DK173068B1

DK173068B1 - Litiumholdige farmaceutiske præparater

Info

Publication number: DK173068B1
Application number: DK198802255A
Authority: DK
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Scotia Holdings Plc
Priority date: 1987-04-27
Filing date: 1988-04-26
Publication date: 1999-12-13
Also published as: HK127793A; EP0289204A2; ES2040847T3; DK225588A; GR3002426T3; DE3863678D1; IE60568B1; AU1536188A; IE881244L; JPS6413021A; JP2699083B2; CA1306944C; AU618730B2; NZ224380A; EP0289204B1; EP0289204A3; DK225588D0

Description

i DK 173068 B1

Den foreliggende opfindelse angår litiumholdige farmaceutiske præparater beregnet henholdsvis til oral og til parenteral indgift, hvilke præparater indeholder et litiumsalt af en Polyumættet fedtsyre med 5 mindst to umættede kulstof-kulstofbindinger, samt anvendelsen af sådanne litiumsalte ved fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater.

Oral og parenteral indgift af litiumsalte, navnlig litiumkarbonat, har fundet udbredt anvendelse ved 10 behandling af maniodepressiv psykose. Oral indgift af litiumsalte sammen med polyumættede fedtsyrer såsom di-homo-y-linolensyre, γ-linolensyre og linolsyre har også været foreslået til brug ved behandling af Alzheimers sygdom og betændelser og kramper i den glatte muskula-15 tur stammende fra ubalancer i legemets koncentrationer af prostaglandin. Litiumsalte har også været anvendt med held til topisk (lokal) behandling af virusinfektioner såsom herpes i kønsorganerne.

Behandling med litiumsalte har også været brugt 20 eller foreslået til behandling af mange andre tilstande som fx alkoholisme, forskellige demenstilstande, aggression, skizofreni, unipolær depression, hudforstyrrelser (herunder kontaktdermatitis, atopisk dermatitis, seborrøisk dermatitis, psoriasis og acne), immunologi-25 ske forstyrrelser, astma, multipel sclerose, rheumatoid arthritis, Crohns sygdom, ulcerativ colitis og irritabel t a rmsyndrom.

Polyumættede fedtsyrer vides også at have fysiologiske virkninger, herunder virucidale aktiviteter og 30 har været anvendt til eller foreslået til behandling af sådanne tilstande som fx atopiske forstyrrelser (herunder eksem, astma og allergisk rhinitis), forstyrrelser forbundet med atopi (herunder Crohns sygdom, ulcerativ colitis, otitis media og nephrotisk syndrom), godartede 35 sygdomme i bryst- og prostatakirtlerne, præmenstruel brystsygdom (cyklisk mastalgi), brystkræft, prostata-kræft og andre kræftsygdomme, diabetes og komplikatio- 2 DK 173068 B1 ner til diabetes (herunder nefropati, neuropati, reti-nopati og mikrovaskulære og makrovaskulære kardiovasku-leere komplikationer), alkoholisme og komplikationer til alkoholisme, psykiatriske forstyrrelser inklusive ski-5 zofreni, depression og langsom dyskinesi, tilstande forbundet med forhøjet indhold i blodet af kolesterol og/ eller triglycerid, med forhøjet blodtryk, med forøget risiko for udvikling af thrombotiske forstyrrelser, med forøget risiko for udvikling af sygdomme i hjertets 10 kransarterier, med sår i maven, tolvfingertarmen eller en hvilken som helst anden del af mave-tarmkanaler, med reflux-øsofagitis eller irritabel tarmsyndrom og med rheumatoid arthritis, osteoarthritis eller andre sygdomme forbundet med inflammation, beskadigelser af bin-15 devaev eller forstyrret immunfunktion såsom Sjogrens syn drom, Raynauds syndrom, systemisk lupus erytematosus, polyartritis nodosa, primær galdecirrhose og multipel sclerose, samt sygdcrme i nyrerne, herunder akut og kronisk glomerulonephritis, nefrotisk syndrom, og diabetisk nefro-20 pati.

Polyumættede fedtsyrer bruges også ved enteral og parenteral fødetilførsel, fx hos patienter som skal underkastes eller har været underkastet kirurgiske indgreb. Ved parenteral fødeindgivelse har det imidlertid 25 ikke vist sig simpelt at formulere et enkelt parenteralt præparat med evne til at tilfredsstille alle patientens næringsbehov, for selv om hovedparten af de essentielle næringsstoffer, fx vitaminer, mineraler og kaloriekilder, kan formuleres i vandig opløsning, kan de essen-30 tielle fedtsyrer ikke, fordi ce har karakter af lipider.

De vanskeligheder der knytter sig til fremstilling og indgift af homogene, enkeltfasede parenteralt indgivelige næringsopløsninger har været af en sådan art 35 at de essentielle fedtsyrer i almindelighed er blevet udeladt fra sådanne opløsninger. Hvor man har måttet 3 DK 173068 B1 gennemføre parenteral ernæring over en så lang tidsperiode at udeladelse af de essentielle fedtsyrer ikke kunne tolereres, har det været nødvendigt at indgive de essentielle fedtsyrer særskilt, som lipidemulsioner, 5 og i praksis har man mødt problemer og der har været forudset risici (fx fedtembolisme) med sådan parenteral indgift at lipidemulsioner, navnlig til børn.

Opløsninger til lang tids parenteral ernæring indeholder typisk sådanne bestanddele som essentielle 10 aminosyrer, proteiner, glukose og/eller andre kulhydrater, natrium, kalium, kalcium, magnesium, klorid, acetat, fosfat, zink, kobber, jod, mangan, vitaminerne A, D, E, C, B.j, B2, Bg, B^, pantotensyre og folinsyre. Der kan også være tilsat andre essentielle mikronærings-15 stoffer. Således kan fx en parenteral ernæringsopløsning typisk indeholde alanin, arginin, asparaginsyre, cystein og/eller cystin, glutaminsyre, glycin, histi-din, isoleucin, leucin, lysin, L-metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin, valin, dex-20 trose, natrium, kalium, kalcium, klorid og magnesium, og desuden kan man før indgiften tilsætte yderligere mineraler som fx kilder til fosfat, kobber, jern, mangan, zink, fluorid og jodid. En sådan parenteral ernæringsopløsning kan fremstilles fx ud fra "Vamin^ Glucose 25 og "Ped-El" (der begge leveres af KabiVitrum Ltd., Uxbridge, England).

Opløsninger til kortvarig intravenøs væske- og ernæringstilførsel omkring tidspunkterne for kirurgiske indgreb og andre behandlinger som midlertidigt kan 30 forhindre ernæring gennem munden indeholder typisk glukose i en eller anden form for fysiologisk acceptabel saltopløsning eller pufferopløsning.

Hverken næringsopløsninger til kort tids anvendelse eller næringsopløsninger til lang tids anvendelse 35 indeholder essentielle fedtsyrer, skønt der i tilfælde hvor patienten kun modtager parenteral ernæring hurtigt kan udvikle sig deficiens med hensyn til de essentielle 4 DK 173068 B1 fedtsyrer, og det af mindst tre grunde: (1) der indtages ikke nogen essentielle fedtsyrer oralt, (2) de parente-rale opløsninger har tendens til at blokere mobilisering af lipider fra kilder inde i legemet selv og nedsætter 5 derved patientens evne til at udnytte legemets eget indhold af essentielle fedtsyrer, og (3) den høje indtagelse af glukose tenderer specielt til at inhibere 6-desa-turering af de essentielle fedtsyrer linolsyre og a-li-nolensyre. 6-Desaturering i legemet behøves hvis de es-10 sentielle fedtsyrer skal udøve deres fulde ernæringsmæssige virkninger.

Som nævnt foran må de essentielle fedtsyrer normalt indgives i form af 1ipidemulsioner, som regel indeholdende linolsyre med eller uden α-linolensyre.

15 Nogle specielle emulsioner, især til brug i pædiatrien, kan oqså indeholde 6-desaturerede fedtsyrer såsom den essentielle n-6 fedtsyre γ-linolensyre og den essentielle n-3 fedtsyre eicosapentaensyre. Sådanne emulsioner er ikke fri for bivirkninger, og der hersker især be-20 kymring med hensyn til deres virkninger på lungerne hos for tidligt fødte spædbørn. Typiske essentielle fedtsyreemulsioner til parenteral ernæring er fx "Intrali-pid" produkterne fra KabiVitrum Ltd.

Som nævnt foran har samtidig indgift af litium-25 salte og polyumættede fedtsyrer været foreslået til behandling af forstyrrelser der menes at være forbundet med prostaglandin-ubalance,og i europæisk patentpublikation EP-A- 234.733 er der foreslået oralt indgivelige kapsler indeholdende 1 itiumgammelinolenat og/eller litium-30 eicosapentaenoat til brug ved behandling af Alzheimers sygdom. Der har imidlertid ikke været nogen antydninger af at der kunne knytte sig nogen særlig fordel, enten med hensyn til lægemiddelleverins eller med hensyn til terapeutisk effektivitet, til anvendelse af litiumsalte 35 af polyumættede fedtsyrer, og faktisk har der ikke været fremsat nogen formodning om at indgift af et sådant salt kunne have nogen terapeutisk virkning ud over den 5 DK 173068 B1 man måtte vente for samtidig indgift af et litiumsalt og en polyumættet fedtsyre. Som det vil blive diskuteret nedenfor opnås en hovedfordel ved en sådan anvendelse ikke ved oral indgift, med mindre saltene indgives på 5 en måde som forsinker frigivelsen indtil efter at maven er passeret.

Det har nu vist sig at litiumsaltene af polyumættede fedtsyrer har overraskende fordelagtige fysisk-ke-miske egenskaber som gør dem til særligt velegnede for-10 bindeiser til anvendelse ved indgift af litium i litiumterapi eller til indgift af polyumættede fedtsyrer ved behandling med polyumættede fedtsyrer.

Det har specielt vist sig at mens de fleste fysiologisk acceptable litiumsalte ikke er let lipidoplø-15 selige, og de fleste polyumættede fedtsyrer ikke er let vandopløselige, så er litiumsalte af polyumættede fedtsyrer overraskende krystallinske faste stoffer ved stuetemperatur og i høj grad opløselige både i vand og i alkohol. Disse egenskaber letter i høj grad fremstilling af 20 farmaceutiske og andre præparater ved anvendelse af disse salte, og saltene kan bruges til at fremme optagelse af litium og/eller polyumættede fedtsyrer efter indgift deraf, især hvor bevægelse af litium og/eller polyumættede fedtsyrer fra en vandig fase til en lipid fase el-25 ler omvendt måtte være ønskelig. Således kan fx de litiumsalte der konventionelt bruges i litiumterapien {der som nævnt ovenfor ikke er let opløselige i lipider) have vanskelighed ved at trænge ind i primært lipid-mil-jøer og frembyder således problemer hvor en sådan ind-30 trængning (fx indtrængning i celler, i huden eller gennemtrængning af blod-hjerne-barrieren) er ønskelig, mens litiums adgang til sådanne lipid-miljøer vil være lettere for litiumsalte af de polyumættede fedtsyrer.

Tilsvarende frembyder den forholdsvis dårlige 35 vandopløselighed af de konventionelt anvendte polyumættede fedtsyrer problemer når man forsøger at sikre en jævn fordeling af syren i både de intravaskulære og de 6 DK 173068 B1 ekstravaskulære dele af den ekstraclllulære væske, eller når man forsøger at indgive polyumættede fedtsyrer enteralt (specielt hos patienter med dårlig absorption af lipider) eller parenteralt, og navnlig intravenøst el-5 ler når man administrerer polyumættede fedtsyrer topisk (lokalt) i et kosmetisk acceptabelt vandigt grundlag, og disse problemer kan begrænses ved at man indgiver syren i form af dens vandopløselige litiumsalt.

Den foreliggende opfindelse angår dels et litium-10 holdigt farmaceutisk præparat beregnet til oral indgift, som er ejendommeligt ved det, der er angivet i den kendetegnende del af krav 1, dels et litiumholdigt farmaceutisk præparat beregnet til parenteral indgift, som er ejendommeligt ved det, der er angivet i den 15 kendetegnende del af krav 2.

Begge præparattyper indeholder et litiumsalt af en *“18-22 P°lyum*ttet fedtsyre med mindst to umættede kulstof-kulstofbindinger, (et sådant salt bliver i det følgende også omtalt som et Li-(cig_22 PUFA) -salt), 20 sammen med mindst én fysiologisk acceptabel excipient eller bærer. Hvis præparatet er beregnet til oral indgift, er litiumsaltet forsynet med en mavesaftresistent frigivelsesforsinkende belægning. Et eksempel på et sådant præparat er et præparat i fast form beregnet til 25 oral indgift til maven ved behandling af Alzheimers sygdom. Foretrukne præparater er præparater til bekæmpelse af indkapslede vira og sygdomme forbundet med sådanne samt til bekæmpelse af tilstande der reagerer på litiumterapi og/eller c^g_22 PUFA“terapi.

30 Opfindelsen angår desuden anvendelsen af et li tiumsalt af en ^iq.22 P°lyumættet fedtsyre til fremstilling af et farmaceutisk præparat som anført i krav 9.

Set under en anden synsvinkel angår opfindelsen 35 også anvendelse af et Li-(C1g_22PUF'A)-salt til fremstilling af et terapeutisk middel til behandling af til- 7 DK 173068 B1 stande der reagere på litiumterapi og/eller C18-22PUFA" terapi, dog således at når midlet skal være i en fast form egnet til oral indgift til maven ved behandling af Alzheimers sygdom, så er Li-(g_22P^FA^-saltet deri 5 forsynet med en belægning der forsinker frigivelsen og er resistent mod mavesaft. De tilstande til hvis behandling det omhandlede lægemiddel kan bruges indbefatter således de forskellige tilstande som er nævnt foran og til hvilke litiumterapi og/eller C18-22FUFA-tera^* har 10 været foreslået. I særlig grad foretrækkes det imidlertid at anvende det pågældende lægemiddel til parenteral ernæring eller ved behandling af følgende tilstande: deficiens med hensyn til essentielle fedtsyrer og tilstande forbundet dermed; inflammatoriske og immunologi-15 ske forstyrrelser (herunder rheumatoid arthritis, osteoarthritis, atopisk dermatitis og andre former for dermatitis, psoriasis, Crohns sygdom og ulcerativ colitis); psykiatriske forstyrrelser (herunder manio-depressiv psykose, skizofreni og alkoholisme); forstyrrelser for-20 bundet med spasmer iden glatte muskulatur (herunder astma, ulcerativ colitis og dysmenorrhé); diabetes og de renale, neurologiske, retinale og kardiovaskulære komplikationer ved diabetes; kræfttilstande (herunder brystkræft, prostatakraft og andre kræftformer); og kardio-25 vaskulære forstyrrelser (herunder forhøjet blodtryk, forhøjet indhold i blodet af triglycerider, totalkolesterol eller LDL-kolesterol samt thrombotiske forstyrrelser .

Li-(C1 g_22^FA) -salte kan også med fordel bruges 30 til at inhibere overførsel af indkapslede vira både mellem overflader uden for legemet og mellem celler inde i legemet.

Et middel ifølge opfindelsen kan således bruges til behandling af mennesker eller dyrs legeme for at be-35 kæmpe tilstande der reagerer på litiumterapi og/eller C18_22PUFA-teraPi, idet man til vedkommende individ ind- 8 DK 173068 B1 giver en effektiv mængde af et Li-(Cig_22PUFA)-salt, idet hvis som nævnt Li-{C1g_22PUFA)-saltet skal indgives oralt gennem maven til behandling af Alzheimers sygdom, så er midlet forsynet med en belægning som er re-5 sistent mod mavesaft.

Når Li-(C18_22PUFA)-salte indgives oralt til maven har de på grund af maveindholdets pH-værdi tendens til at dissociere og dermed nedsætte virkningen af molekylets litium- og PUFA-del med hensyn til at forege 10 hinandens evne til at blive overført gennem vand/lipid-fasegrænser, og til oral indgift bruger man derfor fortrinsvis Li-(C1g_22PUFA*~sa^tene Pa en sadan måde at de er tilpasset til at minimere dissociationen i maven, fx ved at de er forsynet med en såkaldt tarmbelægning el-15 ler enterisk belægning, det vil sige en belægning som er resistent mod mavesaft, eller ved at man indgiver dem ved hjælp af en slange, fx i form af en opløsning, direkte i tarmene. Egnede præparater med mavesaftresistent overtræk kan fx være kapsler eller tabletter forsynet 20 med en sådan belægning, fx af et akrylat (fx de enteri-ske belægningsmaterialer der forhandles af Rohm GmbH under varemærket "Eudragit'^) , celluloseacetatftalat efter andre egnede materialer der tjener til at forsinke frigivelsen af det virksomme stof indtil præparatet er 25 nået frem til tarmene.

Litiumterapi har hidtil været anvendt med forsigtighed på grund af litiums giftighed. Når litium-behandlingen fordrer overføring af litium til eller igennem en lipidfase, fx gennem cellevægge eller over blod-hjer-30 ne-barrieren, kan det ved anvendelse af Li-(C.|g_22ptJFA)-salte være muligt at føre litiumioner til særlige steder i legemet i koncentrationer der tidligere kun har kunnet opnås ved uacceptabelt toxiske litiumdoseringer.

Det vides som nævnt at Ci8-22PUFA i sig selv har vi-35 rucidal virkning, og ved antiviral terapi vil ^3..22-PUFA-modionen ikke blot tjene til at dirigere de viru- 9 DK 173068 B1 cide litiumioner til lipidrige miljøer og derved muliggøre en lokaliseret opbygning af litiumioner i koncentrationer der ellers kun kan opnås ved uacceptabelt giftige litiumdoseringer, men vil også bidrage til præ-5 paratets samlede virucidale effektivitet.

Li-(Cj8_22PUFA)-saltet i præparatet ifølge opfindelsen er fortrinsvis salt med en syre som indeholder 2 -6 kulstof-kulstofdobbeltbindinger, og eksempler på hensigtsmæssige Li-(Cj-salte er blandt andet liti-10 umsaltene af linolsyre, α-linolensyre, y-linolensyre, dihomo-y-linolensyre, arakidonsyre, adrensyre, 22:5n-6, 18:4n-3, 20:4n-3, eicosapentaensyre, 22:5n-3 og dokosa-hexaensyre (22:6n-3) samt blandinger af to eller flere sådanne salte. Litiumsalte af n-3 og n-6 g_22PUFA“f°r~ 15 bindeiser, navnlig 6-umættede PUFA-forbindelser foretrækkes i særlig grad, og når farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen skal bruges som midler til tilførsel af næringsstoffer eller som næringssupplement, foretrækkes det at de har mindst ét litiumsalt af en cig_22P^FA_ 20 syre i n-3 rækken (fx 18:3n-3 (α-linolensyre), 18:4 n-3, 20:4 n-3, 20:5n-3, 22:5 n-3 og 22:6n-3) og mindst ét litiumsalt af en Cjg_22pUFA-syre i n-6 rækken (fx 18:2 n-6 (linolensyre), 18:3n-6 (γ-linolensyre), 20:3n-6 (dihomo-y-linolensyre), 20:4n-6 (arakidonsyre), 22:4n-6 25 (adrensyre) og 22:5n-6). Litium-y-linolenat, som er et hvidt fast stof ved stuetemperatur og er opløseligt i vand og i alkohol i en mængde over 3 g/100 ml, foretrækkes i særlig grad.

For at optimere målretningen af litiumionerne til 30 lipidrige steder indeholder præparater ifølge opfindelsen beregnet til anvendelse i litiumterapi fortrinsvis ikke andre litiumsalte end Li-(C18_22pUFA)-saltet; der kan imidlertid findes tilstande ved hvis behandling det er ønskeligt at anvende litium både i form af et lipid-35 opløseligt salt og i form af et først og fremmest vandopløseligt salt.

10 DK 173068 B1

Arten af bærematerialet eller excipienten i præparaterne ifølge opfindelsen vil naturligvis afhænge af den endelige anvendelse til hvilken præparatet er beregnet .

5 Præparaterne ifølge opfindelsen kan hensigtsmæs sigt indeholde Li-(C1g_22PUFA)-saltet inkorporeret i et fast, flydende eller vandigt bæremedium, og de farmaceutiske præparater kan være i former som egner sig til topisk, enteral, oral, rektal, vaginal eller parenteral 10 (fx intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intravas-kulær) administration til dyr eller mennesker. Præparaterne og anvendelserne ifølge den foreliggende opfindelse er imidlertid særlig egnet til oral og parenteral, især oral og intravenøs tilførsel af Li-(C^g_22_pUFA)-15 salte. De farmaceutiske og desinficerende præparater er særlig egnet til oral eller parenteral indgift.

Som mulig yderligere lipofil komponent i præparater ifølge opfindelsen skal særlig nævnes de polyumættede fedtalkoholer, specielt alkoholanalogerne til Cjg_ 20 22PUFA_forbindelserne* Disse alkoholer foretrækkes i særlig grad som bærestoffer i præparaterne ifølge opfindelsen, ikke blot fordi de kan opløse Li-(Cjg_22FUFA)“ saltene, men også fordi de i sig selv er kraftige anti-virale midler.

25 Andre egnede lipofile komponenter er blandt andet frie polyumættede fedtsyrer (fx jg_22PUFA-syrer^ eHer andre derivater deraf såsom estere (fx C1_^alkylestere såsom ætylestere), amider og glycerider (fx mono-, di-og tri-glycerider). Særlig velegnede som triglycerider 30 er dem der stammer fra natlysolie, en olie der indeholder y-linolensyre og linolsyre. Andre vegetabilske olier som kan bruges som kilde til de egnede 8-22^UFA_s^rer eller deres derivater er blandt andet bomuldsfrøolie, soyaolie, jordnøddeolie, majsolie, safflorolie, sol-35 sikkeolie, valmuefrøolie, hørfrøolie, perillaolie, solbærfrøolie og hjulkronefrøolie. Der kan også bruges fiskeolier.

11 DK 173068 B1

Til oral indgift kan d.e farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen fremstilles ved hjælp af konventionelle farmaceutiske bærestoffer og ex-cipienter, fx i form af tabletter, overtrukne tablet-5 ter, saft, suppositorier, kapsler, pulvere, suspensioner, emulsioner og sprøjtepræparater. Da Li-(C1822PUFA)-salte som nævnt foran kan dissocieres ved den normale pH-værdi af maveindholdet (men ikke ved pH-værdien af tarmindholdet eller af andre legemsvæsker), foretrækkes 10 det at lægemiddelformer til oral indgift har Li-(C18_22-PUFA)-saltene forsynet med et mavesaftresistent overtræk for at udskyde frigivelsen af Li-(Cj8_22PUFA)-saltet indtil det er passeret gennem maven. I særlig grad foretrækkes "tarmovertrukne" (enteroovertrukne) kapsler eller tab-15 letter. Opløsninger eller suspensioner til indgift med en slange til tarmen eller til rektal indgift foretrækkes oqså.

Til injektion oparbejdes de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen fortrinsvis som sterile oples-20 ninger, emulsioner eller suspensioner fx i vand til injektion, eller i opløsning i et lipid eller et lipid-opløsningsmiddel som også i dette tilfælde fortrinsvis indeholder yderligere lipofile og/eller virucidale komponenter. For yderligere at forøge præparaternes mål-25 retning mod legemets lipidrige zoner kan Li-(C18_22PUFA>-salte eventuelt have en bærer i liposom-, kunstig chylo-mikron- eller micelleform.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen i parenteralt indgivelig form kan med særlig fordel bruges 30 ved parenteral ernæring. Således kan parenteralt indgivne Li-(C18_22PUFA)_salte bruges som middel til at tilføre de essentielle fedtsyrer ved parenteral ernæring eller for at forhindre eller behandle deficiens med hensyn til essentielle fedtsyrer. Følgelig kan farmaceuti-35 ske præparater ifølge opfindelsen indgives til patienter 12 DK 173068 B1 som modtager total parenteral ernæring i korte eller lange perioder, enten som kilde til essentielle fedtsyrer eller som fuldstændige ernæringspræparater. Som nævnt foran kan de essentielle fedtsyrer, der er essen-5 tielle ernæringsmidler, for tiden kun indgives i form af lipidemulsioner som ikke altid er hensigtsmæssige eller tilfredsstillende. Litiumsaltene af de essentielle fedtsyrer, fx 1itiumlinolat, litium-y-linolenat og 1itiumeicosapentaenoat kan imidlertid let indgives i 10 vandig opløsning. De kan inkorporeres i vandige opløsninger til parenteral ernæring på fremstillingstidspunktet, eller de kan indfyldes i sterile ampuller hvis indhold sættes til de til intravenøs indgift bestemte væsker på det tidspunkt hvor den intravenøse infusion sættes 15 i gang. Følgelig kan ved en særlig foretrukken udførelsesform et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen være i form af et parenteralt ernæringspræparat indeholdende mindst ét litiumsalt af en n-3 P°lyumættet fedt syre og mindst ét litiumsalt af en n-6 ci8_22 P°lyumæt-20 tet fedtsyre , fortrinsvis et præparat som i vandig opløsning indeholder disse Li-iC^^jPUFAj-salte og mindst én yderligere næringskomponent udvalgt blandt vitaminer, essentielle mineraler og kaloriekilder.

Det siges som regel at 1% af den dagelige kalo-25 rieindtagelse bør være i form af essentielle fedtsyrer, men under særlige omstændigheder kan så meget som 5% behøves. Et voksent menneske som ligger til sengs og som skal have en daglig tilførsel af 2000 kcal kan derfor behøve 20-100 kcal i form af essentielle fedtsyrer. Ef-30 tersom lipider leverer ca. 9 kcal/g ville behovet for essentielle fedtsyrer kunne tilfredsstilles ved 2-11 g om dagen af litiumsalte af de essentielle fedtsyrer, som tillige ville medfører en daglig indtagelse inden for området 50-250 mg litium. Den daglige indtagelse af li-35 tium hos personer som modtager 1500 mg litiumkarbonat oralt om dagen til behandling af manisk depression er 13 DK 173068 B1 270 mg, og der vil således i de fleste situationer være en bred sikkerhedsmargin i den daglige litiumdosis når der indgives essentielle fedtsyrer parenteralt i form af litiumsalte. Eftersom det er påvist at litium stimu-5 lerer produktionen af hvide blodlegemer, navnlig i situationer hvor mængden deraf er nedsat ved strålebehandling eller kemoterapeutisk behandling af maligne svulster, kunne indgiften af Li-(C18_22PUFA)-salte på denne måde have andre ønskelige virkninger.

10 Præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde bestående i at man tilvejebringer et Li-(Ci8_22"p^Ai ~sa^': og derefter inkorporerer dette salt i mindst én steril excipient eller bærer, fortrinsvis indeholdende en Clg22 polyumættet fedtalkohol 15 eller en ester, et amid eller et glycerid af en C^g 22 polyumættet fedtsyre.

Foruden deres nytte i konventionel litiumterapi og c18_22PUFA-terapi egner præparaterne ifølge opfindelsen sig generelt til brug ved bekæmpelse eller inakti-20 vering af lipidindkapslede vira, fx herpes-virus, koppe-virus og vorte-virus samt andre vira der fremkalder patologiske virkninger på huden, navnlig vira der kan overføres ved seksuelle kontakter, herunder vira som overfører det erhvervede immundeficiens-syndrom (AIDS).

25 Koncentrationen af Li-(Clg_22PUFA)-saltet i præ paraterne ifølge opfindelsen vil naturligvis afhænge af præparatets fysiske karakter såvel som den anvendelse det er beregnet til. Hvad angår præparater til påføring på eller indgift i mennesker kan koncentrationen hensigts-30 mæssigt være en sådan at legemet hver dag eller ved hver påføring eller indgift modtager 1 mg til 100 g af Li-(C1Q_22PUFA)—salt fortrinvis 100 mg til 10 g, og navnlig 200 mg til 1 g.

I tilfælde af oralt eller parenteralt indgive-35 lige præparater indgives de fortrinsvis i en daglig dosering eller engangsdosering af Li-(C1g_22PUFA)-saltet på 1-100.000 mg, navnlig 1-50.000 mg og fortrinsvis 100- 14 DK 173068 B1 10.000 mg, hensigtsmæssigt i dosisenheder på 50, 100, 250, 500 eller 1000 mg.

Som nævnt foran har man længe vidst at litium har forskellige terapeutiske virkninger ved behandling af 5 visse sygdomme og lidelser. Ikke desto mindre har litiumbehandling ofte været ledsaget af forskellige bivirkninger som har relation til dosisstørrelsen og graden af akkumulering, og forskellige lærebøger og håndbøger har tilrådet at administrere litium under nøje lægelig 10 overvågning. Det er derfor overraskende at det har vist sig at signifikant nedsatte litiumkoncentrationer i plasma, i forhold til dem der findes hos sunde personer, er forbundet med et antal lidelser og sygdomme, med andre ord at litium synes at være et essentielt sporelement.

15 Således kan hos sunde personer litiumkoncentra tionen i plasma i almindelighed være over 0,04 mM/ 1, mens man hos personer der lider af atopisk eksem eller seborrøisk dermatitis kan finde gennemsnitlige koncentrationer i plasma deraf på under 0,025 mM/Ι. Alko-20 holikere, patienter med psoriasis, kandidiasis, pityriasis og andre svampefremkaldte hudinfektioner samt personer der har såkaldt kombinationshud udviser på tilsvarende måde nedsatte koncentrationer af litium i plasmaet (kombinationshud er en besværlig og ubehageligt 25 udseende tilstand som manifesterer sig ved excessiv fedtethed i visse hudområder såsom panden og næsen, og excessiv tørhed i andre hovedområder såsom ansigtets sider).

I britisk patentansøgning nr. 87.19 988 af 25. august 1987, hvis indhold hermed inkorporeres i nærvæ-30 rende beskrivelse pr. reference, er der beskrevet liti-umholdige ernæringssupplementer til bekæmpelse af tilstande forbundet med essentiel kemisk deficiens. Til sådanne supplementer, der i relation til kravene i nærværende beskrivelse anses som farmaceutiske præparater, 35 vil det være i høj grad fordelagtigt at inkorporere litiummet i form af et salt deraf med en c-\q_22 P°^yumæt_ 15 DK 173068 B1 tet fedtsyre, navnlig når supplementet har form af et parenteralt indgiveligt præparat som fx en vandig opløsning eller et oralt indgiveligt præparat som fx tabletter eller kapsler og navnlig oralt indgivelige 5 præparater i hvilket litiumsaltet er forsynet med en belægning som forsinker frigivelsen og som er resistent mod mavesaft. Ved en foretrukken udførelsesform har et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen således form af et ernæringssupplement.

10 Sådanne ernæringssupplementer, der fortrinsvis er sterile, kan være i en form som er tilpasset til enteral eller parenteral administration, men hyppigt vil det være i en form som er tilpasset til oral indgivelse. I særlig grad foretrækkes flydende præparater frem-15 stillet med sterilt eller deioniseret vand. Ved en anden foretrukken udførelsesform kan ernæringssupple-mentet imidlertid have form af et diæt-supplement, fx et foderstof. Ernæringssupplementet kan eventuelt være i konventionel farmaceutisk dosisform tilpasset til 20 indgift i mave-tarmkanalen.

I denne henseende fortjener sådanne former som tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, pulvere, dråber, suspensioner, opløsninger, saft og suppositorier at blive nævnt særskilt. Da ernæringssupplering med 25 litium kan opnås ved parenteral administration, fx ved injektion, kan ernæringssupplementet være i form af et præparat som er tilpasset til en af disse indgiftsmåder .

Når ernæringssupplementet fremstilles i kon-30 ventionel farmaceutisk dosisform, kan det naturligvis også indeholde farmaceutiske bærestoEfer eller excipi-enter.

Til oral indgift kan ernæringssupplementet hensigtsmæssigt have form af en fødevare eller en drik i 35 hvilken der er inkorporeret et Li-(C18_22PUFA)_salt·

Ernæringssupplementet kan særlig hensigtsmæssigt være i form et såkaldt "fuldstændigt" næringsmiddel, analogt med 16 DK 173068 B1 dem som fremstilles til at tjene som hovedernæringskilde eller eneste ernæringskilde, fx til mennesker der ønsker at tabe vægt, til postoperative patienter, til ældre patienter, til rekonvalescenter eller til perso-^ ner med særlige diæt-behov, fx med diabetes, bughulesygdom eller cystisk fibrose. Til de fleste mennesker vil et med litium suppleret næringsmiddel fortrinsvis være en type som indtages dagligt i ensartede mængder og af denne grund kan supplementet særligt hensigtmæssigt indeholde Li-(Cjg_22 10 PUFA)-saltet og et næringsmiddelgrundlag på basis af

korn eller leguminos-frø. Ved en særlig foretrukken udførelsesform kan ernæringssupplementet være i form af et kornprodukt til brug som morgenmad. Ved en anden foretrukken udførelsesform kan ernæringssupplementet have -L5 form af et litiumholdigt multivitamin/multimineral-præ-parat, fx i form af tabletter, kapsler eller dråber, navnlig "tarmovertrukne" tabletter eller kapsler. I denne henseende foretrækkes i særlig grad præparater som indeholder Li-(C1g_22PUFA)-saltet sammen med kilder til 20 et, flere eller alle vitaminerne og de andre essentielle stoffer, fx vitaminerne A, B2, B^, B^, B.^, C, D

og E samt kalcium, kobber, zink, mangan og jern, eller nogle af de nævnte komponenter. I yderligere en udførelsesform kan Li-(g_22PUFA)-saltet inkorporeres i en 25 næringsopløsning til enteral indgift. Ernæringssupplementet kan imidlertid også indeholde Li-(C^g_22PUFA)-saltet som den eneste virksomme bestanddel.

Litiumindholdet i næringssupplementet vælges under hensyn til supplementets natur og den vej det skal 30 indgives ad, men vil i almindelighed være i området en del pr. milliard til 30 vægt% litium, fortrinsvis 1 ppm til 20% litium, især foretrukket 0,001 til 10% litium og navnlig op til 1% litium. Det er klart at i tilfælde hvor næringssupplementet har form af et fuldstændigt 35 næringsmiddel, vil litiumindholdet være i nærheden af de nedre ender af de ovenfor anførte mængdeområder, det kan fx hensigtsmæssigt være i området 1 del pr. milliard til 17 DK 173068 B1 10 ppm, fortrinsvis 10 dele pr. milliard til 1 ppm (del pr. million). I fuldstændige næringsmidler der fx skal indgives i en dosis på 500 g om dagen, kunne et litiumindhold på 5 mg være hensigtsmæssigt. Specielt vil den 5 daglige dosis i almindelighed være en sådan at et voksens menneske indtager fra 1 pg til 50 mg, fortrinsvis 1-10 mg litium pr. dag, og litiummængden vil fortrinsvis være en sådan at der opretholdes en koncentration af litium i plasmaet p* over 0,4 mM/1.

10 I en særlig foretrukken udførelsesform har et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen derfor form af et næringssupplement indeholdende et næringsmiddelgrundlag hvori der, fortrinsvis forsynet med en belægning som forsinker frigivelsen og som er resistent mod mavesyre, 15 er inkluderet et eller flere Li-(C18_22PUFA)-salte i en sådan koncentration at supplementet indeholder fra 1 del pr. milliard til 1 vægt% litium. I særlig grad foretrækkes ernæringssupplementer fremstillet ud fra steriliserede eller deioniserede grundmaterialer.

20 Ved yderligere en foretrukken udførelsesform om fatter næringssupplementet et sterilt præparat indeholdende et eller flere Li-(C^g_22pUFA)-salte, fortrinsvis forsynet med en belægning som forsinker frigivelsen deraf og som er modstandsdygtigt mod mavesaft, sammen med 25 fire eller flere, fortrinsvis otte eller flere vitaminer eller mineraler, fx essentielle vitaminer eller mineraler udvalgt blandt vitamin A, B1 , B2, , Bg, B^, C, D, E og fysiologisk tolerable kalcium-, kobber-, zink-, mangan- og jernforbindelser.

30 Sådanne ernæringssupplementer kan bruges til at bekæmpe mange forskellige tilstande som knytter sig til essentiel kemisk deficiens, navnlig tilstande som synes at være forbundet med dårlig funktion af immunsystemet og især tilstande såsom kombinationshud, atopisk eksem, 35 psoriasis, seborrøisk dermatitis, kandidiasis, pityriasis, svampefremkaldte hudinfektioner og tilstande på 18 DK 173068 B1 grund af alkoholisme. Der sigtes således til anvendelse og behandling af sådanne tilstande så vel som andre tilstande nævnt tidligere i nærværende beskrivelse.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan naturligvis 5 indeholde andre bestanddele som fx konventionelle farmaceutiske eller topiske hjælpestoffer til desinfektionsmidler, fx emulgeringsmidler, strækkemidler, aromagivende midler, farvestoffer, overfladeaktive midler, midler til regulering af pH, salvegrundlag, geleringsmid-10 ler, drivmidler, stabiliseringsmidler og tilsvarende hjælpestoffer. Præparaterne kan også indeholde andre fysiologisk virksomme midler.

Opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler; i disse er alle procenter, forhold 15 og dele vægtprocenter, vægtforhold og vægtdele med mindre andet er udtrykkeligt anført.

Eksempel 1 20 Kapsler til oral indgift Hårde eller bløde gelatine kapsler af passende størrelse fyldes med 250, 500 eller 1000 mg litium-y-linolenat og forsynes eventuelt med et mavesaftresistent overtærk.

25 I stedet for 1itium-y-linolenat kan man bruge litiumeicosapentaenoat, litiumarakidonat eller litium-dihomo-y-linolenat, eller en kombination af to eller flere af disse fire litiumsalte.

30 Eksempel 2

Kapsler til oral indgift Hårde eller bløde gelatinekapsler af passende størrelse fyldes med hver 100 mg litium-eicosapentaeno-35 at og 400 mg γ-linolenylalkohol og forsynes om ønsket med et mavesaftresistent overtræk.

Eksempel 3 19 DK 173068 B1

Kapsler til oral indgift Hårde eller bløde gelatinekapsler af passende 5 størrelse fyldes hver med 50 mg litiumarakidonat og 250 mg dihomo-y-linolenylalkohol og forsynes om ønsket med et mavesaftresistent overtræk.

Eksempel 4 10

Kapsler til oral indgift Hårde eller bløde gelatinekapsler med passende størrelse fyldes med hver 50 mg litiumeicosapentaenoat, 50 mg litiumarakidonat og 400 mg v-linolenylalkohol og ^5 forsynes om ønsket med et mavesaftresistent overtræk.

Eksempel 5

Kapsler til oral indgift 20 Hårde eller bløde gelatinekapsler med passende størrelse fyldes med hver 50 mg litium-y-linolenat, 50 mg eicosapentaenylalkohol og 100 mg dihomo-y-linolensy-re og forsynes om ønsket med et mavesaftresistent overtræk.

25

Eksempel 6

Kapsler til oral indgift Hårde eller bløde gelatinekapsler med passende størrelse fyldes med hver 50 mg litiumarakidonat, 50 mg 30 dokosahexaenylalkohol (22:6n-3) og 220 mg triglycerider stammende fra natlysolie, og de forsynes om ønsket med et mavesaftresistent overtræk.

35

Eksempel 7 20 DK 173068 B1

Opløsninger til parenteral indgift

Der fremstilles en opløsning ved at man opløser ^ 5 g litium-y-linolenat, alene eller sammen med 5 g li- tiumarakidonat, litiumeicosapentaenoat eller litium-dokosahexaenoat, i 500 ml fysiologisk saltopløsning eller glukoseopløsning til intravenøs indgift. Li-(cig_22 PUFA)-saltet eller -saltene kan hensigtmæssigt fremstil-^ les i hætteglas som hver indeholder 5 g af saltet, der derefter kan opløses i sterilt vand og sættes den intravenøse opløsning. Præparater indeholdende det eller de samme litiumsalte kan fremstilles til intramuskulær eller subskutan injektion.

15

Eksempel 8

Opløsning til enteral eller rektal indgift

Der fremstilles en opløsning ved at man opløser 5 g litium-y-linolenat (eller et andet Li-(Cj g_22?UFA)-salt eller en kombination af flere Li-(C1g_22PUFA)-salte) i 100 ml af en opløsning til enteral eller rektal indgift.

Eksempel 9

Emulsioner til parenteral indgift

Der fremstilles en emulsion ved at man emulgerer ét rumfang af en oliefase indeholdende 5 g litiumeicosa-30 pentaenoat og 5 g litium-y-linolenat opløst i 100 g majsolie med ti rumfang af en vandig fase indeholdende en vandig opløsning af 1% lecitin og 2% glycerol.

35

Eksempel 10 21 DK 173068 B1

Emulsioner til parenteral indgift

Der fremstilles en emulsion ved at man emulgerer 5 ét rumfang af en oliefase inholdende 10 g litiumdihomo-y-linolenat og 5 g eicosapentaenylalkohol opløst i 100 g majsolie, med syv rumfang af en vandig fase indeholdende en vandig opløsning af 1,5% lecitin og 2% glycerol.

10 Eicosapentaenylalkoholen kan om ønsket udskiftes med γ-linolenylalkohol eller en hvilken som helst af de andre alkoholanaloger til Cjg_22 ^FA-syrerne. Tilsvarende kan der bruges andre Li-(C18_22PUFA)-salte i stedet for litiumdihomo-y-linolenat.

15

Eksempel 11

Tabletter til oral indgift

Der fremstilles tabletter på konventionel måde ud fra litium-y-linolenat, litiumarakidonat, litiumeico-sapentaenoat eller et hvilket som helst andet Li-(Cjg_22 PUFA)-salt i blanding med et fysiologisk acceptabelt tabletterings-hjælpemiddel. Blandingen presses til dannelse af tabletter der hver inderholder 500 mg af li-25 tiumsaltet. Disse tabletter kan derefter om ønsket forsynes med en belægning eller et overtræk som er resistent mod mavesaft.

Eksempel 12 30 -----------

Præparat til oral indtagelse

Et morgenmads-kornprodukt til anvendelse som ernæringssupplement indeholder følgende bestanddele i hver portion på 30 g: 35 22 DK 173068 B1

Vitamin A 4000 ie (internationale enheder)

Vitamin 1 mg

Vitamin C 50 mg 5 Vitamin D 400 ie

Kalciumkarbonat 5 mg

Litiumeicosapentaenoat 20 mg Valset havre indtil 30 g 10 Eksempel 13

Multivitamin/mineral-tablet

Multi-vitamin/mineral-tabletter til daglig indtagelse indeholder hver følgende bestanddele: 15

Vitamin A 4000 ie

Vitamin B^ 1,5 mg

Vitamin 1 mg

Vitamin Bg 1 mg 20 Vitamin 2 mg

Vitamin C 40 mg

Vitamin D 400 ie

Vitamin E 4 mg

Kalciumkarbonat 5 mg 25 Litium-y-linolenat 50 mg

Jern(II)-karbonat 10 mg

Mangansulfat 1 mg

Nikotinamid 15 mg

Tabletgrundlag indtil 450 mg 30

Tabletkomponenterne sammenblandes og presses til dannelse af bikonvekstabletter der derefter forsynes med en belægning på konventionel måde. Eventuelt kan litium-γ-linolenatet i forvejen belægges med et mavesaftresi-stent overtræk til forsinket frigivelse (fx et "Eudra-g it'«y overtræk) eller det kan inkorporeres i matrix af et sådant belægningsmateriale, males til pulver og der- 23 DK 173068 B1 efter inkorporeres i multi-vitamin/mineral-tabletten.

Eksempel 14 5 Oplåsning til parenteral supplementsernæring

En opløsning til parenteral supplementsernæring fremstilles ved opløsning af 1 g litiumlinoleat i 500 ml vandig parenteral ernæringsopløsning. Den vandige ernæringsopløsning kan fx være "Vamin"® N eller "Va-10 min'® Glucose, eventuelt med "Ped-El" i mængdeforholdet 13:1 rumfangsdele.

Eksempel 15 15___________

Ernæringsopløsning til parenteral anvendelse

Der fremstilles en opløsning analog med eksempel 14, men inkorporeringen er af 1 g litiumlinolat og 0,3 g litium-a-linolenat i stedet for 1 g litiumlinoleat.

20

Eksempel 16

Ernæringsopløsning til parenteral anvendelse

Der fremstilles en opløsning analogt med eksem-25 pel 14, men med inkorporering af 1 g litiumlinolat, 0,3 g litium-a-linolenat, 0,3 g litium-y-linolenat og 0,3 g litiumeicosapentaenoat i stedet for 1 g litiumlinolat.

Eksempel 17 30

Emulsionsopløsninger til tilsætning til parenterale ernæringsvæsker_

Der fremstilles opløsninger indeholdende: 35 (a) litiumlinolat 1 g ætanol/0,9%s kogsaltopløsning (lige rumfangsdele) 10 ml 24 DK 173068 B1 (b) litiumlinolat 1 g 1itium-a-1inolenat 0,3 g ætanol/0,9%s kogsaltopløsning (lige rumfangsdele) 10 ml 5 (c) litiumlinolat 1 g 1itium-a-linolenat 0,3 g litium-y-linolenat 0,3 g litiumeicosapentaenoat 0,3 g ætanol/0,9%s kogsaltopløsning 10 (lige rumfangsdele) 10 ml

Disse opløsninger fyldes i et glas under aseptiske betingelser hvorefter glassene lukkes hermetisk.

Indholdet af sådanne ampuller kan sættes til flasker på 100 ml eller 500 ml eller andre størrelser af vandige væsker til parenteral ernæring og som ikke allerede inderholder essentielle fedtsyrer.

I dette tilfælde kan man i stedet for de angivne Li-(Cjg_22PUFA)-salte bruge andre litiumsalte, fx salte 20 af n-6 PUFA-syrer såsom litiumdihomo-y-linolenat, li-tiumarakidonat, litiumadrenat eller litiumdokosapentae-noat (22:5n-6), og salte af n-3 PUFA-syrerne såsom li-tiumstearidonat, litium 20:4n-3, litiumdokosapentae-noat (22:5n-3) og litiumdokosahexaenoat (22:6n-3).

25

Eksempel 10

Opløsning til parenteral anvendelse 5 g litium-y-linolenat eller litiumeicosapentae-30 noat (eller et andet Li-(Cjg_22PUFA)-salt opløses i 500 ml fysiologisk kogsaltopløsning indeholdende 5% glukose, og opløsningen fyldes i flasker, kolber eller poser under aseptiske betingelser. Sådanne beholdere kan bruges til parenteral indgift, fx ved infundering, af 35 Li-(C18_22PUFA)-saltene.

25 DK 173068 B1

Eksempel 19 Injektionsoplesning 3 g litium-Y-linolenat (eller et andet Li-(C1822 PUFA)-salt) opløses i 10 ml af en blanding af lige sto-5 re rumfangsdele ætanol og 0,9%s natriumkloridopløsning. Opløsningen fyldes i et hatteglas under sterile betingelser. Opløsningen kan bruges til indgift af Li-Cl8_22 PUFA)-saltet ved sygdomsbehandling.

10 Eksempel 20 Opløseliqhed

Den ændring af opløseligheden af litium og af po- lyumættet fedtsyre, der opnås ved dannelse af Li-(C10 18^22 15 PUFA)-saltene belyses ved følgende forsøg.

A. Ækvimolære mængder af litium-y-linolenat (500 mg) og litiumklorid (128,4 mg) opløstes i portioner på 50 ml destilleret vand. Hver 50 ml vand indeholdt 11,4 mg litium. Hver af de vandige opløsninger blev derefter 20 rystet med 250 ml kloroform/metanol 2:1 (rumfang). Klo-roform/metanol-fraktionen blev derefter fraskilt og inddampet til tørhed under en strøm af nitrogen. Den tørre ekstrakt fra klorofornønetanol-fasen blev vejet og litiumindholdet deri bestemtes ved flammefotometri. Litiumind-25 holdet i den vandige fase blev også målt ved flammefotometri .

B. 1 g ren y-linolensyre opløstes i 10 ml kloroform/ metanol 2:1 (rumfang). Den resulterende opløsning blev 30 derefter rystet grundigt med 50 ml destilleret vand. Kloroform/metanol-fasen fraskiltes og inddampedes til tørhed i en nitrogenstrøm, og massen af den tørre ekstrakt blev bestemt ved vejning.

35 Disse forsøg blev gentaget fem gange og de græn ser inden for hvilke resultaterne der befandt sig fremgår af nedenstående tabeller: DK 173068 B1 26

Tabel I

Procentmængde total litium i:

Vandig fase Kloroform/metanol-fase Litiumklorid 95-91% 1-5% 5 Litium-Y-1inolenat 11-17% 83-89%

Tabel II

Procentmangde total fedtsyre/ fedtsyresalt* i:_ 10 Vandig fase Kloroform/metanol-fase γ-linolensyre 2-9% 91-98%

Litium-y-linolenat 11-17% 83-89% * taget som ækvivalent til procentmængden af litium 15 Disse resultater viser tydeligt at litium i form af y-1inolenatsaltet og γ-linolensyre i form af litiumsaltet let bevæger sig mellem den vandige og lipofile fase, mens litium i form af kloridsaltet γ-linolensyre i form af den frie syre ikke har en sådan fri bevægelig-20 hed.

25 30 35

Claims

1. Litiumholdigt farmaceutisk præparat beregnet til oral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder et litiumsalt af en ^iq-22 P°lyumættet 5 fedtsyre med mindst to umættede kulstof-kulstofbindinger, sammen med mindst én fysiologisk acceptabel excipient eller bærer, hvor litiumsaltet er forsynet med en mavesaftresistent frigivelsesforsinkende belægning.

2. Litiumholdigt farmaceutisk præparat beregnet til parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder et litiumsalt af en c^a-22 P°iyumættet fedtsyre med mindst to umættede kulstof-kulstofbindinger, sammen med mindst én fysiologisk acceptabel 15 excipient eller bærer.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at litiumsaltet er i opløsning, suspension eller emulsion i en fysiologisk acceptabel steril væske.

4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det har form af et præparat til parenteral ernæring og indeholder mindst ét litiumsalt af en n-3 cl8-22 polyuroa^tet fedtsyre og mindst ét litiumsalt af en n-6 C18_22 polyumættet fedtsyre. 25 5, Præparat ifølge krav 3 eller 4 i form af en ernæringsopløsning til parenteral indgift, kende -tegnet ved, at det indeholder nævnte litiumsalt eller litiumsalte i vandig opløsning og mindst én yderligere ernæringskomponent udvalgt blandt vitaminer, 30 essentielle mineraler og kaloriekilder.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det har form af et ernæringssupplement. DK 173068 B1

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det indeholder et eller flere af de nævnte litiumsalte sammen med fire eller flere vitaminer eller mineraler udvalgt blandt vitaminerne A, 1^, B2, B3, Bg,

5 B12, C, D og E og fysiologisk tolerable forbindelser af kalcium, kobber, zink, mangan og jern.

8. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 2-7, kendetegnet ved, at det omfatter et bæremateriale i form af et lipid eller et lipid-op- 10 løsningsmiddel.

9. Anvendelse af et litiumsalt af en C10_22 polyumættet fedtsyre til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 . 15