EA001179B1

EA001179B1 - Способ получения 2-(тиозамещенных)-4-галогенацетофенонов

Info

Publication number: EA001179B1
Application number: EA199800722A
Authority: EA
Inventors: Сюзн Мэри Крэмп
Original assignee: Рон-Пуленк Эгрикалчер Лтд.
Priority date: 1996-02-15
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2000-10-30
Also published as: EA199800722A1; BR9707491A; JP2000504702A; AR005838A1; TW374761B; KR19990082533A; AU1872397A; EP0883605A1; GB9603127D0; HUP9902428A2; ZA971119B; US6013839A; WO1997030026A1; HUP9902428A3; CN1211237A

Description

Данное изобретение относится к способу получения некоторых 2-тиозамещенных производных ацетофенона, которые полезны в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидно-активных соединений.

Соорег и др., 8уп111е11с Соттишеайопз, Уо1. 25(6), стр. 899-906 (1995) описывают получение 2-этилтио-4-хлорбензамидов и 2-этилтио-

3.4- дихлорбензамидов с помощью реакции соответствующих 2,4-дихлор- и 2,3,4-трихлорбензамидов соответственно с этантиолом в Ν,Νдиметилформамиде (ДМФ) в присутствии карбоната калия. Сообщалось, что эти реакции протекают с орто-селективностью, за исключением тех случаев, когда бензамид является третичным амидом. Р1пк и др., Те1гаЪе6гоп Ьейегз, Уо1. 34(41), стр. 6525-6528 (1993) и патент ЕР-А0 536 512 описывают получение 4-фтор-2(фенилметилтио)ацетофенона из 2,4-дифторацетофенона. Реакция проводится в тетрагидрофуране (ТГФ) с бензилмеркаптаном и третбутилатом калия. Описывается, что данная реакция протекает с выходом 63% с соотношением орто/пара продуктов 8.6:1 (т.е. 89% орто, 11 % пара). Однако желательно получать промежуточные продукты, которые используются в многостадийных схемах реакций, с высокими выходами и с высокой изомерной чистотой.

Поэтому одной из целей данного изобретения является предоставление способа получения 2-тиозамещенных ацетофенонов с высоким выходом.

Дополнительной целью данного изобретения является предоставление способа получения 2-тиозамещенных ацетофенонов с большей орто-селективностью.

Как ни странно, данное изобретение позволяет реализовать данные цели полностью или частично.

Так, настоящее изобретение предоставляет способ получения 2-(тиозамещенных)-4(галоген)ацетофенонов, который включает реакцию 1,4-(дигалоген)ацетофенона с тиолирующим агентом практически в безводных условиях, с менее чем «5% содержанием воды по объему, необязательно в присутствии основания.

Неожиданно было обнаружено, что реакция в таких условиях протекает с хорошим выходом и высокой региоселективностью.

Очевидно понятно, что атомы галогена в

2.4- (дигалоген)ацетофеноне могут быть одинаковыми или различными и что ацетофенон может быть необязательно замещенным однойтремя группами в 3- и/или 5-, и/или 6- положениях бензольного кольца.

Термин практически или по существу безводные означает, что вода не вводится специально в реакционную смесь (например, используемый тиолирующий агент не вводится в виде водного раствора или суспензии). Пред почтительно присутствует от «0,01 до «0,5% по объему воды. Должно быть понятно, однако, что в некоторых случаях допустимо слегка большее или меньшее количество воды, в зависимости от природы используемых растворителей, получаемого 2-тиозамещенного производного ацетофенона и от других условий реакции.

Реакцию предпочтительно проводят в простом эфире в качестве растворителя, таком как ТГФ, диизопропиловый эфир, третбутилметиловый эфир (МТБЭ), диглим и диэтиловый эфир. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, диизопропиловый эфир и МТБЭ, причем, два последних предпочтительны, когда процесс проводят в крупном масштабе, по причинам стоимости и доступности.

Предпочтительно 2-(тиозамещенным)-4галогенацетофеноном является соединение формулы (I)

ЗК¹ О ж₁ ^ω где К¹ представляет низший алкил, или фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, низшей алкокси-, низшей галогеналкоксигруппы и -8(О)_пК⁵;

К² представляет водород, галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низшую алкокси-, низшую галогеналкоксигруппу или -8(О)_пК⁵;

К³ представляет галоген; п равно нулю, единице или двум; и

К⁵ представляет низший алкил или фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, низшей алкокси-, низшей галогеналкоксигруппы и -8(О)_палкила;

2,4-дигалогенацетофенон является соединением формулы (II)

3 где К и К имеют значения, определенные выше, а К⁴ представляет галоген;

и тиолирующий агент является соединением формулы (III)

К¹8-Х (III) где К¹ имеет значения, определенные выше, а Х представляет водород или катион металла.

Термин низший обозначает радикалы, содержащие, по меньшей мере, одну углеводородную цепь; подразумевается, что такие ради калы содержат от одного до шести атомов углерода, связанных вместе в линейную или разветвленную цепь.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного изобретения К³ и К⁴ представляют галоген (предпочтительно хлор), а К²представляет водород.

Согласно следующему предпочтительному воплощению К² выбран из водорода, галогена, низшей алкокси- (например, метокси-) и низшей галогеналкокси- (например, 2,2-дифторэтокси) группы.

Предпочтительно К¹ представляет низший алкил (наиболее предпочтительно метил).

Х представляет предпочтительно водород или катион щелочно-земельного или щелочного металла (например, лития или натрия). Если Х представляет водород, предпочтительно присутствие основания, например, щелочного или щелочно-земельного основания (такого, как гидрид натрия, карбонат калия или трет-бутилат калия).

Реакцию обычно проводят при температуре от -80°С до температуры кипения растворителя, более предпочтительно от -20 до 60°С, особенно предпочтительно примерно от 10 до 55°С.

Молярное отношение 2,4-дигалогенацетофенон : тиолирующий агент обычно равно от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1 до 1:1,5, более предпочтительно от 1:1 до 1:1,3.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Получение 3,4-дихлор-2(метилтио)ацетофенона (малый масштаб).

Тиометилат натрия (0,2 г, 0,0028М) добавлялся к раствору 2,3,4-трихлорацетофенона (0,5 г, 0,0022М) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавлялась диэтиловым эфиром, промывалась водой, сушилась над сульфатом магния, фильтровалась и упаривалась, давая 3,4дихлор-2-(метилтио)-ацетофенон (0,43 г, 82%) в виде желтого масла,

Н¹ ЯМР (СОС1₃) 2.4 (с, 3Н), 2.6 (с, 3Н), 7.15 (д, 1Н), 7.5 (д, 1Н). Данные анализа ЯМР свидетельствуют о присутствии менее 1 % парапродукта.

По способу, аналогичному описанному, были получены:

4-хлор-2-(метилтио)ацетофенон в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т. пл. 63°С, ЯМР-анализ свидетельствует о чистоте >98%, исходя из 2,4-дихлорацетофенона; и

4-бром-3-(2,2-дифторэтокси)-2-(метилтио) ацетофенон в виде красного масла, Н¹ ЯМР (СОС1₃) 2.45 (с, 3Н) , 2.6 (с, 3Н), 4.3 (т, д, 2Н), 6.25 (т, т, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 7.55(д, 1Н), исходя из 2,4-дибром-3-(2,2-дифторэтокси)ацетофенона. ЯМР-анализ свидетельствует о чистоте >98%.

Пример 2. Получение 3,4-дихлор-2(метилтио)ацетофенона (более крупный масштаб).

2,3,4-Трихлорацетофенон (20,03 г, 89,6 мМ) растворялся в ТГФ (200 мл) и добавлялся сухой тиометилат натрия (8,06 г, 115,1 мМ). Смесь перемешивалась в течение 6,8 ч при 25°С. Затем добавлялась вода (100 мл) и МТБЭ (1 00 мл), и две образовавшиеся фазы разделялись. Водная фаза повторно экстрагировалась МТБЭ (100 мл), и объединенные органические фазы промывались насыщенным солевым раствором (2 х 50 мл). Растворитель удалялся при пониженном давлении, получая 3,4-дихлор-2(метилтио)ацетофенон в виде коричневой жидкости (20,70 г, выход 94%). Было определено менее 1 % параизомера.

Пример 3. Влияние присутствия анализировалось в следующих экспериментах.

Условия примера 1 повторялись с заменой

2,3,4-трихлорацетофенона 2,4-дихлорацетофеноном [давая 4-хлор-2-(метилтио)ацетофенон] за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и ТГФ (который содержал менее 0,1% воды при получении от поставщиков и который хранился над молекулярными ситами 4 ангстрема) упаривался перед использованием в процессе. Добавлялись различные количества воды и определялись выход и региоселективность (приблизительное содержание каждого присутствующего региоизомера определялось с помощью измерения пиков Н¹ ЯМР).

Были получены следующие результаты. В табл. 1 и 2 ниже ИМ означает исходный материал (т.е. 2,4-дихлорацетофенон), Прод означает целевой продукт (т.е. 4-хлор-2(метилтио)ацетофенон) и Изомер означает парапродукт (т.е. 2-хлор-4-(метилтио)ацетофенон). Процентное содержание воды дано в процентах по объему, и процентные количества соединений основаны на теоретическом выходе из исходного материала.

Таблица 1

	Присутствующее количест- во в процентах	Соотношение
% Воды	ИМ	Прод	Изомер	Прод:Изомер
<0,1	Следы	>99%	Следы	>99:1
0,5	<1%	>98%	<1%	>98:1
1,0	15	84	1	84:1
2,0	51	48,5	0,5	97:1
5,0	95	5	Следы	>5:1
10,0	98	2	Следы	>2:1

Приведенные данные показывают, что при более высоких концентрациях воды реакция не протекает до конца при комнатной температуре.

Пример 4.

Влияние нагревания и присутствия воды анализировалось в следующих экспериментах. Повторялись условия примера 3, за исключени ем того, что реакционную смесь нагревали при температуре примерно от 50 до 55°С в течение ночи.

Были получены следующие результаты.

Таблица 2

Получено в %	Соотношение
% Воды	ИМ	Прод	Изомер	Продукт :Изомер
<0,1	Следы	>99%	Следы	>99:1
0,5	Следы	>99%	Следы	>99:1
1,0	7%	93%	Следы	>93:1
2,0	38%	60%	2,50%	25:1
5,0	52%	40%	8%	5:1
10,0	71%	22%	7%	3,2:1
20,0	78%	13%	9%	1,5:1
50,0	80%	10%	10%	1:1

Эти результаты показывают, что при более высоких температурах реакции региоселективность заметно снижается, когда реакцию проводят в присутствии значительных количеств воды.

Приведенные выше эксперименты ясно показывают преимущество способа данного изобретения над способами известного уровня техники как с точки зрения более высокого выхода, так и большей селективности и влияния воды на ход реакции.

Соединения, полученные по способу данного изобретения, могут использоваться для получения гербицидно-активных соединений, например, в качестве части одной из следующих схем реакции:

(IV)

Соединения формул (IV) и (V) известны в литературе как промежуточные продукты в синтезе гербицидно-активных соединений. Как дионы формулы (V), приведенной выше, так и гербицидно-активные соединения, для получения которых они могут использоваться, описаны, например, в Европейских патентных публикациях №№ 0418175, 0487353, 0527036,

0560482, 0609798 и 0682659.

Claims

1. Способ получения 2-(тиозамещенных)4-галогенацетофенонов, который включает реакцию 2,4-дигалогенацетофенона с тиолирующим агентом практически в безводных условиях, в которых объем присутствующей воды составляет менее примерно 1%.

2. Способ по п.1, по которому реакцию проводят в присутствии основания.

3. Способ по п.1 или 2, в котором объем воды составляет примерно от 0,01 до 0,5%.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, по которому реакцию проводят в простом эфирном растворителе.

5. Способ по п.4, в котором простой эфирный растворитель выбирают из тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, третбутилметилового эфира и диэтилового эфира.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором 2-(тиозамещенный)-4галогенацетофенон является соединением фор- мулы (I)

ГО где К¹ представляет С_-6-алкил или фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-галогеналкила, С_1-6-алкокси-, С_1-6-галогеналкоксигруппы и -8(О)_пК⁵;

К² представляет водород, галоген, С_1-6алкил, С_1-6-галогеналкил, С_1-6-алкокси-, С_1-6галогеналкоксигруппу или -8(О)_пК⁵;

К³ представляет галоген;

η равно нулю, единице или двум;

К⁵ представляет С_1-6-алкил или фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, С_1-6-алкила, С_1-6-галогеналкила, С_1-6-алкокси-, С_1-6-галоген алкоксигруппы и -8(О)_п-алкила;

2,4-дигалогенацетофенон является соединением формулы (II) (П) где К² и К³ имеют значения, определенные выше, а К⁴ представляет галоген;

7. Способ по п.6, в котором К² выбран из водорода, галогена, С_1-6-алкокси- и С_1-6галогеналкоксигруппы.

8. Способ по п.6, в котором К³ и К⁴ представляют галоген, а К² представляет водород.

9. Способ по пп.6, 7 или 8, в котором Х представляет водород или катион щелочного металла.

10. Способ по пп.6, 7 или 8, в котором К¹представляет С_1-6-алкил.

11. Способ по любому из предшествующих пунктов, по которому реакцию проводят при температуре от -80°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от -20°С до 60°С.

12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором молярное соотношение 2,4 дигалогенацетофенон: тиолирующий агент составляет от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1 до 1:1,5.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6