е) СН (ί) С1-6-алкил, (д) С1-6-фторалкил, (Ь) N3, (1) -СО2К3, (ί) гидрокси, (k) -С(К4)(К5)-ОН, (l) С1_6-алкил-СО2-К6, (т) С1-6-фторалкокси;Ar is monodi or trisubstituted pyridinyl (or its Ν-oxide), where the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halogen, (c) C 1-6 alkoxy, (b) C 1- 6- alkylthio, (e) CH (ί) C 1-6 -alkyl, (e) C 1-6- fluoroalkyl, (b) N3, (1) -CO2K 3 , (ί) hydroxy, (k) -C (K 4 ) (K 5 ) -OH, (l) C 1 _ 6 -alkyl-CO 2 -K 6 , (t) C 1-6- fluoroalkoxy;

К2 выбран из группы, включающей (а) галоген, (b) С1-6-алкокси, (c) С1-6-алкилтио, (б) С1-6-алкил, (е) Ν3, (ί) -СО2Н, (д) гидрокси, (Ь) С1-6-фторалкокси, (1) ^2, (ί) ΝΚΚ12 и (к) ΝΗ^Κ13;K 2 is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) C 1-6 alkoxy, (c) C 1-6 alkylthio, (b) C 1-6 alkyl, (e) Ν 3 , (ί ) -CO 2 H, (e) hydroxy, (b) C 1-6 fluoroalkoxy, (1) ^ 2, (ί) ΝΚΚ 12 and (k) ΝΗ ^ Κ 13 ;

К3, К4, К5, К6, К11, К12, К13, каждый, независимо, выбран из группы, включающей (a) водород и (b) С1-6-алкил, или К4 и К5 или К11 и К12 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов.K 3 , K 4 , K 5 , K 6 , K 11 , K 12 , K 13 , each independently selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b) C 1-6 -alkyl, or K 4 and K 5 or K 11 and K 12 together with the atom to which they are attached form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms.

В этом аспекте предложена группа соединений формулы 1сIn this aspect, a group of compounds of formula 1c is provided.

и где могут быть одна, две или три группы X, независимо выбранные из группы, включающей (a) водород, (b) галоген, (c) С1-4-алкокси, (б) С1-4-алкилтио, (е) ίΝ, (ί) С1-4-алкил, (д) СГ3.and where there may be one, two or three groups X, independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halogen, (c) C 1-4 alkoxy, (b) C 1-4 alkylthio, (e ) ίΝ, (ί) C 1-4 -alkyl, (d) SG 3 .

В этой группе соединений формулы 1сIn this group of compounds of formula 1c

имеется подгруппа, гдеthere is a subgroup where

К1 выбран из группы, включающей (a) СН3, (b) ΝΗ2;K 1 is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) ΝΗ2;

К2 обозначает хлор, где имеется одна группа X, независимо выбранная из группы, включающей (a) водород, (b) Г или С1, (c) метил, (б) этил. В этой группе соединений формулы 1сK 2 is chlorine, where there is one group X, independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) G or C1, (c) methyl, (b) ethyl. In this group of compounds of formula 1c

имеется подгруппа, гдеthere is a subgroup where

К1 выбран из группы, включающей (a) СН3, (b) ΝΗ2;K 1 is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) ΝΗ2;

К2 обозначает хлор, где имеется одна группа X, независимо выбранная из группы, включающей (a) водород, (b) Г или С1, (c) метил.K 2 denotes chlorine, where there is one group X, independently selected from the group comprising (a) hydrogen, (b) G or C1, (c) methyl.

Предпочтительные соединения формулы I и 1с включают соединения, где К2 обозначает галоген, в частности, хлор.Preferred compounds of formulas I and 1c include those wherein K 2 is halogen, in particular chlorine.

Предпочтительные соединения формулы I и 1с включают соединения, где Аг представляет собой 3-пиридинил и Х представляет собой водород или С1-3-алкил, в частности, водород, пметил и п-этил.Preferred compounds of formula I and 1c include compounds wherein Ar is 3-pyridinyl and X is hydrogen or C 1-3 alkyl, in particular hydrogen, methyl and p-ethyl.

Следующие соединения иллюстрируют данное изобретение:The following compounds illustrate the invention:

3-(4-Метилсульфонил)фенил-2-фенил-5трифторметилпиридин;3- (4-Methylsulfonyl) phenyl-2-phenyl-5 trifluoromethylpyridine;

2-(3-Хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметил-пиридин;2- (3-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethyl-pyridine;

2-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметил-пиридин;2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethyl-pyridine;

гдеWhere 1one

К1 выбран из группы, включающей (a) СН3, (b) ΝΗ2;K 1 is selected from the group consisting of (a) CH3, (b) ΝΗ2;

К2 выбран из группы, включающей (a) хлор, (b) метил,K 2 is selected from the group consisting of (a) chlorine, (b) methyl,

2- (4-Фторфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенил-5 -трифторметил-пиридин;2- (4-Fluorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethyl-pyridine;

3- (4-Метилсульфонил)фенил-2-(3 пиридинил)-5-трифторметил-пиридин;3- (4-Methylsulfonyl) phenyl-2- (3 pyridinyl) -5-trifluoromethyl-pyridine;

5-Метил-3-(4-метилсульфонил)фенил-2фенилпиридин;5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2phenylpyridine;

2-(4-Хлорфенил)-5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин;2- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine;

5-Метил-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(3пиридинил)пиридин;5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3pyridinyl) pyridine;

5-Хлор-2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин;5-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine;

5-Хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2пиридинил)пиридин;5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2pyridinyl) pyridine;

5-Хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(3 пиридинил)пиридин;5-Chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3 pyridinyl) pyridine;

5-Хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(4пиридинил)пиридин;5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (4pyridinyl) pyridine;

5-Хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2метил-5-пиридинил)пиридин;5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2methyl-5-pyridinyl) pyridine;

Сложный метиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридинил-5карбоновой кислоты;2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulphonyl) phenylpyridinyl-5carboxylic acid methyl ester;

2-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридинил-5-карбоновая кислота;2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5-carboxylic acid;

5-Циано -2-(4 -хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин;5-cyano -2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine;

Гидрометансульфонат 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридил)пиридина;5-Chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridyl) pyridine hydromethanesulfonate;

Г идрохлорид 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил) фенил-2-(3 -пиридинил)пиридина;5-Chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydrochloride;

Г идрохлорид 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина;5-Chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine hydrochloride;

5-Хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2этил-5-пиридинил)пиридин и5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2ethyl-5-pyridinyl) pyridine and

Гидрометансульфонат 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-этил-5-пиридинил)пиридина.5-Chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate.

Предпочтительные соединения формулы I и формулы 1с включают соединения, где К.1 представляет собой метил или ΝΗ2, в частности, метил.Preferred compounds of formula I and formula 1c include compounds wherein K. 1 is methyl or ΝΗ 2 , in particular methyl.

В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, содержащей нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent, comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.

В другом аспекте данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно поддающихся лечению активным агентом, который избирательно ингибирует ЦОГ-2 в сравнении с ЦОГ-1, содержащей нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.In another aspect, the invention also relates to a pharmaceutical composition for treating cyclooxygenase-mediated diseases that are successfully treated with an active agent that selectively inhibits COX-2 compared to COX-1 containing a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.

В другом аспекте данное изобретение относится также к способу лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя.In another aspect, the invention also relates to a method for treating an inflammatory disease sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent, which comprises administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.

В другом аспекте данное изобретение относится также к способу лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует ЦОГ-2 в сравнении с ЦОГ-1, заключающемуся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I.In another aspect, the invention also relates to a method for treating cyclooxygenase-mediated diseases successfully treated with an active agent that selectively inhibits COX-2 compared to COX-1, which comprises administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I.

В другом аспекте данное изобретение относится также к применению соединения формулы I или фармацевтической композиции при получении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом.In another aspect, the invention also relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent.

Данное изобретение иллюстрируется примерами 1-56. Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:The invention is illustrated by examples 1-56. The following abbreviations have the indicated meanings:

АА = арахидоновая кислота;AA = arachidonic acid;

Ас = ацетил;Ac = acetyl;

ΑΣΒΝ = 2,2-азобисизобутиронитрил;ΑΣΒΝ = 2,2-azobisisobutyronitrile;

ВНТ = бутилированный гидрокситолуол;BHT = butylated hydroxytoluene;

Вп = бензил;Bp = benzyl;

С8А = камфорсульфоновая кислота (рацемическая);C8A = camphorsulfonic acid (racemic);

бЬа = дибензилиденацетон;ba = dibenzylideneacetone;

ΌΜΑΡ = 4-(диметиламино)пиридин;ΌΜΑΡ = 4- (dimethylamino) pyridine;

ΌΜΕ = Ν,Ν-диметилформамид;ΌΜΕ = Ν, Ν-dimethylformamide;

ΌΜ8Θ = диметилсульфоксид;ΌΜ8Θ = dimethyl sulfoxide;

ΕΌΤΑ = этилендиаминтетрауксусная кислота;ΕΌΤΑ = ethylenediaminetetraacetic acid;

Ε8Α = этансульфоновая кислота;Ε8Α = ethanesulfonic acid;

Εΐ3Ν = триэтиламин;Εΐ 3 Ν = triethylamine;

ΗΒ88 = сбалансированный солевой раствор Хенкса;ΗΒ88 = Hanks balanced saline;

ΗΕΡΕ8 = №[2-Гидроксиэтил]пиперазин№-[2-этансульфоновая кислота];ΗΕΡΕ8 = No. [2-Hydroxyethyl] piperazine No.- [2-ethanesulfonic acid];

Η\νΒ = цельная кровь человека;Η \ νΒ = human whole blood;

ΚΗΜΌ8 = калий-гексаметилдисилазан;ΚΗΜΌ8 = potassium hexamethyldisilazane;

БЭА = диизопропиламид лития;BEA = lithium diisopropylamide;

ЬР8 = липополисахарид;L8 = lipopolysaccharide;

тСРВА = м-хлорпербензойная кислота;tCPBA = m-chloroperbenzoic acid;

ММРР = монопероксифталат магния;MMPP = magnesium monoperoxyphthalate;

Μ§ = метансульфонил = мезил;Μ§ = methanesulfonyl = mesyl;

ΜδΘ = метансульфонат = мезилат;ΜδΘ = methanesulfonate = mesylate;

ΝΒ8 = Ν-бромсукцинимид;ΝΒ8 = Ν-bromosuccinimide;

NС8 = Ν-хлорсукцинимид;NC8 = Ν-chlorosuccinimide;

ΝΊ8 = Ν-иодсукцинимид;ΝΊ8 = Ν-iodosuccinimide;

ΝΜΟ = Ν-метилморфолин-Ы-оксид;ΝΜΟ = Ν-methylmorpholine-Y-oxide;

ΝΜΡ = Ν-метилпирролидон;ΝΜΡ = Ν-methylpyrrolidone;

Ν8ΑΙΌ = нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВЛС);Ν8ΑΙΌ = non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID);

охопе® = 2ΚΗ8Ο5·ΚΗ8Ο4·Κ28Ο4;Okope® = 2ΚΗ8Ο 5 · ΚΗ8Ο 4 · Κ 2 8Ο 4 ;

РСС = хлорхромат пиридиния РОС = дихромат пиридиния;PCC = pyridinium chlorochromate; POC = pyridinium dichromate;

РЕС = полиэтиленгликоль;RES = polyethylene glycol;

Р11 = фенил руг = пиридинил;P11 = phenyl rug = pyridinyl;

г.1. = комнатная температура;d.1. = room temperature;

гас. = рацемический;Gus. = racemic;

Τί = трифторметансульфонил = трифлил; ΤίΌ = трифторметансульфонат = трифлат; ΤΗΕ = тетрагидрофуран;Τί = trifluoromethanesulfonyl = triflyl; ΤίΌ = trifluoromethanesulfonate = triflate; ΤΗΕ = tetrahydrofuran;

ТЬС = тонкослойная хроматография;TLC = thin layer chromatography;

Τ8 = п-толуолсульфонил = тозил;Τ8 = p-toluenesulfonyl = tosyl;

ΤδΘ = п-толуолсульфонат = тозилат;ΤδΘ = p-toluenesulfonate = tosylate;

Τζ = 1Н(или 2Н)-тетразол-5-ил; 8О2Ме = метилсульфон (также 8О2СН3); 8Θ2ΝΗ2 = сульфонамид;Τζ = 1H (or 2H) -tetrazol-5-yl; 8O 2 Me = methylsulfone (also 8O 2 CH 3 ); 8Θ 2 ΝΗ 2 = sulfonamide;

Аббревиатуры алкильных групп:Abbreviations of alkyl groups:

Ме = метилMe = methyl

Εΐ = этил п-Рг = н-пропил ί-Рг = изопропил п-Ви = н-бутил ί-Ви = изобутил 8-Ви = втор-бутил ΐ-Ви = трет-бутил с-Рг = циклопропил с-Ви = циклобутил с-Реп = циклопентил с-Нех = циклогексил Аббревиатуры доз: Ь1б = Ь18 ίη б1е = два раза в день; срб = с.|иаг1ег ίη б1е = четыре раза в день; бб = 1ег ίη б1е = три раза в день.Εΐ = ethyl p-Pr = n-propyl ί-Pr = isopropyl p-Vi = n-butyl ί-Vi = isobutyl 8-Vi = sec-butyl ΐ-Vi = tert-butyl c-Pr = cyclopropyl c-Vi = cyclobutyl c-Rep = cyclopentyl c-Neh = cyclohexyl Abbreviations of doses: b1b = b18 ίη b1e = twice a day; srb = s. | ig1eg ίη b1e = four times a day; bb = 1eg ίη b1e = three times a day.

Для целей данного описания алкил обозначает линейные, разветвленные и циклические структуры с указанным числом атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, втор- и трет-бутил, бутил, пентил, гексил, 1,1-диметилэтил, циклопропил, циклобутил, циклогексилметил и т.п. Подобным образом алкокси и алкилтио обозначают линейные, разветвленные и циклические структуры с указанным числом атомов углерода.For the purposes of this description, alkyl denotes linear, branched and cyclic structures with a specified number of carbon atoms. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, sec- and tert-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,1-dimethylethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexylmethyl and the like. Similarly, alkoxy and alkylthio denote linear, branched and cyclic structures with a specified number of carbon atoms.

Для целей данного описания фторалкил обозначает алкильные группы с указанным числом атомов углерода, в которых один водород заменен фтором. Примерами являются -СЕ3, -СН2СН2Е, -СН2СЕ3, с-Рг-Е5, с-Нех-Ец и т.п. Подобным образом фторалкокси обозначает линейные, разветвленные и циклические структуры с указанным числом атомов углерода.For the purposes of this description, fluoroalkyl refers to alkyl groups with the indicated number of carbon atoms in which one hydrogen is replaced by fluorine. Examples are -CE 3 , -CH 2 CH 2 E, -CH 2 CE 3 , s-Pr-E 5 , s-Neh-Etc, and the like. Similarly, fluoroalkoxy refers to linear, branched and cyclic structures with a specified number of carbon atoms.

Для целей данного описания в ситуациях, когда термин встречается два или более раз, определение этого термина в каждом случае не зависит от определения в каждом другом случае.For the purposes of this description, in situations where a term occurs two or more times, the definition of this term in each case does not depend on the definition in each other case.

Для целей данного описания галоген обозначает Е, С1, Вг или I.For the purposes of this description, halogen means E, C1, Br or I.

В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингибирования ЦОГ-2 и для лечения опосредованных ЦОГ-2 заболеваний, описанных здесь, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффек тивное количество соединения формулы I, описанной выше.In another embodiment, the invention relates to pharmaceutical compositions for inhibiting COX-2 and for treating COX-2-mediated diseases described herein, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above.

Еще в одном варианте данное изобретение относится к способу ингибирования циклооксигеназы и лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует ЦОГ-2 в сравнении с ЦОГ-1 , как описано здесь, заключающемуся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как описано здесь. Оптические изомеры - Диастереомеры - Геометрические изомерыIn yet another embodiment, the present invention relates to a method for inhibiting cyclooxygenase and treating cyclooxygenase-mediated diseases successfully treated with an active agent that selectively inhibits COX-2 compared to COX-1, as described herein, comprising administering to a patient in need of such treatment non-toxic a therapeutically effective amount of a compound of formula I as described herein. Optical Isomers - Diastereomers - Geometric Isomers

Некоторые из описанных здесь соединений содержат один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут давать диастереомеры и оптические изомеры. Данное изобретение включает в себя такие возможные диастереомеры, а также их рацемические и разделенные, энантиомерно чистые формы и их фармацевтически приемлемые соли.Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and, therefore, can produce diastereomers and optical isomers. The present invention includes such possible diastereomers, as well as their racemic and resolved, enantiomerically pure forms and their pharmaceutically acceptable salts.

Некоторые из описанных здесь соединений содержат этиленовые двойные связи и, если нет других указаний, включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.Some of the compounds described herein contain ethylene double bonds and, unless otherwise indicated, include both E and Ζ geometric isomers.

СолиSalt

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, соли трехвалентного марганца, соли двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов, и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, Ν-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, №(2-гидроксиэтил)пиперидин, Ν-(2гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метил глюк амин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пу11 рины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.The pharmaceutical compositions of this invention contain a compound of formula I as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier and, optionally, other therapeutic ingredients. The term pharmaceutically acceptable salts refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, ferric manganese salts, ferrous manganese, potassium, sodium, zinc salts and the like. Salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium are particularly preferred. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, Ν , Ν-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, Ν-ethylmorpholine, Ν-ethylpiperidine, Ν-methylglucamine, glucamine, glucosamine, histidine, -hydrobiethyl, (2) 2 hydroxy tyl) pyrrolidine, isopropylamine, lysine, methyl glucose amine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc.

Когда соединение данного изобретения является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают уксусную, адипиновую, аспарагиновую, 1,5-нафталиндисульфоновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, 1,2этандисульфоновую, этансульфоновую, этилендиаминтетрауксусную, фумаровую, глюкогептоновую, глюконовую, глутаминовую, йодоводородную, бромоводородную, хлороводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, 2-нафталинсульфоновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, пивалиновую, пропионовую, салициловую, стеариновую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую, ундекановую, 10ундеценовую кислоту и т.п. Особенно предпочтительны лимонная, бромоводородная, хлороводородная, малеиновая, метансульфоновая, фосфорная, серная и винная кислоты.When the compound of this invention is basic, salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Such acids include acetic, adipic, aspartic, 1,5-naphthalenedisulfonic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, 1,2 ethanedisulfonic, ethanesulfonic, ethylenediaminetetraacetic, fumaric, glucoheptonic, hydrochloric, hydrochloric, hydrochloric, hydrochloric, hydrochloric, , apple, almond, methanesulfonic, mucinous, 2-naphthalenesulfonic, nitric, oxalic, pamic, pantothenic, phosphoric, pivalin, propionic, salicylic, stearic, amber, s sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic, undecanoic, 10 undecenoic acid, etc. Citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, methanesulfonic, phosphoric, sulfuric and tartaric acids are particularly preferred.

Должно быть понятно, что при обсуждении способов лечения, которое представлено далее, ссылки на соединения формулы I включают также фармацевтически приемлемые соли.It should be understood that in the discussion of treatment methods, which are presented below, references to compounds of formula I also include pharmaceutically acceptable salts.

ПолезностьUtility

Соединение формулы I может использоваться для ослабления боли, жара и воспаления при различных состояниях, включающих ревматическую атаку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, простуду, боль в нижней части спины и шее, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения, миозит, невралгию, синовит, артрит, в том числе ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги, повреждения, сопровождающие хирургические и зубные процедуры. Кроме того, такое соединение может ингибировать клеточные неопластические превращения и метастатический рост опухоли и, следовательно, может использоваться при лечении рака. Соединение I может быть также использовано при лечении и/или предотвращении опосредованных циклооксигеназой пролиферативных нарушений, таких, какие могут иметь место в случае диабетической ретинопатии и опухолевого ангиогенеза.The compound of formula I can be used to relieve pain, heat and inflammation in various conditions, including rheumatic fever, symptoms associated with flu or other viral infections, a cold, lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, including rheumatoid arthritis, degenerative joint diseases (osteoarthritis), gout and ankylosing spondylitis, bursitis, burns, injuries that accompany surgical and dental procedures. In addition, such a compound can inhibit cellular neoplastic transformations and metastatic tumor growth and, therefore, can be used in the treatment of cancer. Compound I can also be used in the treatment and / or prevention of cyclooxygenase-mediated proliferative disorders, such as may occur in case of diabetic retinopathy and tumor angiogenesis.

Соединение I будет также ингибировать индуцируемое простаноидом сокращение гладких мышц путем предотвращения синтеза сокращающихся простаноидов и, следовательно, может быть использовано при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами нарушений. Оно также может использоваться при лечении болезни Альцгеймера, для снижения потери костной ткани у женщин в постклимактерическом периоде (то есть при лечении остеопороза) и при лечении глаукомы.Compound I will also inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contracting prostanoids and, therefore, can be used in the treatment of dysmenorrhea, preterm labor, asthma and eosinophil-related disorders. It can also be used in the treatment of Alzheimer's disease, to reduce bone loss in women in the postmenopausal period (that is, in the treatment of osteoporosis) and in the treatment of glaucoma.

Благодаря его высокой ингибирующей ЦОГ-2 активности и/или его специфичности в отношении ингибирования ЦОГ -2 в сравнении с ЦОГ-1, соединение I будет полезным в качестве альтернативы для общепринятых НСПВЛС (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств) (ΝδΆΣΟ), в частности, когда такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут быть противопоказаны, например, в случае пациентов с пептическими язвами, гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с рецидивирующим анамнезом желудочнокишечных повреждений; в случае ЖК (желудочно-кишечного) кровотечения, нарушений свертывания крови, в том числе анемии, такой как гипопротромбинемия, гемофилия, или других связанных с кровотечением проблем; в случае заболевания почек; перед хирургическим вмешательством или при приеме антикоагулянтов.Due to its high COX-2 inhibitory activity and / or specificity for COX-2 inhibition compared to COX-1, Compound I will be useful as an alternative to conventional NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) (ΝδΆΣΟ), in particular when such non-steroidal anti-inflammatory drugs may be contraindicated, for example, in the case of patients with peptic ulcers, gastritis, regional enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis or with a recurring history of gastrointestinal intestinal injuries; in case of GI (gastrointestinal) bleeding, blood clotting disorders, including anemia, such as hypoprothrombinemia, hemophilia, or other bleeding problems; in case of kidney disease; before surgery or when taking anticoagulants.

Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions

Для лечения любого из этих опосредованных циклооксигеназой заболеваний соединение I может быть введено перорально, местно, парентерально, ингаляцией или ректально в виде стандартных лекарственных препаратов, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, добавки и разбавители. Термин парентеральный в применении здесь включает подкожные инъекции, способы внутривенной, внутримышечной, внутригрудинной инъекции или инфузии. Кроме лечения таких теплокровных животных, как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение данного изобретения эффективно при лечении человека. Соединения данного изобретения, в частности, являются хорошо подходящими для лошадей.For the treatment of any of these cyclooxygenase-mediated diseases, Compound I can be administered orally, topically, parenterally, by inhalation, or rectally in the form of standard medicaments containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, additives and diluents. The term parenteral as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrathoracic injection or infusion methods. In addition to treating warm-blooded animals such as mice, rats, horses, cattle, sheep, dogs, cats, etc., the compound of this invention is effective in treating humans. The compounds of this invention, in particular, are well suited for horses.

Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения опосредованных ЦОГ-2 заболеваний, описанных выше, могут необязательно содержать один или несколько ингредиентов, перечисленных выше.As indicated above, pharmaceutical compositions for the treatment of COX-2 mediated diseases described above may optionally contain one or more of the ingredients listed above.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены согласно любому способу, известному в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для обеспече ния фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые используются для получения таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смачивающие агенты, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты известными способами для замедления разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, обеспечения замедленного действия на протяжении более продолжительного периода времени. Например, может быть использован такой материал для пролонгирования действия, как глицерилмоностерат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты по способу, описанному в патентах США 4 256 108; 4 166 452 и 4 265 874, для получения осмотических терапевтических таблеток для регулируемого высвобождения.Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, for example, in the form of tablets, lozenges, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavors, colorants and preservatives to provide pharmaceutically elegant and tasteful preparations. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are used to make the tablets. These excipients can be, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating or disintegrating agents, for example, corn starch or alginic acid; binding agents, for example, starch, gelatin or gum arabic; and wetting agents, for example, magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or may be coated by known methods to slow the destruction and absorption in the gastrointestinal tract and therefore provide a delayed action over a longer period of time. For example, a prolonged action material such as glyceryl monosterate or glyceryl distearate can be used. They may also be coated by the method described in US Pat. Nos. 4,256,108; 4 166 452 and 4 265 874, for obtaining osmotic therapeutic tablets for controlled release.

Препараты для перорального использования могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или смешивающимися растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Oral preparations can also be presented in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or soft gelatin capsules in which the active ingredients are mixed with water or miscible solvents, such as propylene glycol, PEG and ethanol, or an oily medium, for example peanut butter, liquid paraffin or olive oil.

Водные суспензии содержат активный материал в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть встречающимся в природе фосфатидом, например, лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепочкой, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такими как моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, бензиловый спирт, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахарин или аспартам.Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for preparing aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and Arabian gum; the dispersing or wetting agents may be a naturally occurring phosphatide, for example, lecithin, or condensation products of alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example, heptadecaethylene ethylene oxetanol condensation products or non-condensation products of these derived from fatty acids and hexite, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, or products of condensation of ethylene oxide with incomplete esters derived from fatty acids and hexite anhydrides, such as polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example, ethyl or n-propyl-p-hydroxybenzoate, benzyl alcohol, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as saccharin or aspartame.

Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как описанные выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения вкусного перорального препарата. Эти композиции могут сохраняться при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain thickening agents, for example, beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweeteners, such as those described above, and flavorings may be added to provide a delicious oral preparation. These compositions may be retained by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты уже описаны выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.Dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by adding water contain the active ingredient in a mixture with a dispersing or moisturizing agent, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or moisturizing agents and suspending agents are already described above. Additional excipients may also be present, for example, sweeteners, flavorings and coloring agents.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также в виде эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть встречающиеся в природе фосфатиды, например, лецитин сои, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.The pharmaceutical compositions of this invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, for example olive oil or peanut oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may include naturally occurring phosphatides, for example soy lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexite anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate . Emulsions may also contain sweeteners and flavorings.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать уменьшающее раздражение средство, консервант и ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными в данной области способами с использованием пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упо15 минались выше. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Могут также использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать нелетучие масла. Для этой цели может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных растворов могут найти применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.Syrups and elixirs can be prepared with sweeteners, for example, glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such preparations may also contain an irritant reducing agent, a preservative, and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. Such a suspension may be prepared in accordance with methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents as mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable carriers and solvents that can be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Co-solvents such as ethanol, propylene glycol or polyethylene glycols may also be used. In addition, non-volatile oils are conveniently used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid may find use in the preparation of injection solutions.

Соединение формулы I может быть также введено в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.A compound of formula I may also be administered as suppositories for rectal administration of a drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperature but liquid at rectal temperature and therefore will melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

Для наружного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (Для целей данной заявки местное применение включает также использование жидкости для полоскания рта и горла). Препараты для местного применения обычно могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, усилитель проницаемости, консервант и мягчитель.For external use, creams, ointments, gels, solutions or suspensions, etc. containing a compound of formula I are used. (For the purposes of this application, topical application also includes the use of mouthwash and throat). Topical preparations may usually contain a pharmaceutical carrier, a co-solvent, an emulsifier, a penetration enhancer, preservative and emollient.

Диапазоны дозDose ranges

При лечении вышеуказанных состояний применимы уровни доз порядка от около 0,01 мг до около 140 мг/кг массы тела в день или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 7 г на пациента в день. Например, воспаление можно эффективно лечить введением от около 0,01 до 50 мг соединения на кг массы тела в день или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 3,5 г на пациента в день.In the treatment of the above conditions, dose levels of the order of from about 0.01 mg to about 140 mg / kg body weight per day, or, alternatively, from about 0.5 mg to about 7 g per patient per day, are applicable. For example, inflammation can be effectively treated by administering from about 0.01 to 50 mg of the compound per kg of body weight per day or, alternatively, from about 0.5 mg to about 3.5 g per patient per day.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материаламиносителями для получения единичной дозированной формы, будет изменяться в зависимости от подлежащего лечению хозяина и от конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от 0,5 мг до 5 г активного агента, объединенного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может изменяться от около 5 до околоThe amount of active ingredient that can be combined with carrier materials to produce a unit dosage form will vary depending on the host to be treated and on the particular route of administration. For example, a preparation intended for oral administration to humans may contain from 0.5 mg to 5 g of active agent combined with a suitable and convenient amount of carrier material, which may vary from about 5 to about

95% всей композиции. Единичные дозированные формы обычно содержат от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.95% of the total composition. Unit dosage forms usually contain from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient, usually 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 or 1000 mg.

Однако должно быть понятно, что уровень конкретной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, пищевого рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подлежащего терапии.However, it should be clear that the level of a specific dose for any particular patient will depend on many factors, including age, body weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, combination of drugs and the severity of the particular disease to be treated.

Комбинации с другими лекарствамиCombinations with other medicines

Подобным образом соединение формулы I будет применимо в качестве частичного или полного заменителя общепринятых НСПВЛС в препаратах, в которых они в настоящее время вводятся совместно с другими агентами или ингредиентами. Таким образом, в дополнительных аспектах данное изобретение включает фармацевтические композиции для лечения опосредованных ЦОГ-2 заболеваний, таких как описанные выше, содержащие нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанные выше, и один или несколько ингредиентов, таких как другое болеутоляющее средство, в том числе ацетаминофен или фенацетин; потенциирующее средство, включающее кофеин; Н2-антагонист, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противозастойное средство, в том числе фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин; противокашлевое средство, в том числе кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; простагландин, в том числе мизопростол, энпростил, риопростил, орнопростол или розапростол; мочегонное средство; седативное или неседативное антигистаминное средство. Кроме того, данное изобретение включает способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, вводимого необязательно с одним или несколькими ингредиентами, только что перечисленными выше.Similarly, the compound of formula I will be applicable as a partial or complete substitute for conventional NSAIDs in preparations in which they are currently administered together with other agents or ingredients. Thus, in further aspects, the invention includes pharmaceutical compositions for the treatment of COX-2 mediated diseases, such as those described above, comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I, described above, and one or more ingredients, such as another analgesic, including acetaminophen or phenacetin; a potentiator including caffeine; H 2 antagonist, aluminum or magnesium hydroxide, simethicone, decongestant, including phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudofedrine, oxymethazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylhexedrine or levodeoxyoxyhedrine; an antitussive, including codeine, hydrocodone, karamifen, carbetapentane or dextramethorphan; prostaglandin, including misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol or rosaprostol; diuretic; sedative or non-sedative antihistamine. The invention further provides a method for treating cyclooxygenase-mediated diseases, comprising administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I, administered optionally with one or more of the ingredients just listed above.

Способы синтезаSynthesis Methods

Соединения формулы I данного изобретения могут быть получены согласно путям синтеза, представленным в схемах 1 -2, и при помощи описанных в изобретении способов.The compounds of formula I of the present invention can be obtained according to the synthesis routes presented in schemes 1 -2, and using the methods described in the invention.

Схема 1Scheme 1

Пиридины формулы К и !Ъ могут быть получены путем многостадийной последовательности реакций из требуемого 2-аминопиридинаPyridines of the formula K and! B can be obtained by a multistep reaction sequence from the desired 2-aminopyridine

II. Исходное бромирование II бромом в уксусной кислоте дает бромид III. Катализируемое палладием связывание III с 4-(метилтио)фенилбороновой кислотой в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, дает сульфид IV, который может быть окислен при помощи одного или нескольких окислителей, таких как ММРР, оксон®, или ΟδΟ4/ΝΜΟ до соответствующего сульфона V. Аминопиридин V может быть превращен в галогенид VI при помощи одного из нескольких способов. Например, обработка V нитритом натрия в присутствии НС1 и брома дает бромид VI (Х=Вг). Альтернативно, обработка V нитритом натрия и НС1 с последующим взаимодействием с РОС13 дает соответствующий хлорид VI (Х=С1). Второе катализируемое палладием связывание VI с подходящим образом замещенным металлированным ароматическим соединением, таким как арилбороновая кислота или арилстаннан, дает пиридин формулы Ы. Подходящая модификация заместителя К2 в I дает дополнительные примеры Ы. Например, когда К2=Ме, окисление таким окислителем, как КМпО4, дает соответствующую кислоту (К2 Ы= СО2Н), которая затем может быть превращена в сложный метиловый эфир (К2 Ы=СО2Ме) с применением такого реагента, как диазометан. Альтернативно, обработка этой кислоты хлорсульфонилизоцианатом и ДМФ дает нитрил (К2 Ы=С^. Пиридинметилсульфоны Ы могут быть превращены в соответствующие пиридинсульфонамиды № с применением процедур, описанных в литературе (Ниапд е! а1., ТейакеФоп Бей. 1994, 39, 7201).II. The initial bromination of II with bromine in acetic acid gives bromide III. Palladium-catalyzed binding of III to 4- (methylthio) phenylboronic acid in the presence of a suitable base such as sodium carbonate gives sulfide IV, which can be oxidized with one or more oxidizing agents such as MMPP, oxon®, or ΟδΟ 4 / ΝΜΟ to the corresponding sulfone V. Aminopyridine V can be converted to halide VI using one of several methods. For example, treatment of V with sodium nitrite in the presence of HCl and bromine gives bromide VI (X = Br). Alternatively, treatment of V with sodium nitrite and HC1 followed by reaction with POC1 3 gives the corresponding chloride VI (X = C1). A second palladium-catalyzed binding of VI to a suitably substituted metallized aromatic compound, such as arylboronic acid or arylstannan, gives pyridine of the formula Y. A suitable modification of the substituent K 2 in I gives further examples of S. For example, when K 2 = Me, oxidation with an oxidizing agent such as KMnO4 gives the corresponding acid (K 2 L = CO2H), which can then be converted to methyl ester (K 2 L = CO 2 Me) using a reagent such as diazomethane. Alternatively, treatment of this acid with chlorosulfonylisocyanate and DMF affords nitrile (K 2 N = C ^. Pyridinomethyl sulfonamides N can be converted to the corresponding pyridine sulfonamides no. Using the procedures described in the literature (Niapd e! A1., TeiakeFop Bey. 1994, 39, 7201) .

Схема 2Scheme 2

2-Галогенпиридины VI схемы 1 могут быть получены многостадийным процессом из соответствующих 2-гидроксипиридинов VII. Сначала, обработка VII бромом в уксусной кислоте дает бромид VIII. Последующее взаимодействие VIII с бензилбромидом в присутствии основания, такого как карбонат серебра, дает бензиловый эфир IX, который может быть пре вращен в сульфон Х через последовательность реакций, подобных описанным для превращения бромида III в V в схеме 1. Бензильная защитная группа может быть удалена обработкой IX кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением гидроксипиридина X. Нагревание Х с РОВг3 или РОС13 дает соответствующие 2-галогенпиридины VI (Х=Вг, С1) Схемы 1.The 2-halo-pyridines VI of Scheme 1 can be prepared by a multistep process from the corresponding 2-hydroxypyridines VII. First, treatment of VII with bromine in acetic acid gives bromide VIII. Subsequent reaction of VIII with benzyl bromide in the presence of a base such as silver carbonate gives benzyl ester IX, which can be converted to sulfone X through a sequence of reactions similar to those described for the conversion of bromide III into V in Scheme 1. The benzyl protective group can be removed by treatment IX with an acid, such as trifluoroacetic acid, to produce hydroxypyridine X. Heating X with POWg 3 or POC1 3 gives the corresponding 2-halogen pyridines VI (X = Br, C1) of Scheme 1.

Характерные соединенияCharacteristic compounds

Таблицы 1 и 2 иллюстрируют соединения формулы Ы и Ή, которые являются характерными соединениями данного изобретения.Tables 1 and 2 illustrate the compounds of formula I and Ή, which are representative compounds of the present invention.

Таблица 1Table 1

8О2Ме8O 2 Me

1а1a

Пр. Etc. К2 K 2 Аг Ag 1 one СР3 CP3 Рк Rk 2 2 СР3 CP3 3-С1СбН4 3-S1SbN4 3 3 СР3 CP3 4-С1СбН4 4-S1SbN4 4 4 СР3 CP3 4-РСбН4 4-RSbN4 5 5 СР3 CP3 2-(СМе2ОН)СбН42- (СМе 2 ОН) СБН4 6 6 СР3 CP3 3-(СМе2ОН)С6Н4 3- (CMe 2 OH) C 6 H 4 7 7 СР3 CP3 3-руг 3- circle 8 8 СР3 CP3 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 9 nine СР3 CP3 5-(3-Вг)руг 5- (3-Vg) rug 10 10 СР3 CP3 5-(3-С1)руг 5- (3-C1) rug 11 eleven СР3 CP3 5-(2-ОМе)руг 5- (2-OMe) rug 12 12 СР3 CP3 2-(5-Вг)руг 2- (5-Vg) rug 13 thirteen Ме Me Рк Rk 14 14 Ме Me 4-С1СбН4 4-S1SbN4 15 fifteen Ме Me 3-руг 3- circle 16 sixteen С1 C1 Рк Rk 17 17 С1 C1 4-С1СбН4 4-S1SbN4 18 eighteen С1 C1 2-(СМе2ОН)С6Н4 2- (CMe 2 OH) C 6 H 4 19 nineteen С1 C1 3-(СМе2ОН) С6Н43- (СМе 2 ОН) С6Н4 20 twenty С1 C1 2-руг 2- circle 21 21 С1 C1 3-руг 3- circle 22 22 С1 C1 4-руг 4-rug 23 23 С1 C1 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 24 24 С1 C1 5-(3-Вг)руг 5- (3-Vg) rug 25 25 С1 C1 5-(3-С1)руг 5- (3-C1) rug 26 26 С1 C1 5-(2-ОМе)руг 5- (2-OMe) rug 27 27 С1 C1 2-(5-Вг)руг 2- (5-Vg) rug

28 28 Е E РН PH 29 29th Е E 3-руг 3- rug 30 thirty Е E 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 31 31 Вг Vg РН PH 32 32 Вг Vg 3-руг 3- rug 33 33 Вг Vg 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 34 34 ΝΟ2 ΝΟ2 РН PH 35 35 ΝΟ2 ΝΟ2 3-руг 3- rug 36 36 νο2 νο 2 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 37 37 ОМе OMe РН PH 38 38 ОМе OMe 3-руг 3- rug 39 39 ОМе OMe 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 40 40 NНСΟМе NНСΟМе РН PH 41 41 NНСΟМе NНСΟМе 3-руг 3- rug 42 42 NНСΟМе NНСΟМе 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 43 43 СО2Ме CO2me 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 44 44 СО2Н CO2N 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 45 45 СN CN 4-С1С6Н4 4-C1C 6 H 4 46 46 С1 C1 3-руг-Ме8О3Н 3-rug-Me8O3H 47 47 С1 C1 3-руг-НС1 3-rug-HC1 57 57 С1 C1 3-руг-СЗА 3-rug-sza 58 58 С1 C1 3-руг-ЕЗА 3-rug-esa 59 59 С1 C1 5-(2-Ме)руг-НС1 5- (2-Me) rug-HC1 60 60 С1 C1 5-(2-СН2ОН)руг5- (2-CH 2 OH) rug 61 61 С1 C1 5-(2СО2Н)руг 5- (2CO2H) rug 62 62 С1 C1 5-(2-Ме)руг-№оксид 5- (2-Me) rug-no. Oxide 63 63 С1 C1 5-(3-Ме)руг 5- (3-Me) rug 64 64 С1 C1 3-(4-Ме)руг 3- (4-Me) rug 65 65 С1 C1 3-(2-Ме)руг 3- (2-Me) rug 66 66 С1 C1 3-(2-Е1)руг 3- (2-E1) rug 67 67 С1 C1 3-(2-с-Рг)руг 3- (2-s-Pr) rug 68 68 Ме Me 3-руг-НС1 3-rug-HC1 69 69 СN CN 3-руг 3- circle 70 70 СN CN 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 71 71 С1 C1 5-(2-Е1)руг 5- (2-E1) rug 72 72 С1 C1 5-(2-Е1)руг-Ме8О3Н5- (2-E1) rug-Me8O 3 N 73 73 С1 C1 5-(2-с-Рг)руг 5- (2-s-Pr) rug 74 74 О ABOUT 3-(2,6-Ме2)руг3- (2,6-Me 2 ) rug

Таблица 2table 2

Пр. Etc. К2 K 2 Аг Ag 48 48 СЕ3 CE3 РН PH 49 49 СЕ3 CE3 4-С1С6Н4 4-C1C 6 H 4 50 fifty СЕ3 CE3 4-ЕС6Н4 4-EC6H4 51 51 СЕ3 CE3 3-руг 3- rug 52 52 Ме Me РН PH 53 53 Ме Me 4-С1С6Н4 4-C1C 6 H 4 54 54 С1 C1 3-руг 3- rug 55 55 С1 C1 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug 56 56 СN CN 4-С1С6Н4 4-C1C 6 H 4

Тесты для определения биологической активностиTests for determining biological activity

Соединение формулы I может быть испытано при помощи следующих тестов для определения их ингибирующей ЦОГ-2 активности.The compound of formula I can be tested using the following tests to determine their inhibitory COX-2 activity.

Ингибирование циклооксигеназной активностиInhibition of cyclooxygenase activity

Соединения тестируют в качестве ингибиторов циклооксигеназной активности в циклооксигеназных тестах на целых клетках. Оба эти теста определяют синтез простагландина Е2 в ответ на АА (арахидоновую кислоту) при помощи радиоиммуноанализа. Клетками, используемыми для этих тестов, являются линии клеток 143 остеосаркомы человека (которые специфически экспрессируют ЦОГ-2) и линии клеток И-937 человека (которые специфически экспрессируют ЦОГ-1). В этих тестах 100% активностью считают различие между синтезом простагландина Е2 в отсутствие и в присутствии арахидоната.Compounds are tested as inhibitors of cyclooxygenase activity in cyclooxygenase tests on whole cells. Both of these tests determine the synthesis of prostaglandin E 2 in response to AA (arachidonic acid) by radioimmunoassay. The cells used for these tests are human osteosarcoma cell lines 143 (which specifically express COX-2) and human I-937 cell lines (which specifically express COX-1). In these tests, the difference between prostaglandin E2 synthesis in the absence and presence of arachidonate is considered 100% activity.

Тесты на целых клеткахWhole Cell Tests

Для циклооксигеназных тестов клетки остеосаркомы культивируют в 1 мл среды в 24луночных мультипланшетах Ыипс1оп) до конфлюентности (1-2 х 105 клеток/лунку). Клетки И-937 выращивают в роллерных колбах и ресуспендируют до конечной плотности 1,5 х 106 клеток/мл в 24-луночных мультипланшетах Ыипс1оп). После промывания и ресуспендирования клеток остеосаркомы и и-937 в 1 мл НВ88 добавляют 1 мкл раствора в ДМСО тестсоединения или ДМСО-носителя и пробы тщательно смешивают. Все тесты выполняют, повторяя 3 раза. Затем пробы инкубируют в течение 5 или 15 мин при 37°С перед добавлением АА. АА (не содержащую пероксида, Саутап СНет1са1) готовят в виде 10 мМ исходного раствора в этаноле и затем разбавляют в 1 0 раз в НВ88. К клеткам добавляют аликвоту 10 мкл этого разбавленного раствора с получением конечной концентрации АА 1 0 мкМ. Контрольные пробы инкубируют с этанолом-носителем вместо АА. Пробы опять тщательно смешивают и инкубируют еще в течение 10 мин при 37°С. Для клеток остеосаркомы реакции останавливают после этого добавлением 100 мкл 1Ν НС1 с перемешиванием и быстрым удалением раствора из монослоев клеток. Для клеток и-937 реакции останавливают добавлением 1 00 мкл 1 Ν НС1 с перемешиванием. Затем пробы нейтрализуют добавлением 100 мкл 1Ν ΝαϋΙ I и уровни РОЕ2 измеряют радиоиммуноанализом.For cyclooxygenase tests, osteosarcoma cells are cultured in 1 ml of medium in 24-well multiplex plates of Lips1op) until confluence (1-2 x 10 5 cells / well). I-937 cells are grown in roller flasks and resuspended to a final density of 1.5 x 10 6 cells / ml in 24-well multiplex plates (Lips1op). After washing and resuspending the osteosarcoma and i-937 cells in 1 ml of HB88, add 1 μl of the solution to the DMSO test compound or DMSO carrier and the samples are thoroughly mixed. All tests are performed by repeating 3 times. Then the samples are incubated for 5 or 15 min at 37 ° C before adding AA. AA (peroxide-free, Southap CHet1ca1) is prepared as a 10 mM stock solution in ethanol and then diluted 10 times with HB88. An aliquot of 10 μl of this diluted solution was added to the cells to give a final concentration of AA 10 μM. Control samples are incubated with carrier ethanol instead of AA. Samples are again thoroughly mixed and incubated for another 10 min at 37 ° C. For osteosarcoma cells, reactions are then stopped by adding 100 μl of 1Ν HCl with stirring and rapid removal of the solution from the cell monolayers. For i-937 cells, reactions are stopped by the addition of 10 μl of 1 Ν HCl with stirring. Samples were then neutralized by the addition of 100 μl of 1 Ν αϋΙ I and the levels of POE 2 were measured by radioimmunoassay.

Тесты на целых клетках для ЦОГ-2 и ЦОГ-1 с применением линий трансфицированных клетокWhole cell tests for COX-2 and COX-1 using transfected cell lines

ЯКХYAKH

Линии клеток яичника китайского хомячка (ЯКХ), которые были стабильно трансфицированы эукариотическим экспрессирующим вектором рС^NАIII, содержащим кДНК либо ЦОГ 21Chinese hamster ovary (JAC) cell lines that were stably transfected with a pC ^ NAIII eukaryotic expression vector containing cDNA or COX 21

1, либо ЦОГ-2 человека, используют для этого теста. Эти клеточные линии называются, соответственно, ЯКХ[хЦОГ-1] и ЯКХ[хЦОГ-2]. Для циклооксигеназных тестов клетки ЯКХ[хЦОГ1] из суспензионных культур и клетки ЯКХ[хЦОГ-2], полученные трипсинизацией прикрепленных культур, собирают центрифугированием (300 х д, 10 мин) и промывают один раз в НВ88, содержащий 15 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, и ресуспендируют в НВ88, 15 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, при концентрации клеток 1,5 х 106 клеток/мл. Тестируемые лекарственные средства растворяют в ДМСО в 66,7 раз для наивысшей концентрации лекарственного средства. Соединения обычно тестируют при 8 концентрациях, повторяя два раза, с применением 3-кратных серийных разведений в ДМСО наивысшей концентрации лекарственного средства. Клетки (0,3 х 1 06 клеток в 200 мкл) проинкубировали с 3 мкл тестируемого лекарственного средства или ДМСО-носителя в течение 15 мин при 37°С. Рабочие растворы не содержащей пероксида АА (5,5 мкМ и 110 мкМ АА для тестов ЯКХ[хЦОГ1] и ЯКХ[хЦОГ-2], соответственно) получают 1 0-кратным разведением концентрированного раствора АА в этаноле в НВ88, содержащем 15 мМ НЕ РЕ 8, рН 7,4. Затем клетки стимулируют в присутствии или в отсутствие лекарственного средства раствором АА/НВ88 с получением конечной концентрации 0,5 мкМ АА в тесте ЯКХ[хЦОГ-1] и конечной концентрации 10 мкМ в тесте ЯКХ[хЦОГ-2]. Реакцию останавливают добавлением 10 мкл 1Ν НС1 с последующей нейтрализацией 20 мкл 0,5 N №ЮН. Пробы центрифугируют при 300 х д при 4°С в течение 1 0 мин и пробу осветленного супернатанта подходящим образом разбавляют для определения уровней РСЕ2 с использованием иммуноферментного анализа для РСЕ2 (Сотге1а1е РСЕ2 епхушс штипоаззау кй, Аззау Иез1дпз, 1пс.). Циклооксигеназную активность в отсутствие тестсоединений определяют как разность уровней РСЕ2 клеток, стимулированных АА, и клеток, ложно стимулированных этанолом-носителем. Ингибирование синтеза РСЕ2 тестсоединениями рассчитывают в виде процента активности в присутствии лекарственного средства относительно активности в положительных контрольных пробах.1, or human COX-2, is used for this test. These cell lines are called, respectively, IAC [xCOG-1] and IAC [xCOG-2]. For cyclooxygenase tests, NQX [xCOG1] cells from suspension cultures and NQX [xCOG-2] cells obtained by trypsinization of the attached cultures are collected by centrifugation (300 x d, 10 min) and washed once in HB88 containing 15 mM HEPE8, pH 7, 4, and resuspended in HB88, 15 mM HEPE8, pH 7.4, at a cell concentration of 1.5 x 10 6 cells / ml. Test drugs are dissolved in DMSO 66.7 times for the highest drug concentration. Compounds are usually tested at 8 concentrations, repeated twice, using 3-fold serial dilutions in DMSO with the highest drug concentration. Cells (0.3 x 10 6 cells in 200 μl) were incubated with 3 μl of the test drug or DMSO carrier for 15 min at 37 ° C. Working solutions of peroxide-free AA (5.5 μM and 110 μM AA for tests for NAC [xCOG1] and NAC [xCOG-2], respectively) are obtained by 10-fold dilution of a concentrated solution of AA in ethanol in HB88 containing 15 mM NOT PE 8, pH 7.4. Then the cells are stimulated in the presence or absence of the drug with AA / HB88 solution to obtain a final concentration of 0.5 μM AA in the NAC [xCOG-1] test and a final concentration of 10 μM in the NAC [xCOG-2] test. The reaction is stopped by the addition of 10 μl of 1Ν HCl, followed by neutralization of 20 μl of 0.5 N NO. Samples were centrifuged at 300 x d at 4 ° C for 10 minutes and the clarified supernatant sample was suitably diluted to determine the levels of PCE 2 using an enzyme-linked immunosorbent assay for PCE 2 (Sotge1a1e PCE 2 epoxyspaciaz, Azzau Ezddz, 1ps). Cyclooxygenase activity in the absence of test compounds is defined as the difference between the levels of PCE of 2 cells stimulated by AA and cells falsely stimulated by an ethanol carrier. Inhibition of the synthesis of PCE 2 by test compounds is calculated as the percentage of activity in the presence of the drug relative to the activity in positive control samples.

Тесты активности ЦОГ-1 микросом из клеток и-937Tests of COX-1 activity of microsomes from i-937 cells

Клетки и-937 осаждают центрифугированием при 500 х д в течение 5 мин и промывают один раз забуференным фосфатом солевым раствором и повторно осаждают. Клетки ресуспендируют в буфере для гомогенизации, состоящем из 0,1М Трис-НС1, рН 7,4, 10 мМ ЭДТА, 2 мкг/мл лейпептина, 2 мкг/мл соевого ингибитора трипсина, 2 мкг/мл апротинина и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида. Клеточную суспензию обрабатывают ультразвуком 4 раза в течение 1 0 с и центрифугируют при 1 0000 х д в течение 1 0 мин при 4°С. Супернатант центрифугируют при 1 00000 х д в течение 1 ч при 4°С. Осадок микросом 1 00000 х д ресуспендируют в 0,1М Трис-НС1, рН 7,4, 10 мМ ЭДТА до приблизительно 7 мг белка/мл и хранят при -80°С.I-937 cells are pelleted by centrifugation at 500 x d for 5 min and washed once with phosphate buffered saline and re-pelleted. Cells are resuspended in a homogenization buffer consisting of 0.1 M Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM EDTA, 2 μg / ml leupeptin, 2 μg / ml soybean trypsin inhibitor, 2 μg / ml aprotinin and 1 mm phenylmethyl sulfonyl fluoride. The cell suspension is sonicated 4 times for 10 seconds and centrifuged at 10,000 x d for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant is centrifuged at 10,000 x d for 1 h at 4 ° C. The microsome pellet 10,000 x x was resuspended in 0.1 M Tris-HC1, pH 7.4, 10 mM EDTA to about 7 mg protein / ml and stored at -80 ° C.

Препараты микросом оттаивают непосредственно перед использованием, подвергают кратковременной обработке ультразвуком и затем разбавляют до концентрации белка 1 25 мкг/мл в 0,1М Трис-НС1-буфере, рН 7,4, содержащем 10 мМ ЭДТА, 0,5 мМ фенол, 1 мМ восстановленный глутатион и 1 мкМ гематин. Тесты выполняют, повторяя два раза, в конечном объеме 250 мкл. Сначала 5 мкл носителя ДМСО или лекарственного средства в ДМСО добавляют к 20 мкл 0,1М Трис-НС1-буфера, рН 7,4, содержащего 10мМ ЭДТА, в лунках 96-луночного полипропиленового титрационного планшета с глубокими лунками. Затем добавляют 200 мкл препарата микросом и преинкубируют в течение 1 5 мин при комнатной температуре перед добавлением 25 мкл 1 М арахидоновой кислоты в 0,1 М Трис-НС1 и 10 мМ ЭДТА, рН 7,4. Пробы инкубируют в течение 40 мин при комнатной температуре и реакцию останавливают добавлением 25 мкл 1Ν НС1. Пробы нейтрализуют 25 мкл 1Ν №ЮН перед определением количества РСЕ2 при помощи радиоиммуноанализа (тестнаборы ^ироηΐ-NЕN или Атетзйат). Циклооксигеназную активность определяют в виде разности между уровнями РСЕ2 в пробах, инкубированных в присутствии арахидоновой кислоты и этанольного носителя.Microsome preparations are thawed immediately before use, subjected to short-term sonication and then diluted to a protein concentration of 1 25 μg / ml in 0.1 M Tris-HC1 buffer, pH 7.4, containing 10 mm EDTA, 0.5 mm phenol, 1 mm reduced glutathione and 1 μM hematin. Tests are performed by repeating twice in a final volume of 250 μl. First, 5 μl of DMSO or drug carrier in DMSO is added to 20 μl of 0.1 M Tris-HC1 buffer, pH 7.4, containing 10 mM EDTA, in the wells of a 96-well deep-well polypropylene titration plate. Then 200 μl of the microsome preparation is added and preincubated for 1 min at room temperature before adding 25 μl of 1 M arachidonic acid in 0.1 M Tris-HCl and 10 mM EDTA, pH 7.4. Samples were incubated for 40 min at room temperature and the reaction was stopped by the addition of 25 μl of 1Ν HCl. Samples are neutralized with 25 μl of 1Ν # JUN before determining the amount of RFE 2 by radioimmunoassay (test kits ^ iroηΐ-NEN or Atetzyat). Cyclooxygenase activity is determined as the difference between the levels of PCE 2 in samples incubated in the presence of arachidonic acid and an ethanol carrier.

Тест активности очищенной ЦОГ-2 человекаThe activity test of purified COX-2 person

Активность фермента измеряют с применением хромогенного теста, основанного на окислении Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-п-фенилендиамина (ТМРИ) во время восстановления РСС2 до РСН2 ферментом ЦОГ-2 (Соре1апб е1 а1. (1994) Ргос. Асаб. 8с1. 91, 11202-11206).The enzyme activity is measured using a chromogenic test based on the oxidation of Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyl-p-phenylenediamine (TMPI) during the reduction of PCC 2 to PCH 2 by the COX-2 enzyme (Core1apb e1 a1. (1994) Prgos Asab. 8c1. 91, 11202-11206).

Рекомбинантную ЦОГ-2 человека очищают из клеток 8Е9, как описано ранее (Ретстуа1 е1 а1 (1994) Агсй. Вюсйет. Вюрйуз. 15, 111118).Тест-смесь (180 мкл) содержит 100 мМ фосфат натрия, рН 6,5, 2 мМ генапол Х-100, 1 мкМ гематин, 1 мг/мл желатин, 80-100 единиц очищенного фермента (одна единица фермента определена как количество фермента, требующееся для получения изменения ОИ 0,001/мин при 610 нм) и 4 мкл тест-соединения в ДМСО. Смесь преинкубируют при комнатной температуре (22°С) в течение 15 мин перед инициированием ферментативной реакции путем добавления 20 мкл обработанного ультразвуком раствора 1 мМ АА и 1 мМ ТМРИ в тест-буфере (без фермента или гематина). Активность фермента измеряют оценкой начальной скорости окисления ТМРИ на протяжении первых 36 с реакции. Неспецифическую скорость окисления наблюдают в отсутствие фермента (0,007-0,010 ОИ/мин) и вычитают перед расчетом % ингибирования. Величины 1С50 определяют методом наименьших квадратов для нелинейного регрессионного анализа с 4 параметрами графика выраженной в логарифмических единицах концентрации против % ингибирования.Recombinant human COX-2 was purified from 8E9 cells as previously described (Retstoy1 e1 a1 (1994) Agsy. Vusyet. Vyruyuz. 15, 111118). The test mixture (180 μl) contains 100 mM sodium phosphate, pH 6.5, 2 mM geneapol X-100, 1 μM hematin, 1 mg / ml gelatin, 80-100 units of purified enzyme (one unit of enzyme is defined as the amount of enzyme required to obtain a change in OI of 0.001 / min at 610 nm) and 4 μl of test compound in DMSO. The mixture was preincubated at room temperature (22 ° C) for 15 minutes before initiating the enzymatic reaction by adding 20 μl of an ultrasonically treated solution of 1 mM AA and 1 mM TMPI in test buffer (without enzyme or hematin). The enzyme activity is measured by assessing the initial oxidation rate of TMPI during the first 36 seconds of the reaction. A non-specific oxidation rate is observed in the absence of the enzyme (0.007-0.010 OI / min) and subtracted before calculating% inhibition. The values of 1C 50 are determined by the least squares method for non-linear regression analysis with 4 parameters of the graph expressed in logarithmic units of concentration against% inhibition.

Анализ цельной человека ОбоснованиеWhole Person Analysis Rationale

Цельная кровь человека обеспечивает богатую белком и клетками среду, пригодную для исследования биохимической эффективности противовоспалительных соединений, таких как избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Исследования показали, что кровь здорового человека не содержит фермента ЦОГ-2. Это согласуется с наблюдением, что ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на образование РОЕ2 в нормальной крови. Эти ингибиторы активны только после инкубирования цельной крови человека с ЬР8 (липололисахаридом), который индуцирует ЦОГ-2. Этот тест может быть использован для оценки ингибирующего действия избирательных ингибиторов ЦОГ-2 на образование РОЕ2. Тромбоциты в цельной крови также содержат большое количество фермента ЦОГ-1. Сразу же после свертывания крови тромбоциты активируются по опосредованному тромбином механизму. Эта реакция приводит к продуцированию тромбоксана В2 (ТхВ2) через активацию ЦОГ-1. Следовательно, действие тест-соединений на уровни ТхВ2 после свертывания крови может быть определено и использовано как показатель активности ЦОГ-1 . Таким образом, степень избирательности тест-соединением может быть определена измерением уровней РОЕ2 после индукции ЬР8 (ЦОГ-2) и ТхВ2 после свертывания крови (ЦОГ-1 ) в одном и том же тесте.Human whole blood provides a protein and cell rich environment suitable for studying the biochemical effectiveness of anti-inflammatory compounds, such as selective COX-2 inhibitors. Studies have shown that the blood of a healthy person does not contain the COX-2 enzyme. This is consistent with the observation that COX-2 inhibitors do not affect the formation of POE 2 in normal blood. These inhibitors are active only after incubating whole human blood with L8 (lipololysaccharide), which induces COX-2. This test can be used to evaluate the inhibitory effect of selective COX-2 inhibitors on the formation of POE 2 . Platelets in whole blood also contain a large amount of the COX-1 enzyme. Immediately after blood coagulation, platelets are activated by a thrombin-mediated mechanism. This reaction leads to the production of thromboxane B 2 (TxB 2 ) through the activation of COX-1. Therefore, the effect of test compounds on TxB 2 levels after blood coagulation can be determined and used as an indicator of COX-1 activity. Thus, the degree of selectivity of the test compound can be determined by measuring the levels of POE 2 after induction of LR8 (COX-2) and TxB 2 after blood coagulation (COX-1) in the same test.

МетодMethod

Стадия А. ЦОГ-2 (индуцированное ЬР8 продуцирование РСЕ2).Stage A. COX-2 (LB8 Induced Production of PCE 2 ).

Свежую кровь собирают в гепаринизированные пробирки венопункцией у волонтеров (мужчин и женщин). Эти субъекты не имеют видимых воспалительных состояний и они не принимали каких-либо НСПВЛС в течение, по меньшей мере, 7 дней перед взятием крови. Сразу же получают плазму крови из аликвоты 2 мл крови для применения в качестве слепого контроля (фоновых уровней РОЕ2). Остальную кровь инкубируют с ЬР8 (100 мкг/мл, конечная концентрация, 8щта Сйст. #Ь-2630 из Е. сой; разбавленный в 0,1% БСА (в забуференном фосфатом солевом растворе) в течение 5 мин при комнатной температуре. Аликвоты 500 мкл крови инкубируют либо с 2 мкл носителя (ДМСО), либо с 2 мкл тест-соединения при конечных концентрациях, варьирующих от 1 0 нМ до 30 мкМ, в течение 24 ч при 37°С. В конце инкубирования кровь центрифугируют при 12000 х д в течение 5 мин для получения плазмы. Аликвоту 1 00 мкл плазмы смешивают с 400 мкл метанола для осаждения белка. Получают супернатант и его анализируют на РОЕ2 при помощи набора для радиоиммуноанализа (Ат еткйат, ВРА#530) после превращения РОЕ2 в его метилоксиматное производное в соответствии с процедурой изготовителя.Fresh blood is collected in heparinized tubes by venipuncture from volunteers (men and women). These subjects did not have visible inflammatory conditions, and they did not take any NSAIDs for at least 7 days before taking the blood. Immediately receive blood plasma from an aliquot of 2 ml of blood for use as a blind control (background levels of POE 2 ). The rest of the blood is incubated with L8 (100 μg / ml, final concentration, 8 pct Sist. # L-2630 from E. soy; diluted in 0.1% BSA (in phosphate buffered saline) for 5 min at room temperature. Aliquots 500 μl of blood is incubated with either 2 μl of carrier (DMSO) or 2 μl of test compound at final concentrations ranging from 10 nM to 30 μM for 24 hours at 37 ° C. At the end of the incubation, the blood is centrifuged at 12,000 x d for 5 min to obtain plasma An aliquot of 1 00 μl of plasma is mixed with 400 μl of methanol to precipitate the protein. t and it is analyzed for POE 2 using a radioimmunoassay kit (Atetkyat, BPA # 530) after conversion of POE 2 to its methyl oxime derivative according to the manufacturer's procedure.

Стадия В. ЦОГ-1 (индуцированное свертыванием продуцирование ТхВ2).Stage B. COX-1 (coagulation-induced production of TxB2).

Свежую кровь собирают в вакутейнеры, не содержащие антикоагулянтов. Аликвоты 500 мкл сразу же переносят в силиконизированные микроцентрифужные пробирки, предварительно загруженные (2 мкл) либо ДМСО, либо тестсоединением при конечных концентрациях от 1 0 нМ до 30 мкМ. Пробирки перемешивают вортексом и инкубируют при 37°С в течение 1 ч, давая крови свертываться. В конце инкубирования сыворотку получают центрифугированием (12000 х д в течение 5 мин). Аликвоту 100 мкл сыворотки смешивают с 400 мкл метанола для осаждения белка. Получают супернатант и его анализируют на ТхВ2 с применением набора для ферментного иммуноанализа (Саутап, #519031) в соответствии с инструкцией изготовителя.Fresh blood is collected in vakuteynerov not containing anticoagulants. Aliquots of 500 μl are immediately transferred to siliconized microcentrifuge tubes previously loaded (2 μl) with either DMSO or test compound at final concentrations of 10 nM to 30 μM. The tubes are vortex mixed and incubated at 37 ° C for 1 h, allowing the blood to clot. At the end of incubation, serum is obtained by centrifugation (12,000 x d for 5 min). An aliquot of 100 μl of serum is mixed with 400 μl of methanol to precipitate the protein. The supernatant is obtained and analyzed on TxB 2 using an enzyme immunoassay kit (Southap, # 519031) in accordance with the manufacturer's instructions.

Тест отека лапки крысыRat paw swelling test

ПротоколProtocol

Самцов крыс 8ргадие-Эа\\!еу (150-200 г) подвергают голоданию в течение ночи и вводят им перорально либо носитель (1% метоцел или 5% Твин 80), либо тест-соединение. Спустя 1 ч проводят стойким маркером линию на уровне выше голеностопного сустава на одной задней лапке для определения зоны лапки, подлежащей наблюдению. Объем лапки (У0) измеряют при помощи плетизмометра (Идо-ВаШе, Иа1у). основанного на принципе вытеснения воды. Затем животных инъецируют субплантарно (через подошву) 50 мкл 1% раствора каррагенана в солевом растворе (ЕМС Согр. Маше) в лапку при помощи инсулинового шприца с иглой 25 О (т.е. 500 мкг каррагенана на лапку). Спустя 3 ч измеряют объем лапки (У3) и рассчитывают увеличения в объеме лапки (У3-У0). Животных умерщвляют асфиксией при помощи СО2 и оценивают отсутствие или наличие повреждений желудка. Данные сравнивают с величинами для контроля-носителя и рассчитывают процентное ингибирование. Все группы обработки шифруют для исключения искажения (вызываемого ошибкой наблюдателя).Male 8gadie-Ea \\! Eu rats (150-200 g) were fasted overnight and orally administered with either a vehicle (1% metocel or 5% Tween 80) or a test compound. After 1 h, draw a line with a permanent marker at a level above the ankle joint on one hind foot to determine the area of the foot to be observed. The volume of the paws (Y 0 ) is measured using a plethysmometer (Ido-BaShe, Ia1u). based on the principle of water displacement. Then the animals are injected subplantarly (through the sole) with 50 μl of a 1% solution of carrageenan in saline solution (EMC Сomp. Mache) into the paw using an insulin syringe with a 25 O needle (i.e. 500 μg of carrageenan per paw). After 3 hours, measure the volume of the legs (Y 3 ) and calculate the increase in the volume of the legs (Y 3 -U 0 ). Animals are sacrificed by asphyxia using CO 2 and the absence or presence of damage to the stomach is assessed. Data are compared with values for a control vehicle and percent inhibition calculated. All processing groups are encrypted to avoid distortion (caused by an observer error).

Индуцируемая НСПВЛС гастропатия у крысInduced NSAIDs rat gastropathy

ОбоснованиеJustification

Основным побочным действием общепринятых НСПВЛС является их способность производить желудочные повреждения у людей. Считается, что это действие обусловлено ингибированием ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте. Крысы особенно чувствительны к действиям НСПВЛС. В самом деле, крысиные модели использовали обычно в прошлом для оценки желудочно-кишечных побочных эффектов существующих общепринятых НСПВЛС. В данном тесте индуцируемое НСПВЛС желудочно-кишечное повреждение наблюдают путем измерения фекальной экскреции 51Сг после системной инъекции 51Сг-меченых эритроцитов. Фекальная 51Сг-экскреция представляет собой хорошо отработанный и чувствительный способ для обнаружения желудочно-кишечной целостности у животных и людей.The main side effect of conventional NSAIDs is their ability to produce gastric damage in humans. It is believed that this action is due to inhibition of COX-1 in the gastrointestinal tract. Rats are especially sensitive to NSAIDs. In fact, rat models have usually been used in the past to evaluate the gastrointestinal side effects of existing conventional NSAIDs. In this test, gastrointestinal damage induced by NSAIDs is observed by measuring fecal excretion of 51 Cg after a systemic injection of 51 Cg-labeled red blood cells. Fecal 51 Cr excretion is a well-established and sensitive method for detecting gastrointestinal integrity in animals and humans.

СпособыWays

Самцам крыс 8ргадие-ЭаМеу (150-200 г) вводят перорально тест-соединение либо один раз (острое дозирование), либо Ь.1.6. (два раза в день) в течение 5 дней (хроническое дозирование). Сразу же после введения последней дозы крыс инъецируют через хвостовую вену 0,5 мл 51Сг-меченых эритроцитов от крысы-донора. Животных помещают индивидуально в клетки для исследования метаболизма с кормом и водой аб ИЬйит. Фекалии собирают в течение периода 48 ч и 51Сг-экскрецию рассчитывают в виде процента от общей инъецированной дозы. 51Сг-меченые эритроциты получают при помощи следующих процедур. 1 0 мл крови собирают в гепаринизированные пробирки через уепа еауа (полую вену) от крысы-донора. Плазму удаляют центрифугированием и снова восполняют равным объемом НВ88. Эритроциты инкубируют с 400 мкКи 51хромата натрия в течение 30 мин при 37°С. В конце инкубирования эритроциты промывают дважды 20 мл НВ 8 8 для удаления свободного 51хромата натрия. Наконец, эритроциты воссоздают (реконституируют) в 10 мл НВ88 и 0,5 мл этого раствора (около 20 мкКи) инъецируют на крысу.Male 8gadie-EaMeu rats (150-200 g) are given an oral test compound either once (acute dosing) or L.1.6. (twice a day) for 5 days (chronic dosing). Immediately after the last dose was administered, rats were injected through the tail vein with 0.5 ml of 51 Cg-labeled red blood cells from a donor rat. The animals are individually housed in cells to study metabolism with food and water. Feces are collected over a 48 hour period and 51 Cr excretion is calculated as a percentage of the total injected dose. 51 Cg-labeled red blood cells are obtained using the following procedures. 10 ml of blood is collected in heparinized tubes via uepa eaua (vena cava) from a donor rat. Plasma is removed by centrifugation and again replenished with an equal volume of HB88. Red blood cells are incubated with 400 μCi 51 sodium chromate for 30 min at 37 ° C. At the end of the incubation, the red blood cells are washed twice with 20 ml of HB 8 8 to remove free 51 sodium chromate. Finally, red blood cells are reconstituted (reconstituted) in 10 ml HB88 and 0.5 ml of this solution (about 20 μCi) is injected into the rat.

Гастропатия с потерей белка у беличьих обезьянGastropathy with protein loss in squirrel monkeys

ОбоснованиеJustification

Гастропатия с потерей белка (проявляющаяся в виде появления циркулирующих клеток и белков плазмы в желудочно-кишечном тракте) является существенной и ограничивающей дозу ответной реакцией на стандартные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС). Она может быть количественно оценена внутривенным введением раствора 51СгС13. Этот изотопный ион может авидно связываться с клеткой и сывороточными глобинами и эндоплазматическим ретикулумом клетки. Измерения радиоактивности, появляющейся в фекалиях, собираемых в течение 24 ч после введения изотопа, обеспечивает, следовательно, чувствительный и количественный показатель гастропатии с потерей белка.Protein-losing gastropathy (manifested by the appearance of circulating cells and plasma proteins in the gastrointestinal tract) is a significant and dose-limiting response to standard non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It can be quantified by intravenous administration of a 51 CrCl 3 solution. This isotopic ion can avidly bind to the cell and serum globins and the endoplasmic reticulum of the cell. Measurements of the radioactivity that appears in feces collected within 24 hours after administration of the isotope provides, therefore, a sensitive and quantitative indicator of gastropathy with protein loss.

СпособыWays

Группы самцов беличьих обезьян (0,8-1,4 кг) обрабатывают путем кормления через желудочный зонд либо 1% метоцелом, либо 5% Твином 80 в Н2О-носителях, (3 мл/кг Ь.1.6.), либо тест-соединениями при дозах от 1 до 100 мг/кг Ь.1.6. в течение 5 дней. 51Сг (5 мкКи/кг в 1 мл/кг забуференного фосфатом солевого раствора (РВ8)) вводят внутривенно спустя 1 ч после последней дозы лекарственного средства/носителя и фекалии собирают в течение 24 ч в клетке для исследования метаболизма и оценивают по гамма-счету 51Сг. Венозную кровь собирают спустя 1 ч и 8 ч после последней дозы лекарственного средства и концентрации лекарственного средства в плазме измеряют при помощи ОФВЭЖХ.Groups of male squirrel monkeys (0.8-1.4 kg) are treated by feeding through a gastric tube either 1% metocel or 5% Tween 80 in H 2 O-carriers, (3 ml / kg b. 1.6.), Or test - compounds at doses of 1 to 100 mg / kg b. 1.6. within 5 days. 51 Cg (5 μCi / kg in 1 ml / kg of phosphate buffered saline (PB8)) is administered intravenously 1 hour after the last dose of drug / carrier and feces are collected for 24 hours in a cell for metabolic studies and evaluated by gamma count 51 Cg. Venous blood is collected after 1 hour and 8 hours after the last dose of the drug and the concentration of the drug in the plasma is measured by HPLC.

Индуцируемая ГР8 гипертермия у находящихся в сознании крысInduced GR8 hyperthermia in conscious rats

Самцов крыс 8ргадие-ОаМеу (150-200 г) подвергали голоданию в течение 16-18 ч перед использованием. Приблизительно в 9 ч 30 мин утра животных помещали временно в фиксирующие камеры из плексигласа и их фоновую ректальную температуру регистрировали при помощи гибкого температурного зонда (Υ8Ι 5епе5 400), соединенного с цифровым термометром (Мо6е1 08502, Со1е Рагтег). Одни и те же зонд и термометр использовали для всех животных для уменьшения экспериментальной ошибки. После измерений температуры животных возвращали в их клетки. При времени ноль, крыс инъецировали внутрибрюшинно либо солевым раствором, либо ЬР 8 (липополисахаридом) (2 мг/кг, 81дта С Нет.) и ректальную температуру повторно измеряли при 5, 6 и 7 ч. после инъекции ГР8. После измерения при 5 ч, когда увеличение температуры достигало плато, инъецированным ГР 8 крысам давали перорально либо носитель (1% метоцел), либо тестсоединение для определения, может ли это соединение обращать гипертермию. Процент обращения гипертермии рассчитывали с использованием ректальной температуры, полученной при 7 ч. в контрольной (обработанной носителем) группе, в качестве сравнительной (обращение ноль) точки. Полное обращение гипертермии до величины фона перед ГР8 принимали за 1 00%.Male 8gadie-OaMeu rats (150-200 g) were fasted for 16-18 hours before use. At approximately 9.30 a.m., animals were temporarily placed in Plexiglas fixation chambers and their background rectal temperature was recorded using a flexible temperature probe (Υ8Ι5pepe5,400) connected to a digital thermometer (Mo6е1 08502, Co1е Ragteg). The same probe and thermometer were used for all animals to reduce experimental error. After temperature measurements, the animals were returned to their cages. At time zero, the rats were injected intraperitoneally with either saline or LSP 8 (lipopolysaccharide) (2 mg / kg, 81 dtA No.) and the rectal temperature was re-measured at 5, 6 and 7 hours after the GR8 injection. After measurement at 5 h, when the temperature increase reached a plateau, the injected GH 8 rats were given orally either a vehicle (1% metocel) or a test compound to determine if this compound could reverse hyperthermia. The percentage of reversal of hyperthermia was calculated using the rectal temperature obtained at 7 h in the control (vehicle-treated) group as a comparative (zero inversion) point. Complete reversal of hyperthermia to a background value before GR8 was taken as 1 00%.

Индуцируемая ГР8 гипертермия у находящихся в сознании беличьих обезьянInduced GR8 hyperthermia in conscious squirrel monkeys

Температурные зонды хирургически имплантировали под кожу живота в группе беличьих обезьян (8а1тт ксшгеик) (1,0-1,7 кг). Это позволяет наблюдать температуру тела у находящихся в сознании, не подвергнутых фиксации обезьян при помощи телеметрической воспринимающей системы (Эа1а 8с1еисе5 1и1егиа1юиа1, Мшпе8о1а). Животных подвергали голоданию и помещали в индивидуальные клетки для акклиматизации за 1 3-1 4 ч. до использования. На боковой стороне клеток устанавливали электронные приемники, которые принимали сигналы от имплантированных температурных зондов. Приблизительно в 9 ч 00 мин утра в день эксперимента обезьян временно фиксировали в стульях для дрессировки и давали им болюсную Ι.ν. (внутривенную) инъекцию ГР8 (6 мг/кг, растворенные в стерильном солевом растворе). Животных возвращали в их клетки и температуру тела регистрировали непрерывно каждые 5 мин. Через два часа после инъекции ЬР8, когда температура тела увеличивалась наTemperature probes were surgically implanted under the skin of the abdomen in a group of squirrel monkeys (8a1tt xshgeik) (1.0-1.7 kg). This makes it possible to observe the body temperature in conscious, not subjected to fixation monkeys with the help of a telemetric sensing system (Ea1a 8s1eise5 1i1egia1uia1, Mspe8o1a). The animals were fasted and placed in individual cages for acclimatization 1 3-1 4 hours before use. Electronic receivers were installed on the side of the cells, which received signals from implanted temperature probes. At approximately 9:00 a.m. on the day of the experiment, the monkeys were temporarily fixed in training chairs and given a bolus Ι.ν. (intravenous) injection of GR8 (6 mg / kg dissolved in sterile saline). Animals were returned to their cages and body temperature was recorded continuously every 5 minutes. Two hours after injection of L8, when body temperature increased by

1,5-2°С, обезьянам давали перорально дозу либо носителя (1% метоцел), либо тест-соединения (3 мг/кг). Спустя 100 минут определяли разность между температурой тела и фоновой величиной. Процентное ингибирование рассчитывали, принимая величину в контрольной группе за 0% ингибирования.1.5-2 ° C, the monkeys were given an oral dose of either vehicle (1% metocel) or test compound (3 mg / kg). After 100 minutes, the difference between the body temperature and the background value was determined. Percent inhibition was calculated taking the value in the control group as 0% inhibition.

Острая воспалительная гипералгезия, индуцированная каррагенаном у крысAcute inflammatory hyperalgesia induced by rat carrageenan

Эксперименты проводили, используя самцов крыс 8ртадие-Пам4еу (90-110 г). Гипералгезию к механическому сжатию задней лапки индуцировали интраплантарно (в подошву) инъекцией каррагенана (4,5 мг в одну заднюю лапку) за 3 ч до использования. Контрольные животные получали равный объем солевого раствора (0,15 мл в подошву). Тест-соединение (0,3-30 мг/кг, суспендированные в 0,5% метоцеле в дистиллированной воде) или носитель (0,5% метоцел) вводили перорально (2 мл/кг) через 2 ч после каррагенана. Голосовую ответную реакцию на сжатие задней лапки измеряли через 1 ч при помощи алгезиметра Идо Вакйе.The experiments were performed using male rats 8rtadie-Pam4eu (90-110 g). Hyperalgesia to mechanical compression of the hind paw was induced intraplantally (in the sole) by injection of carrageenan (4.5 mg in one hind paw) 3 hours before use. Control animals received an equal volume of saline (0.15 ml in the sole). A test compound (0.3-30 mg / kg suspended in 0.5% metocel in distilled water) or a vehicle (0.5% metocel) was administered orally (2 ml / kg) 2 hours after carrageenan. The vocal response to compression of the hind paw was measured after 1 h using an Ido Wakye algometer.

Статистический анализ индуцируемой каррагенаном гипералгезии выполняли при помощи однофакторного дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ (ΒΜΌΡ ΞίαΙίδΙίοαΙ Зойгате 1пс.). Гипералгезию определяли вычитанием голосового порога у инъецированных солевым раствором крыс из голосового порога, который получали у животных, инъецированных каррагенаном. Оценки гипералгезии для получивших лекарственное средство крыс выражали в виде процента этого ответа. Затем величины Ш50 (дозы, дающей 50% максимального наблюдаемого ответа) рассчитывали при помощи нелинейного регрессионного анализа средних величин с применением метода наименьших квадратов с использованием СтаРй (Етййасик Зой^ате).Statistical analysis of carrageenan-induced hyperalgesia was performed using the univariate analysis of variance ΑΝΟνΑ (ΒΜΌΡ ΞίαΙίδΙίοαΙ Zoigate 1ps.). Hyperalgesia was determined by subtracting the voice threshold from saline-injected rats from the voice threshold, which was obtained from animals injected with carrageenan. Hyperalgesia scores for drug-treated rats were expressed as a percentage of this response. Then the values of W 50 (dose giving 50% of the maximum observed response) were calculated using a nonlinear regression analysis of average values using the least squares method using StaR (Etjasik Zoyt ate).

Индуцируемый адъювантом артрит у крысAdjuvant Induced Rat Arthritis

Семьдесят 6,5-7,5-недельных самок крыс Бе\\'15 (вес тела ~ 146-170 г) взвешивали, метили (ушной меткой) и распределяли на группы (группа негативного контроля, в которой не индуцировали артрит, группа контроля с носителем, группа позитивного контроля, которой вводили индометацин с суточной дозой 1 мг/кг, и четыре группы, которым вводили тестсоединение при общих суточных дозах 0,10-3,0 мг/кг), так чтобы веса тел были равными в каждой группе. Шесть групп из 10 крыс каждая получали инъекции в заднюю лапку 0,5 мг МусоЬас1етшт Ьи1упсит в 0,1 мл легкого минерального масла (адъюванта), а группа негативного контроля из 1 0 крыс не получала инъекций адъювантом. Веса тел, объемы контралатеральных лапок (определяемые плетизмографией с вытеснением ртути) и латеральные радиографы (рентгенограммы) (полученные под анестезией с применением Кетамина и Ксилазина) определяли до инъекции адъюванта (день -1) и спустя 21 день после инъекции адъюванта и первичные объемы лапки определяли до инъекции адъюванта (день -1) и в дни 4 и 21 после инъекции адъюванта. Крыс анестезировали внутримышечной инъекцией 0,03-0,1 мл комбинации Кетамина (87 мг/кг) и Ксилазина (13 мг/кг) для радиографов и инъекций адъюванта. Радио графы получали для обеих задних лапок в дни 0 и 21 с использованием Еахйтои (45 кур, 30 с) и пленки Кобак Χ-ΟΜΑΤ ТЬ и проявляли в автоматизированном процессоре. Радиографы (рентгенограммы) оценивались на изменения в мягких и твердых тканях исследователем, который не знал экспериментальных вариантов. Следующие радиографические изменения распределялись по степеням в виде цифр в соответствии с тяжестью: увеличенный объем мягкой ткани (0-4), сужение или расширение полостей суставов (0-5), субхондральная эрозия (0-3), периостеальная реакция (0-4), остеолиз (0-4), подвывих (0-3) и дегенеративные изменения сустава (0-3). Для установления цифровой оценки тяжести для каждого изменения на рентгенограмме использовали специфические критерии. Максимальная возможная оценка на лапку была 26. Тест-соединение при общих суточных дозах 0,1, 0,3, 1 и 3 мг/кг/день, индометацин при общей суточной дозе 1 мг/кг/день или носитель (0,5% метоцел в стерильной воде) вводили перорально Ь.1.б. (два раза в день), начиная после инъекции адъюванта и продолжая в течение 21 дня. Соединения готовили еженедельно, держали в холодильнике в темноте до использования и перемешивали вортексом непосредственно перед введением.Seventy 6.5-7.5-week-old female Be \\ '15 rats (body weight ~ 146-170 g) were weighed, labeled (by ear tag) and divided into groups (negative control group in which arthritis was not induced, control group with a carrier, a positive control group, which was administered indomethacin with a daily dose of 1 mg / kg, and four groups, which were administered test connection at a total daily dose of 0.10-3.0 mg / kg), so that the body weights were equal in each group . Six groups of 10 rats each received injections into the hind paw of 0.5 mg Musoacobacter pylori in 0.1 ml of light mineral oil (adjuvant), and the negative control group of 10 rats did not receive injections with adjuvant. Body weights, volumes of the contralateral paws (determined by plethysmography with the displacement of mercury) and lateral radiographs (radiographs) (obtained under anesthesia with Ketamine and Xylazine) were determined before the adjuvant injection (day -1) and 21 days after the adjuvant injection, the primary paw volumes were determined before adjuvant injection (day -1) and on days 4 and 21 after adjuvant injection. Rats were anesthetized with an intramuscular injection of 0.03-0.1 ml of a combination of Ketamine (87 mg / kg) and Xylazine (13 mg / kg) for radiographs and adjuvant injections. Radio graphs were obtained for both hind legs on days 0 and 21 using Eahytoy (45 chickens, 30 s) and Kobak Χ-ΟΜΑΤ Tb films and developed in an automated processor. Radiographs (radiographs) were evaluated for changes in soft and hard tissues by a researcher who did not know the experimental options. The following radiographic changes were graded in degrees according to severity: increased soft tissue volume (0-4), narrowing or expansion of joint cavities (0-5), subchondral erosion (0-3), periosteal reaction (0-4) osteolysis (0-4), subluxation (0-3) and degenerative joint changes (0-3). Specific criteria were used to establish a digital severity score for each change in the radiograph. The maximum possible score per foot was 26. Test compound at total daily doses of 0.1, 0.3, 1, and 3 mg / kg / day, indomethacin at a total daily dose of 1 mg / kg / day, or vehicle (0.5% metocel in sterile water) was administered orally L.1.b. (twice a day), starting after adjuvant injection and continuing for 21 days. Compounds were prepared weekly, kept in the refrigerator in the dark until use, and vortexed immediately before administration.

Двухфакторный (вариант обработки и время) дисперсионный анализ с повторяемыми измерениями во времени применяли к % изменениям веса тела и объемов лапок (стоп) и к упорядоченным данным общих оценок радиографов. Проводили рок! Нос-тест Ииипей для сравнения действия вариантов обработок с носителем. Однофакторный дисперсионный анализ применяли для веса тимуса и селезенки с последующим тестом ЭиииеП для сравнения действия обработок с носителем. Кривые дозаответ для % ингибирования объемов лапок в дни 4, 14 и 21 строили с использованием логистической функции с 4 параметрами при помощи нелинейной регрессии методом наименьших квадратов. Ш50 определяли как дозу, соответствующую 50% уменьшению от носителя, и получали интерполяцией из полученного уравнения с 4 параметрами.Two-way (processing option and time) analysis of variance with repeatable measurements over time was applied to% changes in body weight and paw volumes (feet) and to the ordered data of general radiograph estimates. Spent the rock! III test nose to compare the effects of treatment options with the carrier. Univariate analysis of variance was used for the weight of the thymus and spleen, followed by the EiiieP test to compare the effects of the treatments with the carrier. Dose response curves for% inhibition of paw volumes on days 4, 14 and 21 were constructed using a logistic function with 4 parameters using non-linear least squares regression. Ш 50 was determined as the dose corresponding to a 50% decrease from the carrier, and was obtained by interpolation from the obtained equation with 4 parameters.

Фармакокинетика в крысахPharmacokinetics in rats

Пероральная фармакокинетика в крысахOral Pharmacokinetics in Rats

Животных содержат, кормят и обеспечивают уход в соответствии с Правилами Канадского Совета по уходу за животными.Animals are maintained, fed and cared for in accordance with the Canadian Council for Animal Care.

Самцов крыс 8ртадие-Оам4еу (325-375 г) подвергают голоданию в течение ночи для каждого исследования уровня в крови при пероральном введении.Male 8rtadie-Oam4eu rats (325-375 g) were fasted overnight for each blood level study when administered orally.

Крыс помещают в фиксирующую камеру по одной и камеру прочно фиксируют. Нулевое значение пробы крови получают отсечением небольшого (1 мм или менее) кусочка от кончика хвоста. Затем хвост гладят прочным, но мягким движением сверху вниз для выдаивания крови. Приблизительно 1 мл крови собирают в гепаринизированную пробирку-вакутейнер.Rats are placed in a fixing chamber one at a time and the chamber is firmly fixed. A zero blood sample is obtained by cutting off a small (1 mm or less) piece from the tip of the tail. Then the tail is stroked with a strong, but gentle motion from top to bottom to extrude blood. Approximately 1 ml of blood is collected in a heparinized vakuteyner tube.

Соединения готовят, как положено, в стандартном объеме для дозирования 10 мл/кг и вводят перорально проведением иглы для кормления через зонд 16 С, 3 в желудок.Compounds are prepared, as expected, in a standard volume for dosing 10 ml / kg and administered orally by feeding a feeding needle through a 16 C, 3 probe into the stomach.

Последующие взятия крови выполняют так же, как взятие крови для нулевого значения, за исключением того, что нет необходимости опять отсекать кончик хвоста. Хвост очищают кусочком марли и выдаивают/гладят, как описано выше, в соответственно помеченные пробирки.Subsequent blood sampling is performed in the same way as blood sampling for a zero value, except that it is not necessary to cut off the tip of the tail again. The tail is cleaned with a piece of gauze and extruded / ironed, as described above, in appropriately labeled tubes.

Сразу же после взятия крови кровь центрифугируют, отделяют, помещают в четко помеченные флаконы и хранят в холодильнике до анализа.Immediately after taking the blood, the blood is centrifuged, separated, placed in clearly labeled vials and stored in the refrigerator until analysis.

Типичные временные точки для определения уровней в крови крысы после РОдозирования: 0,15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч.Typical time points for determining blood levels in rat blood after dosing: 0.15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours.

После 4-часовой точки взятия крови крысам дают корм ай ИЬйиш. Воду предоставляют все время в процессе исследования.After a 4-hour blood sampling point, the rats are given food AI. Water is provided all the time during the research process.

Носители:Carriers:

В определениях уровней в крови крыс при РО-дозировании могут быть использованы следующие носители:The following carriers can be used in determining blood levels in rats with PO dosing:

РЕС 200/300/400: ограничение до 2 мл/кг;РЕС 200/300/400: restriction to 2 ml / kg;

МеФоее1 0,5%-1%: 10 мл/кг;MeFoe1 0.5% -1%: 10 ml / kg;

Твин 80: 10 мл/кг.Tween 80: 10 ml / kg.

Соединения для РО-уровней в крови могут находиться в форме суспензий. Для лучшего растворения раствор может быть помещен в прибор для обработки ультразвуком приблизительно на 5 мин.Compounds for PO levels in the blood may be in the form of suspensions. For better dissolution, the solution can be placed in an ultrasonic treatment device for approximately 5 minutes.

Для анализа аликвоты разбавляют равным объемом ацетонитрила и центрифугируют для удаления осадка белка. Супернатант инъецируют непосредственно на колонку С-18 ВЭЖХ с УФ-детектированием. Количественное определение выполняют относительно чистой пробы крови, в которую введено известное количество лекарственного средства. Биодоступность (Е) оценивают по сравнительной площади под кривой (АиС) ΐ.ν. против р.о.For analysis, aliquots are diluted with an equal volume of acetonitrile and centrifuged to remove protein residue. The supernatant is injected directly onto a C-18 HPLC column with UV detection. Quantification is carried out on a relatively clean blood sample into which a known amount of the drug has been added. Bioavailability (E) is evaluated by the comparative area under the curve (A&C) ΐ.ν. against r.o.

АИСро ΏΟδΕίνAISro ΏΟδΕίν

Е = ------- х ------- х 100%E = ------- x ------- x 100%

ΑϋΟϊν ΌΟδΕροΑϋΟϊν ΌΟδΕρο

Скорости клиренса рассчитывают из следующего отношенияClearance rates are calculated from the following relationship

ΏΟ3Εϊν (мг/кг) СЬ = -------------ΑυΟϊνΏΟ3Εϊν (mg / kg) Cb = ------------- ΑυΟϊν

Единицы СЕ - мл/ч-кг (миллилитры в час на килограмм).CE units - ml / h-kg (milliliters per hour per kilogram).

Внутривенная фармакокинетика у крысRat intravenous pharmacokinetics

Животных содержат, кормят и обеспечивают уход в соответствии с Правилами Канадского Совета по уходу за животными.Animals are maintained, fed and cared for in accordance with the Canadian Council for Animal Care.

Самцов крыс 8ргадие-Эаш1еу (325-375 г) помещают в пластиковые клетки с размером коробок для туфель с подвешенным дном, крышкой клетки, поилкой для воды и кормом.Male 8gadie-Eash1eu rats (325-375 g) are placed in plastic cages with the size of boxes for shoes with a suspended bottom, a cage lid, a drinking bowl for water and food.

Соединение готовят, как положено, в стандартном объеме для дозирования 1 мл/кг.The compound is prepared, as expected, in a standard volume for dosing 1 ml / kg

У крыс берут пробу крови для нулевой величины и их дозируют при воздействии СО2 в качестве седативного средства. Крыс, по одной, помещают в заполненную СО2 камеру и вынимают, как только они теряют их рефлекс выпрямления. Затем крысу помещают на фиксирующий столик, носовой конус с подачей СО2 помещают над мордой и крысу закрепляют на столике эластичными бинтами. При помощи пинцета и ножниц обнажают яремную вену и берут нулевую пробу, после чего отмеренную дозу соединения инъецируют в яремную вену. Легко зажимают пальцем место инъекции и носовой конус удаляют. Замечают время. Это время является временем нулевой точки.A blood sample was taken from rats for a value of zero and they were dosed when exposed to CO2 as a sedative. The rats, one was placed in a chamber filled with CO 2 and taken out as soon as they lose their righting reflex. Then the rat is placed on the fixing table, the nose cone with CO2 supply is placed over the muzzle and the rat is fixed on the table with elastic bandages. Using tweezers and scissors, the jugular vein is exposed and a null sample is taken, after which a measured dose of the compound is injected into the jugular vein. The injection site is easily clamped with a finger and the nasal cone is removed. Notice the time. This time is the zero point time.

5-Минутное взятие крови выполняют отсечением кусочка (1-2 мм) от кончика хвоста. Затем гладят прочным, но мягким движением сверху вниз для выдаивания крови. Приблизительно 1 мл крови собирают в гепаринизированный флакон для сбора крови. Последующие взятия крови выполняют подобным образом, за исключением того, что нет необходимости опять отсекать кончик хвоста. Хвост очищают кусочком марли и берут кровь, как описано выше, в соответствующие помеченные пробирки.5-minute blood sampling is performed by cutting off a piece (1-2 mm) from the tip of the tail. Then stroked with a strong, but gentle motion from top to bottom to dispense blood. Approximately 1 ml of blood is collected in a heparinized blood collection vial. Subsequent blood draws are performed in a similar manner, except that it is not necessary to again cut off the tip of the tail. The tail is cleaned with a piece of gauze and blood is taken, as described above, into the corresponding labeled tubes.

Типичные временные точки для определения уровней в крови после Ι.ν.-дозирования: 0,5 мин, 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 6 ч или 0,5 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч.Typical time points for determining blood levels after Ι.ν.-dosing: 0.5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h or 0.5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 hours, 6 hours

Носители:Carriers:

В определениях уровней в крови крыс при Ιν-дозировании могут быть использованы следующие носители:The following carriers can be used in determining blood levels in rats with Ιν-dosing:

Декстроза: Dextrose: 1 мл/кг 1 ml / kg Мо1ееи1о8о1 25%: Mo1ee1o8o1 25%: 1 мл/кг 1 ml / kg ДМСО: DMSO: ограничение до объема дозы 0,1 мл restriction to a dose volume of 0.1 ml

на животноеper animal

РЕС 200: не более 60% в смеси с 40% стерильной воды -1 мл/кгRES 200: not more than 60% mixed with 40% sterile water -1 ml / kg

В случае декстрозы, если раствор мутный, может быть добавлен бикарбонат натрия или карбонат натрия.In the case of dextrose, if the solution is cloudy, sodium bicarbonate or sodium carbonate can be added.

Для анализа аликвоты разбавляют равным объемом ацетонитрила и центрифугируют для удаления осадка белка. Супернатант инъецируют непосредственно на колонку С-18 ВЭЖХ с УФ-детектированием. Количественное определение выполняют относительно чистой пробы крови, в которую введено известное количество лекарственного средства. Биодоступность (Е) оценивают по сравнительной площади под кривой (АиС) ΐ.ν. против р.о.For analysis, aliquots are diluted with an equal volume of acetonitrile and centrifuged to remove protein residue. The supernatant is injected directly onto a C-18 HPLC column with UV detection. Quantification is carried out on a relatively clean blood sample into which a known amount of the drug has been added. Bioavailability (E) is evaluated by the comparative area under the curve (A&C) ΐ.ν. against r.o.

Αϋϋρο ϋΟ3ΕϊνΑϋϋρο ϋΟ3Εϊν

Г = ------- х ------- х 100%G = ------- x ------- x 100%

ΑϋΟίν ВОЗЕроΑϋΟίν

Скорости клиренса рассчитывают из следующего отношения:Clearance rates are calculated from the following relationship:

ϋΟ3Είν (мг/кг)ϋΟ3Είν (mg / kg)

СБ = -------------ΑυΟίνSat = ------------- ΑυΟίν

Единицы СБ - мл/ч-кг (миллилитры в час на килограмм).SB units - ml / h-kg (milliliters per hour per kilogram).

Репрезентативные биологические данныеRepresentative Biological Data

Соединения данного изобретения являются ингибиторами ЦОГ-2 и поэтому применимы для лечения опосредованных ЦОГ-2 заболеваний, перечисленных выше. Активности соединений против циклооксигеназы можно видеть в же. В этом тесте ингибирование определяют измерением количества простагландина Е2 (РОЕ2), синтезированного в присутствии АА, ЦОГ-1 или ЦОГ-2 и предполагаемого ингибитора. Величины 1С50 представляют концентрацию предполагаемого ингибитора, требующуюся для снижения синтеза РОЕ2 до 50% синтеза, полученного в сравнении с неингибированным контролем.The compounds of this invention are COX-2 inhibitors and therefore are useful in the treatment of COX-2 mediated diseases listed above. The activity of the compounds against cyclooxygenase can be seen in the same. In this test, inhibition is determined by measuring the amount of prostaglandin E2 (POE 2 ) synthesized in the presence of AA, COX-1 or COX-2 and a putative inhibitor. Values 1C 50 represent the concentration of the putative inhibitor required to reduce the synthesis of POE 2 to 50% of the synthesis obtained in comparison with uninhibited control.

Данные из трех этих биологических тестов даны для репрезентативных соединений вместе со сравнительными данными для следующих двух соединений из \\’ог1б Ра!еп! АррйсаЕоп 96/10012:The data from these three biological tests are given for representative compounds along with comparative data for the following two compounds from \\ ’og1b Ra! Ep! ArreysEop 96/10012:

репрезентативных результатах, показанных ни-representative results shown

Аа АЬ пр. 410 Пр. 411Aa AB pr. 410 ave. 411

Таблица 3Table 3

Пример Example ЦОГ-2 цельной крови (1С50, мкМ) COX-2 of whole blood (1C50, μM) ЦОГ-1 и937 (1С50, мкМ) COX-1 and 937 (1C50, μM) Отношение селективности Selectivity ratio Отек лапки крысы (1С50, мг/кг) Edema of the paw of a rat (1C50, mg / kg) Аа Aa 7,9 7.9 >10 > 10 >1,3 > 1.3 >10 > 10 АЬ Ab 4,9 4.9 2,2 2.2 0,45 0.45 - - 1 one 0,3 0.3 1,5 1,5 4,4 4.4 5,4 5,4 3 3 0,9 0.9 1,8 1.8 2 2 - - 4 4 0,3 0.3 1 one 3,3 3.3 - - 7 7 1,8 1.8 5 5 2,8 2,8 1,7 1.7 13 thirteen 0,5 0.5 3 3 6 6 - - 14 14 0,7 0.7 1,4 1.4 2 2 - - 21 21 1,0 1,0 16 sixteen 16 sixteen 2,3 2,3 23 23 1,1 1,1 >10 > 10 >9,1 > 9.1 0,6 0.6 32 32 1,2 1,2 >10 > 10 >8,3 > 8.3 0,9 0.9 45 45 2,2 2.2 >10 > 10 >4,5 > 4,5 3,0 3.0 46 46 3,3 3.3 47 47 2,4 2,4 59 59 0,8 0.8 71 71 1,7 1.7 >10 > 10 >5,8 > 5.8 1,6 1,6 73 73 1,8 1.8 7 7 3,8 3.8 2,0 2.0

Как можно видеть из этих данных, соединения данного изобретения обнаруживают более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2 и активность, чем Аа и АЬ. Кроме того, основность пиридинового кольца в этих примерах позволяет образование кислотноаддитивных солей, что приводит к увеличенной водорастворимости и создает потенциал для перентерального введения в водных носителях.As can be seen from these data, the compounds of this invention exhibit higher selectivity for COX-2 and activity than Aa and AB. In addition, the basicity of the pyridine ring in these examples allows the formation of acid addition salts, which leads to increased water solubility and creates the potential for lateral administration in aqueous vehicles.

Далее данное изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых, если нет других указаний:The invention is further illustrated by the following non-limiting examples, in which, unless otherwise indicated:

(1) все операции проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре в пределах 18-25°С, и высушивание органических веществ выполняли с использованием Мд8О4;(1) all operations were carried out at room temperature or ambient temperature, i.e. at a temperature in the range of 18-25 ° C, and drying of organic substances was performed using MD8O 4 ;

(й) выпаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при по ниженном давлении (600-4000 Па: 4,5-30 мм рт. ст.) с температурой бани до 60°С;(i) the solvent was evaporated using a rotary evaporator at reduced pressure (600-4000 Pa: 4.5-30 mm Hg) with a bath temperature of up to 60 ° С;

(ΐΐΐ) ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано лишь для целей иллюстрации;(ΐΐΐ) the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC), and the reaction time is indicated for illustrative purposes only;

(ιν) точки плавления даны без поправок и разл. указывает разложение; представленные точки плавления являются температурами плавления, полученными для веществ, приготовленных, как описано; полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления в некоторых препаратах;(ιν) melting points are given without corrections and decomp. indicates decomposition; the melting points shown are melting points obtained for substances prepared as described; polymorphism can lead to the release of substances with different melting points in some preparations;

(ν) структуру и чистоту всех конечных продуктов подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих способов: ТСХ, массспектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или микроаналитическими данными;(ν) the structure and purity of all final products was confirmed by at least one of the following methods: TLC, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance spectrometry (NMR), or microanalytical data;

(νί) выходы даны только для иллюстрации;(νί) exits are for illustrative purposes only;

(νίί) если данные ЯМР представлены, то они даны в форме величин дельта (δ) для основных диагностических протонов, представленных в миллионных долях (ррт), относительно тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 мГц или 400 мГц с использованием указанного растворителя; общепринятыми аббревиатурами, используемыми для формы сигнала, являются: 8, синглет, 6, дуплет, ΐ, триплет, т, мультиплет, Ьг, широкий; и т.д., кроме того, 'Аг обозначает ароматический сигнал;(νίί) if NMR data are presented, they are given in the form of delta values (δ) for the main diagnostic protons, presented in parts per million (ppm), relative to tetramethylsilane (TM8) as the internal standard, determined at 300 MHz or 400 MHz using the specified solvent; common abbreviations used for the waveform are: 8, singlet, 6, doublet, ΐ, triplet, t, multiplet, bg, wide; etc., in addition, 'Ar denotes an aromatic signal;

(νίίί) химические символы имеют их обычные значения;(νίίί) chemical symbols have their usual meanings;

использовались также следующие аббревиатуры: V (объем), А (вес), т. кип. (точка кипения), т. пл. (точка плавления), л (литр, литры), мл (миллилитры), г (граммы), мг (миллиграммы), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквиваленты), к. т. (комнатная температура).The following abbreviations were also used: V (volume), A (weight), t. (boiling point), mp (melting point), l (liter, liters), ml (milliliters), g (grams), mg (milligrams), mol (moles), mmol (millimoles), equiv. (equivalents), K. t. (room temperature).

Пример 1. 3-(4-Метилсульфонил)фенил-2фенил-5-трифторметилпиридин.Example 1. 3- (4-Methylsulfonyl) phenyl-2phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Стадия 1. 2-Амино-3-бром-5-трифторметилпиридин.Stage 1. 2-amino-3-bromo-5-trifluoromethylpyridine.

К раствору 2-амино-5-трифторметилпиридина (9 г) в уксусной кислоте (75 мл) медленно добавляли бром (5,8 мл). Через 1 ч кислоту нейтрализовали осторожным добавлением гидроксида натрия (10Ν) при 0°С. Полученный оранжевый остаток растворяли в эфире и промывали последовательно насыщенным карбонатом калия, насыщенным Να28ϋ3 и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Оставшееся твердое вещество интенсивно перемешивали в гексане в течение 1ч с получением, после фильтрования, соединения заголовка в виде белого твердого вещества (10,2 г).To a solution of 2-amino-5-trifluoromethylpyridine (9 g) in acetic acid (75 ml), bromine (5.8 ml) was slowly added. After 1 h, the acid was neutralized by careful addition of sodium hydroxide (10Ν) at 0 ° C. The resulting orange residue was dissolved in ether and washed successively with saturated potassium carbonate, saturated Να 2 8ϋ 3 and brine, dried and concentrated. The remaining solid was stirred vigorously in hexane for 1 hour to obtain, after filtration, the title compound as a white solid (10.2 g).

Стадия 2. 2-Амино-3-(4-метилтио)фенил-5трифторметилпиридин.Step 2: 2-amino-3- (4-methylthio) phenyl-5 trifluoromethylpyridine.

Смесь бромида со стадии 1 , 4-метилтиобензолбороновой кислоты (Ы, с1 а1. 1. Меб. СЬет. 1995, 38, 4570) (8,5 г), 2М водного карбоната натрия (60 мл) и палладий-тетракис (трифенилфосфина) (490 мг) в смеси этанол/бензол (1 00 мл, 1 : 1 ) нагревали с обратным холодильником в течение 1 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Органические вещества концентрировали и остаток энергично перемешивали в смеси эфир/гексан в течение 1ч с получением, после фильтрования, соединения заголовка (11,2 г) в виде бежевого твердого продукта.A mixture of bromide from stage 1, 4-methylthiobenzeneboronic acid (S, c1 a1. 1. Meb.Set. 1995, 38, 4570) (8.5 g), 2M aqueous sodium carbonate (60 ml) and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (490 mg) in ethanol / benzene (1 00 ml, 1: 1) was heated under reflux for 1 5 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ether. The organics were concentrated and the residue was vigorously stirred in ether / hexane for 1 h to obtain, after filtration, the title compound (11.2 g) as a beige solid.

Стадия 3. 2-Амино-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметилпиридин.Step 3: 2-amino-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Смесь 2-амино-3-(4-метилтио)фенил-5трифторметилпиридина (9,7 г), О8О4 (2 мл 4% раствора в воде) и ΝΜΟ (13 г) в смеси ацетон/вода (60 мл: 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный водный Мь8О3 и полу ченную смесь перемешивали в течение 30 мин. Ацетон выпаривали и полученную смесь экстрагировали эфиром и этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали Мь8О3. водой, насыщенным раствором соли и затем концентрировали. Твердый остаток интенсивно перемешивали в гексане и эфире в течение 1 ч. и затем фильтровали с получением соединения заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (9,9 г).A mixture of 2-amino-3- (4-methylthio) phenyl-5 trifluoromethylpyridine (9.7 g), O8O 4 (2 ml of a 4% solution in water) and ΝΜΟ (13 g) in a mixture of acetone / water (60 ml: 5 ml ) was stirred at room temperature overnight. Then, a saturated aqueous M8O chennuyu floor 3 and the mixture was stirred for 30 min. Acetone was evaporated and the resulting mixture was extracted with ether and ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with MbO 3 . water, brine and then concentrated. The solid residue was stirred vigorously in hexane and ether for 1 hour and then filtered to give the title compound as a pale yellow solid (9.9 g).

Стадия 4. 2-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметилпиридин.Step 4. 2-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

К раствору 2-амино-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметилпиридина (1,2 г) в смеси вода/концентрированная НС1 (9,5 мл : 1 мл) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (262 мг) в 5 мл воды. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 30 мг нитрита натрия и после 3 ч гетерогенную смесь фильтровали. Часть твердого вещества (250 мг) и РОС13 (110 мкл) в ДМФ (2 мл) нагревали при 70°С в течение 60 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали с получением соединения заголовка в виде бледножелтого твердого вещества (270 мг), которое использовали сразу в следующей реакции.To a solution of 2-amino-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine (1.2 g) in a mixture of water / concentrated HC1 (9.5 ml: 1 ml) at 0 ° C was added a solution of sodium nitrite (262 mg ) in 5 ml of water. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. An additional 30 mg of sodium nitrite was added and after 3 hours the heterogeneous mixture was filtered. A portion of the solid (250 mg) and POC1 3 (110 μl) in DMF (2 ml) were heated at 70 ° C for 60 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give the title compound as a pale yellow solid (270 mg), which was used immediately in the next reaction.

Стадия 5. 3-(4-Метилсульфонил)фенил-2фенил-5-трифторметилпиридин.Step 5. 3- (4-Methylsulfonyl) phenyl-2phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Смесь 2-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил5-трифторметил-пиридина (260 мг), бензолбороновой кислоты (113 мг), 2М водного карбоната натрия (2,1 мл) и палладий-тетракис (трифенилфосфина) (30 мг) в смеси этанол/бензол (8 мл, 1 :1 ) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и твердое вещество подвергали флэш-хроматографии (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 4:1 об/об) с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 191-192°С (215 мг).A mixture of 2-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl5-trifluoromethyl-pyridine (260 mg), benzeneboronic acid (113 mg), 2M aqueous sodium carbonate (2.1 ml) and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (30 mg) in ethanol / benzene (8 ml, 1: 1), it was heated under reflux for 24 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and the solid was flash chromatographed (eluting with 4: 1 v / v hexane / ethyl acetate) to give the title compound as a white solid, mp 191-192 ° C (215 mg).

Пример 2. 2-(3-Хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридин.Example 2. 2- (3-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Стадия 1. 2-Бром-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметилпиридин.Stage 1. 2-Bromo-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

К раствору 2-амино-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметил-пиридина примера 1, стадии 3 (2 г), в 48% НВг (25 мл) при 0°С добавляли порциями бром (3 мл) и затем нитрит натрия (1,1 г). После 2 ч раствор нейтрализовали добавлением гидроксида натрия (10Ν) и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным Мь8О3 и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэш-хроматография оставшегося продукта (с элюированием смесью гексан/ этилацетат, 7:3 - 3:7 об/об) давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (435 мг).To a solution of 2-amino-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethyl-pyridine of Example 1, step 3 (2 g), in 48% HBg (25 ml) at 0 ° C., bromine (3 ml) was added portionwise and then sodium nitrite (1.1 g). After 2 hours, the solution was neutralized by the addition of sodium hydroxide (10Ν) and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated MgSO 3 and brine, dried and concentrated. Flash chromatography of the remaining product (eluting with hexane / ethyl acetate 7: 3-3: 7 v / v) gave the title compound as a white solid (435 mg).

Стадия 2. 2-(3-Хлорфенил)-3-(4метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридин.Step 2: 2- (3-Chlorophenyl) -3- (4methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Смесь 2-бром-3-(4-метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридина (178 мг), 3хлорфенилбороновой кислоты (110 мг), фосфата калия (225 мг) и палладий-тетракис (трифенилфосфина) (20 мг) в диоксане (1 0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения при комнатной температуре смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Органический экстракт сушили и концентрировали и оставшийся продукт подвергали флэшхроматографии (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 7:3 об/об). Полученное твердое вещество энергично перемешивали в смеси гексан/эфир в течение 1 ч с получением соединения заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества, т. пл. 136-137°С (115 мг).A mixture of 2-bromo-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine (178 mg), 3chlorophenylboronic acid (110 mg), potassium phosphate (225 mg) and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (20 mg) in dioxane (1 0 ml) was heated under reflux for 24 hours. After cooling at room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with ether. The organic extract was dried and concentrated, and the remaining product was flash chromatographed (eluting with hexane / ethyl acetate 7: 3 v / v). The resulting solid was vigorously stirred in hexane / ether for 1 hour to give the title compound as a pale yellow solid, mp. 136-137 ° C (115 mg).

Пример 3. 2-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридин.Example 3. 2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 1 стадии 5, но с заменой бензолбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой соединение заголовка получали в виде белого твердого вещества, т. пл. 192-193°С (155 мг).According to the methods described in example 1 of stage 5, but with the replacement of benzeneboronic acid with 4-chlorophenylboronic acid, the title compound was obtained as a white solid, so pl. 192-193 ° C (155 mg).

Пример 4. 2-(4-Фторфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридин.Example 4. 2- (4-Fluorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 1 стадии 5, но с заменой бензолбороновой кислоты 4-фторфенилбороновой кислотой соединение заголовка получали в виде белого твердого вещества, т. пл. 163-164°С (152 мг).According to the methods described in example 1 of stage 5, but with the replacement of benzeneboronic acid with 4-fluorophenylboronic acid, the title compound was obtained as a white solid, mp 163-164 ° C (152 mg).

Пример 7. 3-(4-Метилсульфонил)фенил-2(3-пиридинил)-5-трифторметилпиридин.Example 7. 3- (4-Methylsulfonyl) phenyl-2 (3-pyridinyl) -5-trifluoromethylpyridine.

Смесь 2-бром-3-(4метилсульфонил)фенил-5трифторметилпиридина (600 мг) (пример 2, стадия 2), диэтил-3-пиридинилборана (255 мг), карбоната натрия (2М, 2,2 мл) и дибромида бис(трифенилфосфин)палладия (25 мг) в смеси бензол/этанол (1:1, 32 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт концентрировали и оставшийся продукт растворяли в смеси 10% НС1/эфир. Органическую фазу удаляли и водную фазу доводили до рН ~10 путем добавления насыщенного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (с элюированием этилацетатом) с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 171-172°С (180 мг).A mixture of 2-bromo-3- (4methylsulfonyl) phenyl-5trifluoromethylpyridine (600 mg) (example 2, step 2), diethyl-3-pyridinylborane (255 mg), sodium carbonate (2M, 2.2 ml) and bis (triphenylphosphine dibromide) ) palladium (25 mg) in a benzene / ethanol mixture (1: 1, 32 ml) was heated under reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was concentrated and the remaining product was dissolved in a mixture of 10% HCl / ether. The organic phase was removed and the aqueous phase was adjusted to pH ~ 10 by adding saturated sodium bicarbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were concentrated and flash chromatographed (eluting with ethyl acetate) to give the title compound as a white solid, mp. 171-172 ° C (180 mg).

Пример 13. 5-Метил-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-фенилпиридин.Example 13. 5-Methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-phenylpyridine.

Стадия 1. 2-Амино-3-бром-5-метилпири дин.Stage 1. 2-amino-3-bromo-5-methylpyridine.

К раствору 2-амино-5-пиколина (5 г) в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной темпера туре медленно добавляли бром (2,6 мл). Через 1 ч кислоту нейтрализовали осторожным добавлением гидроксида натрия (10Ν) при 0°С. Полученный оранжевый остаток растворяли в эфире и промывали последовательно насыщенным карбонатом калия, насыщенным №282О3 и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэш-хроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 3:2 об/об) оставшегося твердого вещества давала соединение заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (7,1 г).To a solution of 2-amino-5-picoline (5 g) in acetic acid (40 ml), bromine (2.6 ml) was slowly added at room temperature. After 1 h, the acid was neutralized by careful addition of sodium hydroxide (10Ν) at 0 ° C. The resulting orange residue was dissolved in ether and washed successively with saturated potassium carbonate, saturated No. 2 8 2 O 3 and brine, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate 3: 2 v / v) of the remaining solid gave the title compound as a pale yellow solid (7.1 g).

Стадия 2. 2-Амино-5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.Step 2: 2-amino-5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примереAccording to the techniques described in the example

1, стадии 2 и 3, но с заменой 2-амино-3-бром-5трифторметилпиридина 2-амино-3-бром-5-метилпиридином (7,1 г) со стадии 1, соединение заголовка получали в виде бледно-желтого твердого вещества (3,7 г).1, steps 2 and 3, but with the replacement of 2-amino-3-bromo-5-trifluoromethyl-pyridine with 2-amino-3-bromo-5-methyl-pyridine (7.1 g) from step 1, the title compound was obtained as a pale yellow solid (3.7 g).

Стадия 3. 2-Бром-5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.Step 3. 2-Bromo-5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примереAccording to the techniques described in the example

2, стадия 1, но с заменой 2-амино-3-(4-метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридина 2амино-5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридином (3 г) со стадии 2, соединение заголовка получали в виде белого твердого вещества (2,7 г).2, step 1, but with the replacement of 2-amino-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine with 2 amino-5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (3 g) from step 2, the title compound was obtained in as a white solid (2.7 g).

Стадия 4. 5-Метил-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-фенилпиридин.Step 4. 5-Methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 1, стадия 5, но с заменой 2-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-5-трифторметилпиридина 2-бром5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридином (300 мг) со стадии 3 соединение заголовка получали в виде бледно-желтого твердого вещества (270 мг). '11 ЯМР (300 ΜΗζ, С1)С1;) δ 2,42 (к, 3Н), 3,03 (к, 3Н), 7,19-7,28 (т, 5Н), 7,35 (б, 2Н), 7,51 (б, 1Н), 7,81 (б, 2Н), 8,56 (б, 1Н).According to the methods described in example 1, stage 5, but with the replacement of 2-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine 2-bromo5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (300 mg) from the stage 3, the title compound was obtained as a pale yellow solid (270 mg). '11 NMR (300 ΜΗζ, C1) C1 ; ) δ 2.42 (q, 3H), 3.03 (q, 3H), 7.19-7.28 (t, 5H), 7.35 (b, 2H), 7.51 (b, 1H) 7.81 (b, 2H); 8.56 (b, 1H).

Пример 14. 2-(4-Хлорфенил)-5-метил-3-(4метилсульфонил)фенилпиридин.Example 14. 2- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примереAccording to the techniques described in the example

3, но с заменой 2-хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметилпиридина 2-бром-5метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридином (300 мг) со стадии 3 примера 14 соединение заголовка получали в виде белого твердого вещества, т. пл. 155-156°С (125 мг).3, but with the replacement of 2-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine 2-bromo-5methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (300 mg) from step 3 of Example 14, the title compound was obtained as white solid matter, mp 155-156 ° C (125 mg).

Пример 15. 5-Метил-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(3-пиридинил)пиридин.Example 15. 5-Methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine.

Стадия 1. Три-н-пропокси-3-пиридинилборонат лития.Stage 1. Lithium tri-n-propoxy-3-pyridinylboronate.

К раствору 3-бромпиридина (39,5 г) в эфире (800 мл) при -90°С (внутренняя температура) добавляли н-ВиЬ1 (100 мл, 2,5М) при такой скорости, чтобы внутренняя температура не превышала -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем добавляли триизопропоксиборат (59 мл) и полученную смесь нагревали до 0°С. Добавляли метанол и смесь выпаривали три раза из метанола и затем два раза из н-пропанола. Остаток откачивали при высоком вакууме в течение 3 дней и полученную пену (76 г смеси 1:1 соединение заголовка/н-пропанол) использовали как таковую на следующей стадии.To a solution of 3-bromopyridine (39.5 g) in ether (800 ml) at -90 ° C (internal temperature) was added n-CuL1 (100 ml, 2.5 M) at such a rate that the internal temperature did not exceed -78 ° FROM. The resulting mixture was stirred for 1 h at -78 ° C and then triisopropoxy borate (59 ml) was added and the resulting mixture was heated to 0 ° C. Methanol was added and the mixture was evaporated three times from methanol and then two times from n-propanol. The residue was evacuated under high vacuum for 3 days and the resulting foam (76 g of a 1: 1 mixture of the title compound / n-propanol) was used as such in the next step.

Стадия 2. 5-Метил-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(3 -пиридинил)пиридин.Step 2.5. 5-Methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 14, но с заменой 4-хлорфенилбороновой кислоты три-н-пропокси-3-пиридинилборонатом лития со стадии 1 получали соединение заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 1 66167°С (2,1 г).According to the methods described in example 14, but with the replacement of 4-chlorophenylboronic acid with tri-n-propoxy-3-pyridinylboronate lithium from step 1, the title compound was obtained as a white solid, mp 1 66167 ° C (2.1 g).

Пример 17. 5-Хлор-2-(4-хлорфенил)-3-(4метилсульфонил)фенилпиридин.Example 17. 5-Chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine.

Стадия 1. 2-Амино-3-бром-5-хлорпиридин.Stage 1. 2-amino-3-bromo-5-chloropyridine.

К раствору 2-амино-5-хлорпиридина (10 г) в уксусной кислоте (75 мл) при комнатной температуре медленно добавляли бром (2,6 мл). Через 30 мин кислоту нейтрализовали осторожным добавлением гидроксида натрия (10Ν) при 0°С. Полученный оранжевый остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно насыщенным карбонатом калия, насыщенным Ча282О3 и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэш-хроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 3:1 об/об) оставшегося твердого вещества давала соединение заголовка в виде бледно-желтого твердого вещества (14,8 г).To a solution of 2-amino-5-chloropyridine (10 g) in acetic acid (75 ml), bromine (2.6 ml) was slowly added at room temperature. After 30 minutes, the acid was neutralized by careful addition of sodium hydroxide (10Ν) at 0 ° C. The resulting orange residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with saturated potassium carbonate, saturated Cha 2 8 2 O 3 and brine, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate, 3: 1 v / v) of the remaining solid gave the title compound as a pale yellow solid (14.8 g).

Стадия 2. 2-Амино-5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.Step 2: 2-amino-5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 1, стадии 2 и 3, но с заменой 2-амино-3-бром-5трифторметилпиридина 2-амино-3-бром-5-хлорпиридином (5 г) со стадии 1 соединение заголовка получали в виде белого твердого вещества (5 г).According to the methods described in example 1, steps 2 and 3, but with the replacement of 2-amino-3-bromo-5 trifluoromethylpyridine with 2-amino-3-bromo-5-chloropyridine (5 g) from step 1, the title compound was obtained as a white solid substances (5 g).

Стадия 3. 2-Бром-5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.Stage 3. 2-Bromo-5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine.

К охлажденному (баня со льдом) раствору 2-амино-5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридина (5 г) со стадии 2 в смеси вода/ концентрированная НС1 (50 мл/10 мл) добавляли нитрит натрия (1,5 г) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 5 ч и полученный осадок удаляли фильтрованием и промывали последовательно водой и СС14. После сушки на воздухе белое твердое вещество (4,8 г) и РОВг3 (10,5 г) в ДМФ (40 мл) нагревали при 100°С в течение 2 дней. Полученную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали 1Ν ЧаОН и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали. Флэшхроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1 : 1 об/об) остатка давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (2,7 г).To a cooled (ice bath) solution of 2-amino-5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (5 g) from stage 2 in a mixture of water / concentrated HC1 (50 ml / 10 ml) was added sodium nitrite (1, 5 g) in water (10 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 to 5 hours, and the resulting precipitate was removed by filtration and washed successively with water and CC14. After air drying, a white solid (4.8 g) and ROWg 3 (10.5 g) in DMF (40 ml) were heated at 100 ° C for 2 days. The resulting mixture was poured into a mixture of ice water and was extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was basified with 1Ν ChaOH and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with 1: 1 v / v hexane / ethyl acetate) gave the title compound as a white solid (2.7 g).

Стадия 4. 5-Хлор-2-(4-хлорфенил)-3-(4метилсульфонил)фенилпиридин.Step 4. 5-Chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 3, но с заменой 2-хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-5-трифторметилпиридина 2-бром-5-хлор3-(4-метилсульфонил)фенилпиридином (300 мг) со стадии 3 получали соединение заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 187-188°С (200 мг).According to the methods described in example 3, but with the replacement of 2-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine 2-bromo-5-chloro- 3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (300 mg) from step 3, the compound was obtained the title in the form of a white solid, so pl. 187-188 ° C (200 mg).

Пример 20. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-пиридинил)пиридин.Example 20. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-pyridinyl) pyridine.

Стадия 1. 3-Бром-5-хлор-2-гидроксипиридин.Stage 1. 3-Bromo-5-chloro-2-hydroxypyridine.

Смесь 5-хлор-2-гидроксипиридина (100 г) и брома (40,1 мл) в уксусной кислоте (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в 3 л воды и перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали. Оставшееся твердое вещество промывали 2 л холодной воды, сушили на воздухе и затем выпаривали вместе с толуолом три раза и с бензолом два раза. Полученное таким образом твердое вещество (81 г) использовали в следующей реакции.A mixture of 5-chloro-2-hydroxypyridine (100 g) and bromine (40.1 ml) in acetic acid (400 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into 3 L of water and stirred for 30 minutes and then filtered. The remaining solid was washed with 2 L of cold water, dried in air and then evaporated together with toluene three times and with benzene twice. The solid thus obtained (81 g) was used in the following reaction.

Стадия 2. 2-Бензилокси-3-бром-5-хлорпиридин.Stage 2. 2-Benzyloxy-3-bromo-5-chloropyridine.

Смесь 3-бром-5-хлор-2-гидроксипиридина (81 г), бензилбромида (52 мл) и карбоната серебра (97 г) в бензоле (1 л) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и оставшееся твердое вещество нестандартного белого цвета перекристаллизовывали из гексана с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества (1 02 г).A mixture of 3-bromo-5-chloro-2-hydroxypyridine (81 g), benzyl bromide (52 ml) and silver carbonate (97 g) in benzene (1 L) was heated at 70 ° C for 1 h. The mixture was cooled to room temperature and then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated and the remaining non-standard white solid was recrystallized from hexane to give the title compound as a white solid (10 g).

Стадия 3. 2-Бензилокси-5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенилпиридин.Step 3: 2-Benzyloxy-5-chloro-3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 1, стадии 2 и 3, но с заменой 2-амино-3-бром-5трифторметилпиридина 2-бензилокси-3-бром-5хлорпиридином (81 г) со стадии 2 получали соединение заголовка в виде белого твердого вещества (72 г).According to the methods described in example 1, steps 2 and 3, but with the replacement of 2-amino-3-bromo-5 trifluoromethylpyridine with 2-benzyloxy-3-bromo-5-chloropyridine (81 g), the title compound was obtained from step 2 as a white solid ( 72 g).

Стадия 4. 5-Хлор-2-гидрокси-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.Step 4. 5-Chloro-2-hydroxy-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine.

Раствор 2-бензилокси-5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридина (72 г) в трифторуксусной кислоте (250 мл) перемешивали при 40°С в течение 15 мин и затем выливали в смесь воды со льдом (~1 л). После перемешивания в течение 1 0 мин белое твердое вещество фильтровали, промывали дважды еще 1 л воды и затем сушили на воздухе с получением соединения заголовка.A solution of 2-benzyloxy-5-chloro-3- (4-methylsulphonyl) phenylpyridine (72 g) in trifluoroacetic acid (250 ml) was stirred at 40 ° C for 15 min and then poured into a mixture of ice-water (~ 1 L) . After stirring for 10 minutes, the white solid was filtered, washed twice with another 1 L of water, and then dried in air to give the title compound.

Стадия 5. 2,5-Дихлор-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.Step 5. 2,5-Dichloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine.

Неочищенный 5-Хлор-2-гидрокси-3-(4метилсульфонил)фенилпиридин со стадии 4 нагревали в запаянном сосуде при 150°С сThe crude 5-Chloro-2-hydroxy-3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine from step 4 was heated in a sealed vessel at 150 ° C.

РОС13 (400 мл) в течение 1 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток РОС13 удаляли отгонкой под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом и водой и затем нейтра39 лизовали гидроксидом натрия (10Ν) до рН ~7. Органический экстракт удаляли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из эфира с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества (61 г).POC13 (400 ml) for 1-5 hours. After cooling to room temperature, the excess POC13 was removed by vacuum distillation. The residue was diluted with ethyl acetate and water and then neutralized39 with sodium hydroxide (10Ν) to pH ~ 7. The organic extract was removed, washed with brine and concentrated. The remaining solid was recrystallized from ether to give the title compound as a white solid (61 g).

Стадия 6. Три-н-пропокси-2-пиридилборонат лития.Stage 6. Lithium tri-n-propoxy-2-pyridylboronate.

Согласно приемам, описанным в примере 1 5, стадия 1 , но с заменой 3-бромпиридина 2бромпиридином получали соединение заголовка в виде твердого вещества нестандартного белого цвета (4,1 г).According to the methods described in example 1 to 5, stage 1, but with the replacement of 3-bromopyridine with 2 bromopyridine, the title compound was obtained as a non-standard white solid (4.1 g).

Стадия 7. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-пиридинил)пиридин.Step 7. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-pyridinyl) pyridine.

Смесь 2,5-дихлор-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридина (1 г), три-н-пропокси-2-пиридилбороната лития (1,22 г), карбоната натрия (5 мл, 2М) и дибромида бис(трифенилфосфин) палладия 520 мг) в толуоле (100 мл), изопропаноле (10 мл) и воде (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали 6Ν НС1 и водный слой промывали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали до рН ~10 с помощью 10Ν гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэш-хроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1: 1 об/об) остатка давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 134-135°С, (350 мг).A mixture of 2,5-dichloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (1 g), lithium tri-n-propoxy-2-pyridylboronate (1.22 g), sodium carbonate (5 ml, 2M) and bis (triphenylphosphine dibromide) ) palladium 520 mg) in toluene (100 ml), isopropanol (10 ml) and water (25 ml) was refluxed for 7 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through a pad of celite. The filtrate was extracted with 6Ν HCl and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was made basic to pH ~ 10 with 10Ν sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with 1: 1 v / v hexane / ethyl acetate) of the residue gave the title compound as a white solid, mp. 134-135 ° C, (350 mg).

Пример 21. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(3-пиридинил)пиридин.Example 21. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 20, стадия 7, но с заменой три-н-пропокси-2пиридинилбороната лития три-н-пропокси-3пиридинилборонатом лития по примеру 15, стадия 1 , получали соединение заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 168-169°С.According to the methods described in example 20, step 7, but with the replacement of lithium tri-n-propoxy-2-pyridinylboronate with lithium tri-n-propoxy-3-pyridinylboronate according to example 15, step 1, the title compound was obtained as a white solid, mp 168-169 ° C.

Пример 22. 5-Хлор-3(4-метилсульфонил) фенил-2-(4-пиридинил)пиридин.Example 22. 5-Chloro-3 (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (4-pyridinyl) pyridine.

Стадия 1 . Триметокси-4-пиридинилборо нат лития.Stage 1 Lithium trimethoxy-4-pyridinylboronate.

Согласно приемам, описанным в примере 15, стадия 1, но с заменой 3-бромпиридина 4бромпиридином получали соединение заголовка. Неочищенный продукт использовали перед выпариванием из н-пропанола.According to the methods described in example 15, stage 1, but with the replacement of 3-bromopyridine 4 bromopyridine received the connection header. The crude product was used before evaporation from n-propanol.

Стадия 2. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(4-пиридинил)пиридин.Step 2.5. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (4-pyridinyl) pyridine.

Согласно приемам, описанным в примере 20, стадия 7, но с заменой три-н-пропокси-2пиридинилбороната лития три-н-метокси-4пиридинилборонатом лития со стадии 1 получали соединение заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 187-188°С.According to the methods described in example 20, step 7, but with the replacement of lithium tri-n-propoxy-2-pyridinyl boronate with lithium tri-n-methoxy-4-pyridinyl boronate, the title compound was obtained from stage 1 as a white solid, mp 187-188 ° C.

Пример 23. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин.Example 23. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine.

Стадия 1. 2-Метилпиридин-5-иловый сложный эфир трифторметансульфоновой кислоты.Stage 1. 2-Methylpyridin-5-yl ester of trifluoromethanesulfonic acid.

К смеси 5-гидрокси-2-метилпиридина (2 г) и пиридина (1,9 мл) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3,4 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли ацетат аммония (25%) и органические вещества удаляли и промывали 1 Ν НС1, сушили и концентрировали. Соединение заголовка получали в виде бежевой жидкости (4 г), которую использовали как таковую.Trifluoromethanesulfonic anhydride (3.4 ml) was added to a mixture of 5-hydroxy-2-methylpyridine (2 g) and pyridine (1.9 ml) in dichloromethane (100 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 1 to 5 minutes and then at room temperature for 45 minutes. Ammonium acetate (25%) was added and the organics were removed and washed with 1 Ν HCl, dried and concentrated. The title compound was obtained as a beige liquid (4 g), which was used as such.

Стадия 2. 2-Метил-5-триметилстаннилпиридин.Step 2: 2-Methyl-5-trimethylstannylpyridine.

Смесь 2-метилпиридин-5-илового сложного эфира трифторметан-сульфоновой кислоты (2,1 г), гексаметилдиолова (2,85 г), хлорида лития (1,1 г) и палладий-тетракис (трифенилфосфина) (190 мг) нагревали с обратным холодильником в течение 180 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали дважды 5% фторидом калия, сушили и концентрировали. Флэшхроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 6:1 об/об) остатка давала соединение заголовка в виде бледно-желтого масла (1,3 г).A mixture of trifluoromethanesulfonic acid 2-methylpyridin-5-yl ester (2.1 g), hexamethyldiol (2.85 g), lithium chloride (1.1 g) and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (190 mg) was heated with reflux for 180 min and then cooled to room temperature. The mixture was filtered through a pad of celite, washed with ethyl acetate. The filtrate was washed twice with 5% potassium fluoride, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate 6: 1 v / v) of the residue gave the title compound as a pale yellow oil (1.3 g).

Стадия 3. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин.Step 3. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine.

Смесь 2,5-дихлор-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридина по примеру 20, стадия 5 (750 мг), 2-метил-5-триметилстаннилпиридина (1,3 г) и палладий-тетракис (трифенилфосфина) (290 мг) в ΝΜΡ (10 мл) нагревали при 100°С в течение 1 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой, дважды 5% фторидом калия и затем экстрагировали 1 Ν НС1. Водную фазу нейтрализовали 1 0Ν гидроксидом натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток подвергали флэшхроматографии (с элюированием этилацетатом) с получением соединения заголовка в виде твердого вещества, т. пл. 127-128°С.A mixture of 2,5-dichloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine according to example 20, stage 5 (750 mg), 2-methyl-5-trimethylstannylpyridine (1.3 g) and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (290 mg) in ΝΜΡ (10 ml) was heated at 100 ° С for 1–5 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and filtered through a celite pad. The filtrate was washed with water, twice with 5% potassium fluoride, and then extracted with 1 Ν HCl. The aqueous phase was neutralized with 10 ° sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and the residue was flash chromatographed (eluting with ethyl acetate) to give the title compound as a solid, mp. 127-128 ° C.

Пример 43. Сложный метиловый эфир 2(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридинил-5-карбоновой кислоты.Example 43. 2 (4-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5-carboxylic acid methyl ester.

К раствору 2-(4-хлорфенил)-5-метил-3-(4метилсульфонил)фенилпиридина (пример 14, 1,9 г) в смеси трет-бутанол/вода (1:2, 60 мл) при 90°С добавляли порциями твердый перманганат калия (2,5 г) в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат подкисляли до рН ~2 с помощью 6Ν НС1. Белый осадок фильтровали и затем часть этого продукта поглощали в смеси ТГФ/дихлорметан. К это му раствору добавляли диазометан в эфире до прекращения выделения пузырьков при добавлении. Полученную смесь концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1:1 об/об). Соединение заголовка получали в виде белого твердого вещества, т. пл. 216-218°С.To a solution of 2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine (Example 14, 1.9 g) in a mixture of tert-butanol / water (1: 2, 60 ml) at 90 ° C was added in portions solid potassium permanganate (2.5 g) for 2 hours. The resulting mixture was stirred at 90 ° C. for 15 hours and cooled to room temperature. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was acidified to pH ~ 2 with 6Ν HCl. The white precipitate was filtered and then part of this product was taken up in a mixture of THF / dichloromethane. Diazomethane in ether was added to this solution until the bubbling ceased upon addition. The resulting mixture was concentrated and flash chromatographed (eluting with 1: 1 v / v hexane / ethyl acetate). The title compound was obtained as a white solid, mp. 216-218 ° C.

Пример 44. 2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридинил-5-карбоновая кислота.Example 44. 2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5-carboxylic acid.

К раствору сложного метилового эфира 2(4-хлорфенил)-3-(4метилсульфонил)фенилпиридинил-5карбоновой кислоты (140 мг) в смеси этанол/вода (1:1, 10 мл) добавляли гидроксид лития (0,35 мл, 3Ν) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Водную фазу обрабатывали 3Ν НС1 до установления рН ~2 и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали с получением соединения заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. >300°С (60 мг).To a solution of 2 (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5-carboxylic acid methyl ester (140 mg) in ethanol / water (1: 1, 10 ml) was added lithium hydroxide (0.35 ml, 3Ν) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Saturated sodium bicarbonate was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The aqueous phase was treated with 3Ν HCl until a pH of ~ 2 was established and then extracted with chloroform. The organic layer was concentrated to give the title compound as a white solid, mp. > 300 ° C (60 mg).

Пример. 45 5-Циано-2-(4-хлорфенил)-3-(4метилсульфонил)фенилпиридин.Example. 45 5-Cyano-2- (4-chlorophenyl) -3- (4methylsulfonyl) phenylpyridine.

К 2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридинил-5-карбоновой кислоте (300 мг) в дихлорметане (1 0 мл) при нагревании с обратным холодильником добавляли хлорсульфонилизоцианат (0,4 мл). Через 90 мин при нагревании с обратным холодильником смесь охлаждали до комнатной температуры и затем медленно добавляли ДМФ (1,5 мл). Через 15 мин добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэш-хроматография (с элюированием смесью этилацетат/гексан, 2:1 об/об) остатка давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (100 мг). 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, СПС13) δ 3,06 (δ, 3Н), 7,21-7,28 (т, 4Н), 7,37 (ά, 2Н), 7,90 (ά, 2Н), 7,96 (ά, 1Н), 8,94 (ά, 1Н).To 2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5-carboxylic acid (300 mg) in dichloromethane (10 ml), chlorosulfonyl isocyanate (0.4 ml) was added under reflux. After 90 minutes, under reflux, the mixture was cooled to room temperature and then DMF (1.5 ml) was slowly added. After 15 minutes, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, brine, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with ethyl acetate / hexane, 2: 1 v / v) of the residue gave the title compound as a white solid (100 mg). 1 H NMR (300 ΜΗζ, SPS1 3 ) δ 3.06 (δ, 3H), 7.21-7.28 (t, 4H), 7.37 (ά, 2H), 7.90 (ά, 2H) 7.96 (ά, 1H); 8.94 (ά, 1H).

Пример 46. Гидрометансульфонат 5-хлор3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил) пиридина.Example 46. 5-Chloro- 3- (4-methylsulphonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate.

Раствор 5-хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил)пиридина (5,31 г, пример 21 ) в этилацетате (1 00 мл) обрабатывали по каплям метансульфоновой кислотой (1 мл) в этилацетате (20 мл). Полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением соединения заголовка (6,4 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 ΜΙΙζ. СП3ОП) δ 2,68 (δ, 3Н), 3,15 (δ, 3Н), 7,60 (ά, 2Н), 7,96-8,00 (т, 3Н),A solution of 5-chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine (5.31 g, Example 21) in ethyl acetate (10 ml) was treated dropwise with methanesulfonic acid (1 ml) in ethyl acetate ( 20 ml). The resulting precipitate was filtered and dried in vacuo to give the title compound (6.4 g) as a white solid. 1 H NMR (300 ΜΙΙζ. SP 3 OD) δ 2.68 (δ, 3H), 3.15 (δ, 3H), 7.60 (ά, 2H), 7.96-8.00 (t, 3H) ),

8,14 (ά, 1Н), 8,47 (άΐ, 1Н), 8,80 (ά, 1Н), 8,86 (т, 2Н).8.14 (ά, 1H), 8.47 (άΐ, 1H), 8.80 (ά, 1H), 8.86 (t, 2H).

Пример 47. Гидрохлорид 5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил)пиридина.Example 47. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydrochloride.

Раствор 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил)пиридина (2,05 г, пример 21 ) в горячем этилацетате (75 мл) обрабатывали по каплям хлороводородной кислотой (1 ,5 мл, 4 М в диоксане). Полученный осадок фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения заголовка (2,2 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МИМ ΏΜ8Ο-ά6) δ 3,24 (δ, 3Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,80 (άά, 1Н), 7,91 (ά, 2Н),A solution of 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine (2.05 g, example 21) in hot ethyl acetate (75 ml) was treated dropwise with hydrochloric acid (1, 5 ml, 4 M in dioxane). The resulting precipitate was filtered and dried in vacuo to give the title compound (2.2 g) as a white solid. 1 H NMR (300 MIM ΏΜ 8Ο-ά 6 ) δ 3.24 (δ, 3H), 7.59 (ά, 2H), 7.80 (άά, 1H), 7.91 (ά, 2H),

8,15 (ά, 1Н), 8,22 (ά, 1Н), 8,69 (ά, 1Н), 8,77 (ά, 1Н), 8,90 (ά, 1Н).8.15 (ά, 1H), 8.22 (ά, 1H), 8.69 (ά, 1H), 8.77 (ά, 1H), 8.90 (ά, 1H).

Пример 59. Гидрохлорид 5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина.Example 59. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine hydrochloride.

Согласно приемам, описанным в примере 47, но с заменой 5-хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(3 -пиридинил) пиридина 5 -хлор-3 -(4метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридином (по примеру 23) получали соединение заголовка в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МИМ ΏΜ8Ο-ά6): δ 2,68 (δ, 3Н), 3,25 (δ, 3Н), 7,61 (ά, 2Н), 7,70 (ά, 1Н), 7,92 (ά, 2Н), 8,07 (άά, 1Н), 8,21 (ά, 1Н), 8,54 (ά, 1Н),According to the methods described in example 47, but with the replacement of 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine 5-chloro-3 - (4methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl- 5-pyridinyl) pyridine (as in Example 23) gave the title compound as a white solid. 1 H NMR (300 MIM ΏΜ 8Ο-ά 6 ): δ 2.68 (δ, 3H), 3.25 (δ, 3H), 7.61 (ά, 2H), 7.70 (ά, 1H), 7 92 (ά, 2H), 8.07 (άά, 1H), 8.21 (ά, 1H), 8.54 (ά, 1H),

8,88 (ά, 1Н).8.88 (ά, 1H).

Пример 71. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-этил-5-пиридинил)пиридин.Example 71. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine.

^^^^СНгСНз^^^^ SNGSNz

Стадия 1. Три-н-пропокси-2-этил-5-пиридилборонат лития.Stage 1. Lithium tri-n-propoxy-2-ethyl-5-pyridylboronate.

Согласно приемам, описанным в примере 15, стадия 1, но с заменой 3-бромпиридина 2этил-5-бромпиридином (ТШеу αηά /αχνοί δ1<ΐ, I. Огд. Сйет. 1988, 53, 386) (4,6 г) получали соединение заголовка в виде желтого твердого вещества.According to the methods described in example 15, stage 1, but with the replacement of 3-bromopyridine with 2 ethyl-5-bromopyridine (TSHeu αηά / αχνοί δ1 <ΐ, I. Ogd. Set. 1988, 53, 386) (4.6 g) was obtained the title compound as a yellow solid.

Стадия 2: 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-этил-5-пиридинил)пиридин.Stage 2: 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine.

Смесь 2,5-дихлор-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридина (пример 20, стадия 5) (5,6 г), три-н-пропокси-2-этил-5-пиридилбороната лития (стадия 1) (4,0 г), карбоната натрия (17 мл, 2 М) и дибромида бис(трифенилфосфин)палладия (420 мг) в толуоле (75 мл), этаноле (75 мл) и воде (1 5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали 6Ν НС1 и водный слой промывали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали до рН ~10 с помощью 10Ν гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэшхроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1:1 об/об) остатка давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (4,0 г). II ЯМР (500 ΜΙΙζ, ацетон-άβ): δ 1,21 (ΐ, 3Η), 2,74 (д, 2Η), 3,14 (δ, 3Η), 7,14 (ά, 1Η),A mixture of 2,5-dichloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (example 20, step 5) (5.6 g), lithium tri-n-propoxy-2-ethyl-5-pyridylboronate (step 1) (4, 0 g), sodium carbonate (17 ml, 2 M) and bis (triphenylphosphine) palladium dibromide (420 mg) in toluene (75 ml), ethanol (75 ml) and water (1 5 ml) were heated under reflux for 7 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through a pad of celite. The filtrate was extracted with 6Ν HCl and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was made basic to pH ~ 10 with 10Ν sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with 1: 1 v / v hexane / ethyl acetate) gave the title compound as a white solid (4.0 g). II NMR (500 ΜΙΙζ, acetone-άβ): δ 1.21 (ΐ, 3Η), 2.74 (d, 2Η), 3.14 ( δ , 3Η), 7.14 (ά, 1Η),

7,59 (т, 3Η), 7,93 (ά, 2Η), 7,99 (ά, 1Η), 8,44 (ά, 1Η), 8,75 (ά, 1Η).7.59 (t, 3Η), 7.93 (ά, 2Η), 7.99 (ά, 1Η), 8.44 (ά, 1Η), 8.75 (ά, 1Η).

Пример 71. Альтернативный способ. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2этил-5-пиридинил)пиридин.Example 71. An alternative method. 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2 ethyl-5-pyridinyl) pyridine.

8О2сн3 οι8O 2 sn 3 οι

СН2СН3 CH 2 CH 3

Стадия 1. 5-Бром-2-этилпиридин.Stage 1. 5-Bromo-2-ethylpyridine.

280 мл 5 Ν гидроксида натрия (1,4 мл, 2,09 экв.) добавляли к раствору 158 г 2,5-дибромпиридина (0,67 моль, 1 экв.) в 1,4 л ТГФ. К полученному раствору добавляли 700 мл 1Ν триэтилбора в ТГФ (0,70 моль, 1,04 экв.), 195 мг хлорида бис(ацетонитрил)палладия(П) (0,75 ммоль, 0,0011 экв.) и 414 мг 1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцена (0,75 ммоль, 0,0011 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до очень слабого кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее охлаждали до 0°С и обрабатывали последовательно 140 мл 5Ν гидроксида натрия (0,70 моль, 1,04 экв.) и 53 мл 30% пероксида водорода (0,70 моль, 1,05 экв.) при такой скорости, чтобы температура не превышала 10°С. Смесь экстрагировали эфиром и эфирные экстракты промывали гидроксидом натрия, водой, насыщенным раствором соли и сушили над Μ§8Ο4. Затем эфирный раствор концентрировали и коричневый остаток перегоняли в вакууме (40°С, 1 тор) с получением 11 2 г соединения заголовка в виде прозрачного масла, слегка загрязненного исходным продуктом и 2,5-диэтилпиридином. Выход ~90%. 1Η ЯМР сравним с сообщенным .1.Ж ТШеу апО 8. Ζαχνοΐδίνί; 1. Ογ§. СЬет. 1988, 53, 386-390. Этот продукт пригоден для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.280 ml of 5 натрия sodium hydroxide (1.4 ml, 2.09 equiv.) Was added to a solution of 158 g of 2,5-dibromopyridine (0.67 mol, 1 equiv.) In 1.4 l of THF. To the resulting solution was added 700 ml of 1Ν triethylboron in THF (0.70 mol, 1.04 equiv.), 195 mg of bis (acetonitrile) palladium (P) chloride (0.75 mmol, 0.0011 equiv.) And 414 mg 1 , 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.75 mmol, 0.0011 equiv.). The reaction mixture was slowly heated to a very slight boil under reflux for 3 hours. Then it was cooled to 0 ° C and treated sequentially with 140 ml of 5Ν sodium hydroxide (0.70 mol, 1.04 equiv.) And 53 ml of 30% hydrogen peroxide (0.70 mol, 1.05 equiv.) At such a speed that the temperature does not exceed 10 ° C. The mixture was extracted with ether and the ether extracts were washed with sodium hydroxide, water, brine and dried over Μ§8Ο 4 . Then the ethereal solution was concentrated and the brown residue was distilled in vacuo (40 ° C, 1 torr) to give 11 2 g of the title compound as a clear oil slightly contaminated with the starting material and 2,5-diethylpyridine. The output is ~ 90%. 1 Η NMR is comparable with the reported .1.G TSHeu apo 8. Ζαχνοΐδίνί; 1. Ογ§. Eat. 1988, 53, 386-390. This product is suitable for use in the next step without further purification.

Стадия 2. Три-н-пропокси-2-этил-5пиридилборонат лития.Stage 2. Lithium tri-n-propoxy-2-ethyl-5-pyridylboronate.

Согласно приемам, описанным в примере 15, стадия 1, но с заменой 3-бромпиридина 5бром-2-этилпиридином со стадии 1 получали соединение заголовка в виде желтого твердого вещества.According to the methods described in example 15, step 1, but with the replacement of 3-bromopyridine with 5brom-2-ethylpyridine from step 1, the title compound was obtained as a yellow solid.

Стадия 3. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-этил-5-пиридинил)пиридин.Step 3. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine.

Смесь 2,5-дихлор-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридина (пример 20, стадия 5) (5,6 г), три-н-пропокси-2-этил-5-пиридилбороната лития (стадия 2) (4,0 г), карбоната натрия (1 7 мл, 2 М) и дибромида бис(трифенилфосфин)палладия (420 мг) в толуоле (75 мл), этаноле (75 мл) и воде (1 5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали 6Ν НС1 и водный слой промывали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали до рН ~10 с помощью 10 Ν гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Флэшхроматография (с элюированием смесью гексан/этилацетат, 1:1 об/об) остатка давала соединение заголовка в виде белого твердого вещества (4,0 г). 'Η ЯМР (500 ΜΗζ, ацетон^6): δ 1,21 (ΐ, 3Н), 2,74 (д, 2Η), 3,14 (8, 3Η), 7,14 (ά, 1Η),A mixture of 2,5-dichloro-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine (example 20, step 5) (5.6 g), lithium tri-n-propoxy-2-ethyl-5-pyridylboronate (step 2) (4, 0 g), sodium carbonate (1 7 ml, 2 M) and bis (triphenylphosphine) palladium dibromide (420 mg) in toluene (75 ml), ethanol (75 ml) and water (1 5 ml) were heated under reflux for 7 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through a pad of celite. The filtrate was extracted with 6Ν HCl and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was made basic to pH ~ 10 with 10 натрия sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine, dried and concentrated. Flash chromatography (eluting with 1: 1 v / v hexane / ethyl acetate) gave the title compound as a white solid (4.0 g). 'Η NMR (500 ΜΗζ, acetone ^ 6 ): δ 1.21 (ΐ, 3H), 2.74 (d, 2Η), 3.14 (8, 3Η), 7.14 (ά, 1Η),

7,59 (т, 3Η), 7,93 (ά, 2Η), 7,99 (ά, 1Η), 8,44 (ά, 1Η), 8,75 (ά, 1Η).7.59 (t, 3Η), 7.93 (ά, 2Η), 7.99 (ά, 1Η), 8.44 (ά, 1Η), 8.75 (ά, 1Η).

Пример 72. Гидрометансульфонат 5-хлор3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-этил-5пиридинил)пиридина.Example 72. 5-Chloro- 3- (4-methylsulphonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate.

Раствор 5-хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-этил-5-пиридинил)пиридина (3,4 г, пример 71) в этилацетате (40 мл) и эфире (100 мл) обрабатывали по каплям метансульфоновой кислотой (873 мг) в эфире (20 мл). Полученный осадок охлаждали до -20°С, фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения заголовка (4,3 г) в виде белого твердого вещества. 1Η ЯМР (500 ΜΗζ, С1)3()1)) δ 1,40 (ΐ, 3Η), 2,68 (8, 3Η), 3,07 (ς, 2Η), 3,15 (δ, 3Η), 7,60 (ά, 2Η), 7,86 (ά, 1Η), 7,99 (ά, 2Η), 8,11 (ά, 1Η), 8,34 (т, 1Η), 8,69 (ά, 1Η), 8,83 (ά, 1Η).A solution of 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine (3.4 g, example 71) in ethyl acetate (40 ml) and ether (100 ml) was treated dropwise methanesulfonic acid (873 mg) in ether (20 ml). The resulting precipitate was cooled to −20 ° C., filtered and dried in vacuo to give the title compound (4.3 g) as a white solid. 1 Η NMR (500 ΜΗζ, C1) 3 () 1)) δ 1.40 (ΐ, 3Η), 2.68 (8, 3Η), 3.07 (ς, 2Η), 3.15 (δ, 3Η ), 7.60 (ά, 2Η), 7.86 (ά, 1Η), 7.99 (ά, 2Η), 8.11 (ά, 1Η), 8.34 (t, 1Η), 8.69 (ά, 1Η), 8.83 (ά, 1Η).

Пример 73. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-циклопропил-5-пиридинил)пиридин.Example 73. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-cyclopropyl-5-pyridinyl) pyridine.

1Η ЯМР (ацетон^6) δ 0,9 (т, 4Н), 2,0 (т, 1Η), 3,14 (8, 3Η), 7,15 (ά, 1Η), 7,50 (άά, 1Η), 7,59 (т, 2Η), 7,95 (т, 3Η), 8,36 (ά, 1Η), 8,72 (ά, 1Η). 1 Η NMR (acetone ^ 6 ) δ 0.9 (t, 4Η), 2.0 (t, 1Η), 3.14 (8, 3Η), 7.15 (ά, 1Η), 7.50 (άά , 1Η), 7.59 (t, 2Η), 7.95 (t, 3Η), 8.36 (ά, 1Η), 8.72 (ά, 1Η).

Пример 74. 5-Хлор-3-(4-метилсульфонил) фенил-2-(2,6-диметил-3-пиридинил)пиридин.Example 74. 5-Chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2,6-dimethyl-3-pyridinyl) pyridine.

Анализ для: Analysis for: С FROM Н N Ν Ν вычислено: calculated: 61,20 61,20 4,60 4.60 7,51 7.51 найдено: found: 61,52 61.52 4,52 4,52 7,87 7.87

Claims (46)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы I1. The compound of formula I I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеI or its pharmaceutically acceptable salt, where К1 выбран из группы, включающей (a) СН3, (b) Ν^, (c) Ν№(Ο^Ε3, (ά) МНСН3:K 1 is selected from the group including (a) CH3, (b) Ν ^, (c) Ν№ (Ο ^ Ε 3 , (ά) MNS 3 : Аг обозначает моно-, ди- или тризамещенный фенил или пиридинил (или его Ν-оксид), где заместители выбраны из группы, включающей (а) водород, (b) галоген, (c) С1-6-алкокси, (б) С1-6-алкилтио, (е) ΌΝ, (ί) С1-6-алкил, (д) С1-6-фторалкил, (Ь) N3, (ί) -СО2К3, (ί) гидрокси, (k) -С(К4)(К5)-ОН, (l) -С1-6-алкил-СО2К6, (т) С1-6-фторалкокси;Ar is mono-, di- or trisubstituted phenyl or pyridinyl (or its Ν-oxide), where the substituents are selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) halogen, (c) C 1-6 alkoxy, (b) C 1-6 alkylthio, (e) ΌΝ, (ί) C 1-6 alkyl, (d) C 1-6 fluoroalkyl, (b) N3, (ί) -CO2K 3 , (ί) hydroxy, ( k) -C (K 4 ) (K 5 ) -OH, (l) -C 1-6 -alkyl-CO 2 K 6 , (t) C 1-6- fluoroalkoxy; К2 выбран из группы, включающей (a) галоген, (b) С1-6-алкокси, (c) С1-6-алкилтио, (б) СЦ (е) С1-6-алкил, (ί) С1-6-фторалкил, (д) Ν3, (Ь) -СО2К7, (ί) гидрокси,K 2 is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) C 1-6 alkoxy, (c) C 1-6 alkylthio, (b) SC (e) C 1-6 alkyl, (ί) C 1-6- fluoroalkyl, (d) Ν3, (b) -CO2K 7 , (ί) hydroxy, (]) -С(К8)(К9)-ОН, (k) -С1-6-алкил-СО2-К10, (l) С1-6-фторалкокси, (т) ЦО2, (п) ЦК11К12 и (о) ЦНСОК13;(]) -C (K 8 ) (K 9 ) -OH, (k) -C 1-6 -alkyl-CO 2 -K 10 , (l) C 1-6- fluoroalkoxy, (t) CO 2 , ( o) Central Committee 11 K 12 and (o) TsNSOK 13 ; К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, выбраны, каждый независимо, из группы, включающей (a) водород и (b) С1 -6-алкил, или К4 и К5, К8 и К9 или К11 и К12 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов, при условии, что, когда Аг представляет собой фторфенил, К2 выбран из (а), (Ь), (с) или (е)-(о) из определения К2, данного выше.K 3 , K 4 , K 5 , K 6 , K 7 , K 8 , K 9 , K 10 , K 11 , K 12 , K 13 , each independently selected from the group consisting of (a) hydrogen and (b) C1-6-alkyl, or K 4 and K 5 , K 8 and K 9 or K 11 and K 12 together with the atom to which they are attached form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms, with provided that when Ar is fluorophenyl, K 2 is selected from (a), (b), (c) or (e) - (o) from the definition of K 2 given above. 2. Соединение по п.1, где Аг представляет собой моно-, ди- или тризамещенный 2-пиридинил.2. The compound according to claim 1, where Ar is a mono-, di - or trisubstituted 2-pyridinyl. 3. Соединение по п.1, где Аг представляет собой моно-, ди- или тризамещенный 3-пиридинил.3. The compound according to claim 1, where Ar is a mono-, di - or trisubstituted 3-pyridinyl. 4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой СН3 или ΝΗ2.4. The compound according to claim 1, where K 1 represents CH 3 or ΝΗ 2 . 5. Соединение по п. 1, где Аг обозначает моно-, ди- или тризамещенный 2-пиридинил или 3-пиридинил и заместители выбраны из группы, включающей:5. The compound of claim 1, wherein Ar is mono-, di- or trisubstituted 2-pyridinyl or 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of: (a) водород, (b) галоген, (c) С1-3-алкокси, (б) С1 -3-алкилтио, (е) С1-3-алкил, (ί) СЕ3 и (д) СЦ.(a) hydrogen, (b) halogen, (c) C1-3 alkoxy, (b) C1-3 alkylthio, (e) C1-3 alkyl, (ί) CE 3, and (e) SC. 6. Соединение по п.1, где К1 обозначает СН3 или ΝΗ2 и Аг обозначает моно-, ди- или тризамещенный 2-пиридинил или 3-пиридинил и заместители выбраны из группы, включающей:6. The compound according to claim 1, where K 1 is CH 3 or ΝΗ 2 and Ar is mono-, di- or trisubstituted 2-pyridinyl or 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of: (a) водород, (b) галоген, (c) С1 -3-алкокси, (б) С13-алкилтио, (е) С1 -3-алкил, (ί) СЕ3 и (д) СЦ.(a) hydrogen, (b) halogen, (c) C1-3-alkoxy, (b) C 13 -alkylthio, (e) C1-3-alkyl, (ί) CE 3, and (e) SC. 7. Соединение по п.1, где К2 обозначает (a) галоген, (b) С1-4-алкокси, (c) СЦ, (б) С1-3-алкил, (е) С1 -3-фторалкил, (ί) -СО2Н, (д) -С1-3-алкил-СО2Н, (Ь) С1 -3-фторалкокси или (ί) ЦО2.7. The compound according to claim 1, where K 2 denotes (a) halogen, (b) C 1-4 alkoxy, (c) SC, (b) C 1-3 alkyl, (e) C1-3 fluoroalkyl , (ί) -CO2H, (d) -C 1-3 -alkyl-СО 2 Н, (b) С1 -3-fluoroalkoxy or (ί) ЦО2. 8. Соединение по п. 1, где К2 обозначает галоген, СН3 или СЕ3.8. The compound of claim 1, wherein K 2 is halogen, CH 3 or CE 3 . 9. Соединение по п. 1, где К1 обозначает СН3 или ΝΗ2;9. The compound of claim 1, wherein K 1 is CH 3 or ΝΗ 2 ; К2 обозначает галоген, СН3 или СЕ3; иK 2 is halogen, CH 3 or CE 3 ; and Аг обозначает моно-, ди- или тризамещенный 2-пиридинил или 3-пиридинил и заместители выбраны из группы, включающей:Ag is mono-, di- or trisubstituted 2-pyridinyl or 3-pyridinyl and the substituents are selected from the group consisting of: (a) водород, (b) галоген, (c) С1 -3-алкокси, (б) С1-3-алкилтио, (е) С1 -3-алкил, (ί) С?3 и (д) СК(a) hydrogen, (b) halogen, (c) C1-3-alkoxy, (b) С 1-3 -alkylthio, (f) С1 -3-alkyl, (ί) С? 3 and (e) SC 10. Соединение по п.1, где К1 обозначает СН3 или ΝΗ2;10. The compound according to claim 1, where K 1 denotes CH 3 or ΝΗ 2 ; К2 обозначает галоген, СН3 или СЕ3 иK 2 is halogen, CH 3 or CE 3 and Аг обозначает моно- или дизамещенный 3пиридинил, и заместители выбраны из группы, включающей:Ar is mono- or disubstituted 3-pyridinyl, and the substituents are selected from the group consisting of: (a) водород, (b) галоген, (c) С1 -3-алкокси, (б) С1-3-алкилтио, (е) С1 -3-алкил, (ί) С?3 и (д) СИ(a) hydrogen, (b) halogen, (c) C1-3-alkoxy, (b) С 1-3 -alkylthio, (f) С1 -3-alkyl, (ί) С? 3 and (e) SI 11. Соединение по п.1, где11. The compound according to claim 1, where К1 обозначает СН3 или ΝΗ2;K 1 is CH 3 or ΝΗ 2 ; К2 обозначает галоген, СН3 или СЕ3 иK 2 is halogen, CH 3 or CE 3 and Аг обозначает моно- или дизамещенный фенил и заместители выбраны из группы, включающей:Ag is mono- or disubstituted phenyl and the substituents are selected from the group consisting of: (a) водород, (b) галоген, (c) С1 -3-алкокси, (б) С1-3-алкилтио, (е) С1 -3-алкил, (ί) С?3 и (д) СП(a) hydrogen, (b) halogen, (c) C1-3-alkoxy, (b) С 1-3 -alkylthio, (f) С1 -3-alkyl, (ί) С? 3 and (e) SP 12. Соединение по п.1 формулы 1а12. The compound according to claim 1 of formula 1a 1а или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 и Аг выбраны вместе следующим образом: 1a or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 2 and Ag are selected together as follows: К2 K 2 Аг Ag (1) (one) СР3 CP3 Рк Rk (2) (2) СР3 CP3 3-С1С6Н4 3-S1S6N4 (3) (3) СР3 CP3 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (4) (4) СР3 CP3 4-РС6Н4 4-RS6N4 (5) (5) СР3 CP3 2-(СМе2ОН)С6Н4 2- (СМе2ОН) С6Н4 (6) (6) СР3 CP3 3-(СМе20Н)С6Н4 3- (СМе20Н) С 6 Н 4 (7) (7) СР3 CP3 3-руг 3- rug (8) (8) СР3 CP3 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (9) (nine) СР3 CP3 5-(3-Вг)руг 5- (3-Vg) rug (10) (10) СР3 CP3 5-(3-С1)руг 5- (3-C1) rug (11) (eleven) СР3 CP3 5-(2-ОМе)руг 5- (2-OMe) rug (12) (12) СР3 CP3 2-(5-Вг)руг 2- (5-Vg) rug (13) (thirteen) Ме Me Рк Rk (14) (14) Ме Me 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (15) (fifteen) Ме Me 3-руг 3- rug (16) (sixteen) С1 C1 Рк Rk (17) (17) С1 C1 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (18) (eighteen) С1 C1 2-(СМе2ОН)С6Н4 2- (СМе2ОН) С6Н4 (19) (nineteen) С1 C1 3-(СМе2ОН)С6Н4 3- (СМе2ОН) С6Н4 (20) (twenty) С1 C1 2-руг 2- rug (21) (21) С1 C1 3-руг 3- rug (22) (22) С1 C1 4-руг 4-rug (23) (23) С1 C1 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (24) (24) С1 C1 5-(3-Вг)руг 5- (3-Vg) rug (25) (25) С1 C1 5-(3-С1)руг 5- (3-C1) rug (26) (26) С1 C1 5-(2-ОМе)руг 5- (2-OMe) rug (27) (27) С1 C1 2-(5-Вг)руг 2- (5-Vg) rug (28) (28) Р R Рк Rk (29) (29) Р R 3-руг3 - rug (30) (thirty) Р R 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (31) (31) Вг Vg Рк Rk (32) (32) Вг Vg 3-руг3 - rug (33) (33) Вг Vg 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (34) (34) ^2 ^ 2 Рк Rk (35) (35) №2 Number 2 3-руг3 - rug (36) (36) ^2 ^ 2 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (37) (37) ОМе OMe Рк Rk (38) (38) ОМе OMe 3-руг3 - rug (39) (39) ОМе OMe 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (40) (40) ^СОМе ^ COME Рк Rk (41) (41) ^СОМе ^ COME 3-руг3 - rug (42) (42) ^СОМе ^ COME 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (43) (43) СО2Ме CO2me 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (44) (44) СО2Н CO2N 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (45) (45) СN CN 4-С1С6Н4 4-S1S6N4
13. Соединение по п.12, где фармацевтически приемлемая соль является солью лимонной, бромисто-водородной, хлористо-водородной, малеиновой, метансульфоновой, фосфорной, серной или винной кислоты.13. The compound of claim 12, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a salt of citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, methanesulfonic, phosphoric, sulfuric or tartaric acid. 14. Соединение по п.13, где фармацевтически приемлемая соль является кислотно- аддитивной солью хлористо-водородной или метансульфоновой кислоты.14. The compound of claim 13, wherein the pharmaceutically acceptable salt is an acid addition salt of hydrochloric or methanesulfonic acid. 15. Соединение по п.1 формулы Ш15. The compound according to claim 1 of formula Sh 1Ь или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 и Аг выбраны вместе следующим образом:1b or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein K 2 and Ag are selected together as follows: К2 K 2 Аг Ag (48) (48) СР3 CP3 Рк Rk (49) (49) СР3 CP3 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (5) (5) СР3 CP3 4-РС6Н4 4-RS6N4 (51) (51) СР3 CP3 3-руг 3- rug (52) (52) Ме Me Рк Rk (53) (53) Ме Me 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (54) (54) С1 C1 3-руг 3- rug (55) (55) С1 C1 5-(2-Ме)руг 5- (2-Me) rug (56) (56) СN CN 4-С1С6Н4 4-S1S6N4 (71) (71) С1 C1 5-(2-е1ку1)руг 5- (2-е1ку1) rug (72) (72) С1 C1 5-(2-Е1)руг-Ме8О3Н5- (2-E1) rug-Me8O 3 N (73) (73) С1 C1 5-(2-е-Рг)руг 5- (2-rg) rug (74) (74) С1 C1 3-(2,6-Ме2)руг 3- (2,6-Me2) rug
16. Соединение по п.15, где фармацевтически приемлемая соль является солью лимонной, бромисто-водородной, хлористо-водородной, малеиновой, метансульфоновой, фосфорной, серной или винной кислоты.16. The compound according to clause 15, where the pharmaceutically acceptable salt is a salt of citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, methanesulfonic, phosphoric, sulfuric or tartaric acid. 1 7. Соединение по п.16, где фармацевтически приемлемая соль является кислотноаддитивной солью хлористо-водородной или метансульфоновой кислоты.1 7. The compound according to clause 16, where the pharmaceutically acceptable salt is an acid addition salt of hydrochloric or methanesulfonic acid. 18. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, содержащая нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.18. A pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent, comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 19. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует ЦОГ-2 относительно ЦОГ-1, содержащая нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.19. A pharmaceutical composition for treating cyclooxygenase-mediated diseases successfully treated with an active agent that selectively inhibits COX-2 relative to COX-1, comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 20. Способ лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.20. A method of treating an inflammatory disease sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent, comprising administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 21 . Способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует ЦОГ-2 относительно ЦОГ-1 , предусматривающий введение пациенту, нуж49 дающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемого носителя.21. A method for treating cyclooxygenase-mediated diseases successfully treated with an active agent that selectively inhibits COX-2 relative to COX-1, comprising administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 22. Соединение по п.1, где К2 выбран из группы, включающей:22. The compound according to claim 1, where K 2 selected from the group including: (a) галоген, (b) С1_6-алкокси, (c) С1_6-алкилтио, (б) С1_6-алкил, (е) N3, (ί) -СО2Н, (д) гидрокси, (й) С1_6-фторалкокси, (ΐ) ΝΟ2, (ΐ) ΝΚ11Κ12 и (к) ЖСОК13;(a) halogen, (b) S1_ 6 -alkoxy, (c) S1_ 6 -alkylthio, (b) S1_ 6 -alkyl, (e) N3, (ί) -CO2H, (d) hydroxy, (d) 6 S1_ -fluoroalkoxy, (ΐ) ΝΟ2, (ΐ) ΝΚ 11 Κ 12 and (k) ZhSOK 13 ; К3, К4, К5, К6, К, К12, К13, каждый независимо, выбран из группы, включающей:K 3 , K 4 , K 5 , K 6 , K, K 12 , K 13 , each independently selected from the group including: (a) водород и (b) С1_6-алкил, или К4 и К5 или К11 и К12 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов.(a) hydrogen, and (b) S1_ 6 -alkyl, or K 4 and K 5 or K 11 and K 12 together with the atom to which they are attached form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms. 23. Соединение по п. 22 формулы 1с где К1 выбран из группы, включающей:23. The compound according to claim 22 of formula 1c wherein K 1 is selected from the group consisting of: (а) СН3, 2 (Ь) ΝΗ2;(a) CH3, 2 (b) ΝΗ2; К2 выбран из группы, включающей:K 2 is selected from the group including: (a) хлор, (b) метил, и где могут быть одна, две или три группы X, независимо выбранные из группы, включающей:(a) chlorine, (b) methyl, and where there may be one, two or three groups X, independently selected from the group including: (a) водород, (b) галоген, (c) С1_4-алкокси, (б) С1.4-алкилтио, (е) СН (ί) С1.4-алкил, (д) СЕ3. 2 (a) hydrogen, (b) halogen, (c) S1_ 4 -alkoxy, (b) C 1. 4- alkylthio, (e) CH (ί) C 1 . 4- alkyl, (d) CE3. 2 24. Соединение по п.23, где К2 обозначает хлор, где имеется одна группа X, независимо выбранная из группы, включающей:24. The compound according to item 23, where K 2 denotes chlorine, where there is one group X, independently selected from the group including: (a) водород;(a) hydrogen; (b) Е или С1, (c) метил, (б) этил.(b) E or C1, (c) methyl, (b) ethyl. 25. Соединение по п.24, где имеется одна группа X, независимо выбранная из группы, включающей:25. The compound according to paragraph 24, where there is one group X, independently selected from the group including: (a) водород, (b) Е или С1, (c) метил.(a) hydrogen, (b) E or C1, (c) methyl. 26. Соединение по п.25, где К1 обозначает метил.26. The compound of claim 25, wherein K 1 is methyl. 27. Соединение по п.1 формулы 1с зо2н1 !с где К1 обозначает СН3 или ΝΗ2;27. The compound according to claim 1 of the formula 1c zo 2 n 1 ! S where K 1 is CH 3 or ΝΗ 2 ; К2 обозначает (a) галоген, (b) С1.6-алкокси, (c) С1.6-алкилтио, (б) С1.6-алкил, (е) N3, (ί) -СО2Н, (д) гидрокси, (й) С1.6-фторалкокси, (ΐ) ΝΟ2, (ΐ) ΝΕ?1^2, (к) ΝΗ^^3 иK 2 is (a) halogen, (b) C 1 . 6- alkoxy, (c) C 1 . 6- alkylthio, (b) C 1 . 6- alkyl, (e) N3, (ί) -CO2H, (e) hydroxy, (i) C 1 . 6- fluoroalkoxy, (ΐ) ΝΟ2, (ΐ) ΝΕ? 1 ^ 2 , (k) ΝΗ ^^ 3 and X обозначает водород.X is hydrogen. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил2-(3-пиридинил)пиридин или его фармацевтически приемлемую соль.28. The compound according to claim 1, which is 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl2- (3-pyridinyl) pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрометансульфонат 5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил) пиридина.29. The compound according to claim 1, which is a 5-chloro-3- (4methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрохлорид 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил)пиридина.30. The compound according to claim 1, which is a 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydrochloride. 31. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил2-(2-этил-5-пиридинил)пиридин или его фармацевтически приемлемую соль.31. The compound according to claim 1, which is 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 32. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрометансульфонат 5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенил-1 -(2-этил-5-пиридинил) пиридина.32. The compound according to claim 1, which is 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-1 - (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate. 33. Соединение по п.1 формулы 1с где К1 обозначает СН3 или ΝΗ2; К2 обозначает (a) галоген, (b) С1.3-алкокси, (c) С1.3-алкилтио, (б) С1.3-алкил, (е) Ν3, (ί) -СО2Н, (д) гидрокси, (й) С1.3-фторалкокси, (ΐ) N02, (ί) ΝΚ11^12, (к) ΝΙΚΌΚ 3 и33. The compound according to claim 1 of formula 1c wherein K 1 is CH 3 or ΝΗ 2 ; K 2 is (a) halogen, (b) C 1 . 3- alkoxy, (c) C 1 . 3- alkylthio, (b) C 1 . 3- alkyl, (e) Ν3, (ί) -CO2H, (e) hydroxy, (i) C 1 . 3- fluoroalkoxy, (ΐ) N02, (ί) ΝΚ 11 ^ 12 , (k) ΝΙΚΌΚ 3 and X обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил или циклопропил.X is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or cyclopropyl. 34. Соединение по п.33, где Х обозначает метил.34. The compound of claim 33, wherein X is methyl. 35. Соединение по п.33, которое представляет собой 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин или его фармацевтически приемлемую соль.35. The compound according to claim 33, which is 5-chloro-3- (4-methylsulphonyl) phenyl2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 36. Соединение по п.33, которое представляет собой гидрохлорид 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина.36. The compound of claim 33, which is 5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine hydrochloride. 37. Соединение по п. 1 , выбранное из группы, включающей37. The compound according to claim 1, selected from the group including 3-(4-метилсульфонил)фенил-2-фенил-5трифторметилпиридин;3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-phenyl-5 trifluoromethylpyridine; 2-(3-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенил-5 -трифторметилпиридин;2- (3-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенил-5 -трифторметилпиридин;2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 2-(4-фторфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенил-5 -трифторметилпиридин;2- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-5-trifluoromethylpyridine; 5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенил-2фенилпиридин;5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2phenylpyridine; 2-(4-хлорфенил)-5-метил-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин;2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine; 5-хлор-2-(4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин;5-chloro-2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine; метиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-3-(4метилсульфонил)фенилпиридинил-5карбоновой кислоты;2- (4-chlorophenyl) -3- (4methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5carboxylic acid methyl ester; 2- (4-хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил) фенилпиридинил-5-карбоновая кислота;2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridinyl-5-carboxylic acid; 5-циано -2-(4 -хлорфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенилпиридин.5-cyano -2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenylpyridine. 38. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей38. The compound according to claim 1, selected from the group including 3- (4-метилсульфонил)фенил-2-(3 -пиридинил)-5-трифторметилпиридин;3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) -5-trifluoromethylpyridine; 5-метил-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(3 пиридинил)пиридин;5-methyl-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3 pyridinyl) pyridine; 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2пиридинил)пиридин;5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2pyridinyl) pyridine; 5-хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(3 пиридинил)пиридин;5-chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3 pyridinyl) pyridine; 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(4пиридинил)пиридин;5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (4pyridinyl) pyridine; 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2метил-5 -пиридинил)пиридин;5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2methyl-5-pyridinyl) pyridine; гидрометансульфонат 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(3-пиридинил)пиридина;5-chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate; гидрохлорид 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил) фенил-2-(3 -пиридинил)пиридина;5-chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (3-pyridinyl) pyridine hydrochloride; гидрохлорид 5-хлор-3 -(4-метилсульфонил) фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина;5-chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-methyl-5-pyridinyl) pyridine hydrochloride; 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2этил-5-пиридинил)пиридин и гидрометансульфонат 5 -хлор-3 -(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-этил-5-пиридинил)пиридина.5-chloro-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2 ethyl-5-pyridinyl) pyridine and 5-chloro-3 - (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (2-ethyl-5-pyridinyl) pyridine hydromethanesulfonate . 39. Соединение формулы I, определенной в п. 1 , или его фармацевтически приемлемая соль, где39. The compound of formula I, as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Κ1 обозначает СН3;Κ 1 is CH 3 ; Κ2 выбран из С1-6-алкила, галогена, СЕ3 или С^ иΚ 2 is selected from C1-6 alkyl, halogen, CE 3 or C ^ and Аг обозначает монозамещенный фенил или незамещенный или монозамещенный пиридинил, в котором монозаместитель выбран из С1-6алкила, галогена или С3-6-циклоалкила.Ar is monosubstituted phenyl or unsubstituted or monosubstituted pyridinyl, in which the monosubstituent is selected from C 1-6 alkyl, halogen or C 3-6 cycloalkyl. 40. Соединение по п.39, где Аг представляет собой монозамещенный фенил.40. The compound according to § 39, where Ag is a monosubstituted phenyl. 41. Соединение по п.39, где Аг представляет собой незамещенный или монозамещенный пиридинил.41. The compound of claim 39, wherein Ar is unsubstituted or monosubstituted pyridinyl. 42. Применение соединения по пп.1, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40 или 41 при приготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.42. The use of the compounds according to claims 1, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40 or 41 in the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory disease. 43. Фармацевтическая композиция для лечения, опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, содержащая соединение по пп. 1 , 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40 или 41 и фармацевтически приемлемый носитель.43. A pharmaceutical composition for the treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases, comprising a compound according to claims. 1, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40, or 41 and a pharmaceutically acceptable carrier. 44. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 -1 6 и 2241 и фармацевтически приемлемый носитель.44. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of paragraphs. 1 -1 6 and 2241 and a pharmaceutically acceptable carrier. 45. Противовоспалительная фармацевтическая композиция, содержащая приемлемое противовоспалительное количество соединения формулы I, определенного в любом из пп. 1-11, 22-26 или 29-32, или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.45. An anti-inflammatory pharmaceutical composition comprising an acceptable anti-inflammatory amount of a compound of formula I, as defined in any one of claims. 1-11, 22-26 or 29-32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier. 46. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17 или 22-37 в качестве ингибитора ЦОГ-2, избирательного для ЦОГ -2 относительно ЦОГ-1.46. The use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-17 or 22-37 as an inhibitor of COX-2, selective for COX-2 relative to COX-1.
EA199900137A 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors EA001444B1 (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2212896P 1996-07-18 1996-07-18
GBGB9616126.0A GB9616126D0 (en) 1996-08-01 1996-08-01 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US2713996P 1996-10-01 1996-10-01
GBGB9621420.0A GB9621420D0 (en) 1996-10-15 1996-10-15 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US4181497P 1997-04-08 1997-04-08
GBGB9709291.0A GB9709291D0 (en) 1997-05-07 1997-05-07 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PCT/CA1997/000486 WO1998003484A1 (en) 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900137A1 EA199900137A1 (en) 1999-06-24
EA001444B1 true EA001444B1 (en) 2001-04-23

Family

ID=27547268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900137A EA001444B1 (en) 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0912518B1 (en)
JP (2) JP3251945B2 (en)
KR (1) KR100371620B1 (en)
CN (1) CN1152863C (en)
AR (1) AR012825A1 (en)
AT (1) ATE249437T1 (en)
AU (1) AU723179B2 (en)
BG (1) BG64553B1 (en)
BR (1) BRPI9710372B8 (en)
CA (2) CA2412968C (en)
CO (1) CO4900063A1 (en)
CY (1) CY2409B1 (en)
CZ (1) CZ292843B6 (en)
DE (1) DE69724788T2 (en)
DK (1) DK0912518T3 (en)
DZ (1) DZ2268A1 (en)
EA (1) EA001444B1 (en)
EE (1) EE03680B1 (en)
ES (1) ES2205242T3 (en)
HK (1) HK1023767A1 (en)
HR (1) HRP970389B1 (en)
HU (1) HU227732B1 (en)
ID (1) ID19602A (en)
IL (1) IL127441A (en)
IS (1) IS1958B (en)
MY (1) MY134841A (en)
NO (1) NO313327B1 (en)
NZ (1) NZ333230A (en)
PE (1) PE27299A1 (en)
PL (1) PL187848B1 (en)
PT (1) PT912518E (en)
RS (1) RS49881B (en)
SI (1) SI0912518T1 (en)
SK (1) SK283261B6 (en)
TR (1) TR199900046T2 (en)
TW (1) TW453994B (en)
WO (1) WO1998003484A1 (en)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ATE271547T1 (en) * 1997-03-14 2004-08-15 Merck Frosst Canada Inc PYRIDAZINONES AS INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
AR017219A1 (en) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOL DERIVATIVES 1,4,5 SUBSTITUTES, COMPOSITIONS THAT INCLUDE THEM, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SUCH DERIVATIVES, USE OF DERIVATIVES TO MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
CN1284945A (en) * 1997-12-19 2001-02-21 安姆根有限公司 Substituted pyriding and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
JP2002506024A (en) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Combination therapy and compositions for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EA002975B1 (en) * 1998-04-24 2002-12-26 Мерк Энд Ко., Инк. Process for synthesizing cyclooxygenase-2 inhibitors
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6531488B1 (en) * 1998-08-31 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
ATE258055T1 (en) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp PYRIDINE-4-YL OR PYRIMIDINE-4-YL SUBSTITUTED PYRAZINE
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002534385A (en) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション New compound
WO2000042014A2 (en) * 1999-01-14 2000-07-20 Lonza Ag 1-(6- methylpyridine- 3-yl)-2-[4- (methylsulfonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation
KR100446324B1 (en) 1999-01-14 2004-08-30 론자 아게 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone and method for its preparation
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
ES2249309T3 (en) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS OF 3,4-DIHIDRO- (1H) QUINAZOLIN-2-ONA AS INHIBITORS OF CSBP / P39 KINASA.
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
EP1248618B1 (en) 1999-11-29 2006-03-22 Merck Frosst Canada Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- 2,3']bipyridinyl
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
CN100588395C (en) 2000-06-13 2010-02-10 Wyeth公司 Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
WO2002055502A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (en) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Use of cyclooxygenase-2 inhibitor in the preparation of a medicament for treating psychiatric disorders e.g. schizophrenia
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
JP2006500372A (en) 2002-08-19 2006-01-05 グラクソ　グループ　リミテッド Pyrimidine derivatives as selective COX-2 inhibitors
UY27939A1 (en) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd COMPOUNDS
EP1531820A1 (en) 2002-08-30 2005-05-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ES2214130B1 (en) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-BIPIRIDINES.
ES2213485B1 (en) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. DERIVATIVES OF 2-FENILPIRAN-4-ONA.
AU2004237439B2 (en) 2003-05-07 2009-09-10 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
DE10322844A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Process for the preparation of pyridine-2-boronic acid esters
DE602005013116D1 (en) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd PYRIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PROSTAGLANDIN-MEDIATED DISEASES
MX2007013304A (en) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer P-cadherin antibodies.
JP2006306743A (en) * 2005-04-26 2006-11-09 Hamamatsu Photonics Kk Body fluid treating method
PT2447283E (en) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1 (alk-1)
KR20090092307A (en) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 Combination Therapy of lower urinary tract disorders with α2δligands and NSAIDs
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
PL2401253T3 (en) 2009-02-27 2016-05-31 Cadila Healthcare Ltd A process for the preparation of etoricoxib
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2012004677A1 (en) * 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
JP5815029B2 (en) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド Tetrazole compounds as calcium channel blockers
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
EA023286B1 (en) 2011-05-27 2016-05-31 ФАРМА ДжРС, Д.О.О. Process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
CN102952117B (en) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 Preparation method of imidazole derivatives
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
TW201326154A (en) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 Novel 2H-indazoles as EP2 receptor antagonists
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103204803A (en) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 Method used for synthesizing etoricoxib
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104788362A (en) * 2014-01-21 2015-07-22 济南三元化工有限公司 Preparation method of etoricoxib or pharmaceutically acceptable salts thereof
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN106632003B (en) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 A kind of preparation method of Etoricoxib
CN106632002A (en) * 2016-09-28 2017-05-10 贵州大学 Preparation technology of etoricoxib and reference substance 5-chloro-3-(4-(methyl sulphonyl)phenyl)-2,3-bipyridine of etoricoxib
CN107056781A (en) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 A kind of synthetic method of the formaldoxime of (E) 5 methyl 1H pyrrolo-es [2,3 b] pyridine 3
CN107286085B (en) * 2017-05-25 2020-06-16 华东师范大学 Pyridine derivative and synthetic method thereof
CN107556232A (en) * 2017-09-26 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 A kind of Etoricoxib and the novel crystal forms and preparation method of hydrochloric acid forming salt
MX2020003816A (en) * 2017-10-04 2020-08-13 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing heteroaryl compound, and pharmaceutical use thereof.
CN110041253B (en) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 Pyridine N-oxide derivative and preparation method and application thereof
KR102257685B1 (en) * 2018-09-20 2021-05-31 성균관대학교산학협력단 Tablet formulation for prevention or treatment of inflammation pain comprising COX-2(cyclooxygenase-2) inhibitor as active ingredient
CN109432409A (en) * 2018-12-19 2019-03-08 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） Application of the ferroheme in the drug, Food and hygienical food of improvement dysmenorrhea
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010012A1 (en) * 1994-09-29 1996-04-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel prostaglandin synthase inhibitors
WO1996016934A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-06 G.D. Searle & Co. Substituted biphenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996024584A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 G.D. Searle & Co. 2,3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010012A1 (en) * 1994-09-29 1996-04-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel prostaglandin synthase inhibitors
WO1996016934A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-06 G.D. Searle & Co. Substituted biphenyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996024584A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 G.D. Searle & Co. 2,3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
ATE249437T1 (en) 2003-09-15
DE69724788D1 (en) 2003-10-16
CA2260016A1 (en) 1998-01-29
CA2412968C (en) 2010-05-11
NZ333230A (en) 2000-08-25
BRPI9710372B8 (en) 2021-05-25
EP0912518B1 (en) 2003-09-10
JP4246930B2 (en) 2009-04-02
NO990191D0 (en) 1999-01-15
CN1225085A (en) 1999-08-04
CY2409B1 (en) 2004-09-10
BR9710372A (en) 1999-08-17
CA2260016C (en) 2004-03-09
EE9900018A (en) 1999-08-16
HUP9903974A3 (en) 2001-12-28
TW453994B (en) 2001-09-11
YU59198A (en) 2001-07-10
KR20000067891A (en) 2000-11-25
DK0912518T3 (en) 2003-12-08
JP3251945B2 (en) 2002-01-28
NO313327B1 (en) 2002-09-16
EE03680B1 (en) 2002-04-15
IS4927A (en) 1998-12-18
TR199900046T2 (en) 1999-04-21
JPH11514008A (en) 1999-11-30
AU3331997A (en) 1998-02-10
CO4900063A1 (en) 2000-03-27
RS49881B (en) 2008-08-07
HRP970389B1 (en) 2002-10-31
SK3699A3 (en) 1999-12-10
CZ13099A3 (en) 1999-06-16
HK1023767A1 (en) 2000-09-22
HRP970389A2 (en) 1998-06-30
SI0912518T1 (en) 2003-12-31
SK283261B6 (en) 2003-04-01
PL330995A1 (en) 1999-06-21
BG103179A (en) 1999-11-30
JP2002080453A (en) 2002-03-19
CN1152863C (en) 2004-06-09
EA199900137A1 (en) 1999-06-24
KR100371620B1 (en) 2003-05-09
BR9710372B1 (en) 2013-02-05
PT912518E (en) 2003-12-31
MY134841A (en) 2007-12-31
IS1958B (en) 2004-11-15
CZ292843B6 (en) 2003-12-17
AR012825A1 (en) 2000-11-22
HUP9903974A2 (en) 2000-03-28
HU227732B1 (en) 2012-01-30
EP0912518A1 (en) 1999-05-06
AU723179B2 (en) 2000-08-17
BG64553B1 (en) 2005-07-29
ID19602A (en) 1998-07-23
IL127441A0 (en) 1999-10-28
DE69724788T2 (en) 2004-08-05
WO1998003484A1 (en) 1998-01-29
PL187848B1 (en) 2004-10-29
IL127441A (en) 2003-02-12
PE27299A1 (en) 1999-03-12
ES2205242T3 (en) 2004-05-01
NO990191L (en) 1999-03-16
DZ2268A1 (en) 2002-12-25
CA2412968A1 (en) 1998-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001444B1 (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6812346B2 (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
JP4290872B2 (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as cyclooxygenase-2 inhibitors
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP4368524B2 (en) 2-Aminopyridines as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2000509032A (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
UA62935C2 (en) Substituted pyridins as selective inhibitors of cyclogenase-2

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment