DK175040B1 - Anvendelse af medetomidin til fremstilling af lægemiddel til brug ved behandling af angstsygdomme - Google Patents

Description

DK 175040 B1

Den foreliggende opfindelse angår forbindelser, som er nyttige inden for angstterapien.

Medetomidin eller 4(5)-[(a-metyl-2,3-dimetylben-zylJ-imidazol, der har formlen '«4 * 5 ί CH, __ P ch7 ch,

10 H

er en selektiv og potent c^-receptoragonist. Det er tidligere beskrevet, fx i det europæiske patentskrift nr.

72.615 som et antihypertensivt middel og i det europæiske patentskrift nr. 187.471 som et veterinært beroli-15 gende/smertestillende middel.

4

Det har nu vist sig ved dyreforsøg, at denne forbindelse også har angstdæmpende virkning.

Angstsygdom er et ganske vidt begreb og omfatter blandt andet generelle angsttilstande, panisk sygdom og 20 forskellige slags abstinenssymptomer.

Der er udført en undersøgelse af virkningen af medetomidin over for generelle angsttilstande ved anvendelse af metoden, som er beskrevet i Stuart Fielding og Harbans Lal "Anxiolytics", Futura Publishing Co.

25 Inc., Mount Kisco, New York, 1979. Denne metode er velkendt fra undersøgelsen af benzodiazepiner, og den vi- * des at udvise meget god overensstemmelse med resulta ter fra kliniske tests.

• Den anvendte konflikttest er beskrevet i det føl- 30 gende.

Rotter unddrages vand i 40 timer. Et passende tidspunkt efter at der er givet medikament eller bære-middelkontrol, placeres rotten i et testkammer. En vandopløsning gøres tilgængelig gennem en tud af rustfrit 35 stål, som er lokaliseret på bagvæggen af kammeret. Efter lokalisering af den tilgængelige drikkeopløsning lades rotten drikke frit i 30 sekunder (uden stød). Der- 2 DK 175040 B1 på aktiveres et kredsløb, som tilfører elektrisk stød gennem drikketuden.

Ved testen opøvedes rotterne til at drikke i testkammeret efter 40 timers unddragelse af vand i 3 5 dage. Ved begyndelsen af testperioden fik dyrene lov * til at drikke 30 sekunder uden stød, og antallet af * slik registreredes for at skønne over den ikke-straffede drikning. Stødniveauet indstilledes sådan; at normale dyr fik 5-10 stød ved drikning i 3 minutter. Akutte 10 doser af medetomidin på 0,75, 1,5 og 3,0 yg/kg (intra-peritonealt 30 minutter før test) forøgede den straffede drikning med 82, 128 og 89% (p<0,05) og diazepam 5 mg/kg med 111% (p<0,01). I et andet forsøg forøgede medetomidin 3,0 og 9,0 yg/kg og diazepam 5 mg/kg den 15 straffede drikning med 71, 169 og 101% (p<0,01). Medetomidin bevirkede beroligelse efter 30 yg/kg, men ikke efter 10 yg/kg. Medetomidindoser på 1,0, 3,0 og 9,0 yg/ kg modvirker prokonfliktvirkningen af pentylentetrazol (15 mg/kg i.p. 15 minutter før test, lavt stødniveau) 20 med henholdsvis 40, 53 og 97% (p<0,01).

En mikroinfusion af medetomidin med s.c. osmotisk minipumpe blev givet til rotter i 2 uger, og dyrene testedes på den 14. dag. En infusionsrate på 30 yg/ kg/time forårsagede beroligelse, mens 10 yg/kg/time ik-25 ke havde nogen effekt på rotarodpræstationen eller spontan motilitet. Medotomidin (3 og 9 yg/kg/time) forøgede drikning under straf med 280% (p<0,001) og 115% (p<0,05) m i forhold til rotter, som havde fået en infusion af saltvand, mens 1 yg/kg/time ingen virkning havde. I et ab-30 stinensforsøg fjernedes minipumperne (3 yg/kg/time) 48 timer før testen.

Disse dyr viste en yderligere forøgelse i drikningen under straf med 131 og 221% (p<0,001) sammenlignet med dyr, som stadigvæk modtog henholdsvis medetomi-35 din- eller saltvandsinfusioner. Drikning uden straf forøgedes ligeledes for abstinensdyrene, hvilket antyder en ikke-specifik stimulering.

3 DK 175040 B1

Disse resultater indikerer, at selektiv c^-recep-tor-agonisme med medetomidin har betydelig antikonflikt-effekt for rotter efter akut og subakut dosering.

Det er velkendt, at abstinenssymptomer skyldes i ^ noradrenerg hyperaktivitet. Derfor kan sådanne sympto mer behandles vellykket med medikanter, som reducerer niveauet af noradrenalin, fx klonidin. Der er udført forsøg med rotter, som indikerer, at medetomidin er i stand til reducere noradrenalinfrigørelsen og således den sympatiske tonicitet både i det centrale- og perifere nervesystem. Dette er tydeligt vist ved måling af plasmakoncentrationer af MHPG-SO^ (den vigtigste meta-bolit af centralnoradrenalin) i rotter efter indgift af medetomidin.

15

Medetomidin dosis Hjerne MHPG-SO^ ng/ml pg/kg (4 timer efter medeto- _midin-indgift)_ 0 125 20 10 110 30 90 100 70 300 65 25 I sunde frivillige forsøgspersoner inducerer me-' get lave medetomidindoser et drastisk fald i plasmakon- «i centrationen af noradrenalin, hvilket afspejler forbindelsens evne til også i mennesker at nedsætte den nor-i adrenerge tonicitet.

30

Medetomidin dosis Plasma noradrenalin _jjg_nmol/1_ 0 1,4 20 0,8 35 40 0,6 80 0,5 120 0,3

Claims (2)

1. Anvendelse af medetomidin til fremstilling af et lægemiddel til brug ved behandling af angstsygdomme.

2. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et , 5 lægemiddel til behandling af generelle angsttilstande, panisk sygdom og abstinenssymptomer. 10 15 20 25 30 35