DK167899B1 - Veterinaerpraeparat - Google Patents

Description

DK 167899 B1

Den foreliggende opfindelse angår veterinærpræparater, der kan anvendes til behandling af sygdomme hos husdyr, og specielt præparater, der kan anvendes til behandling af diarré (fx "scours", en form for diarré) i husdyr.

5 En almindelig og højest svækkende sygdom, der rammer unge husdyr såsom kalve og smågrise, er diarré. Diarré forårsager alvorlig dehydrering, som igen forårsager et betydeligt vægttab hos dyret, og som i alvorlige tilfælde kan føre til døden. Det formodes, at diarrésymptomerne ofte skyldes et 10 toxin eller toxiner af bakteriel oprindelse, således at én fremgangsmåde til behandling af diarré er administration af antibakterielle midler. Der kan opnås betydelig succes ved anvendelse af sådanne antibakterielle midler som ampicillin eller amoxycillin, men der er tilfælde, hvor en alternativ 15 behandling er nødvendig.

Britisk patent nr. 1.581.826 omhandler præparater til behandling af diarré hos husdyr, hvilke præparater kombinerer virksomhed med formuleringsnemhed, velsmagenhed og nyttig stabilitet. Sådanne præparater omfatter et aktivt absorberet mono-20 saccharid, en aktivt absorberet naturligt forekommende aminosyre og citronsyre eller et salt deraf.

Ligeledes angår europæisk patentansøgning nr. 114.104 et præparat til behandling af diarré hos husdyr, hvilket præparat også indeholder citronsyre som en vigtig bestanddel.

25 Der er nu blevet fundet nye præparater, som har alle de fordele, der er tilknyttet de i britisk patent nr. 1.581.826 omhandlede præparater, men som desuden udviser en signifikant forbedret evne til at absorbere vand fra tarmsystemet hos behandlede husdyr såsom kalve, smågrise, heste, hunde og 30 katte. De nye præparater har i forhold til europæisk patentansøgning nr. 114.104 endvidere den fordel, at præparatet ifølge opfindelsen udviser en nedsat tendens til at klumpe sammen i pulverform. Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan yderligere anvendes med fordel til at korri- 2 gere acidose hos sådanne dyr. Visse af de herunder beskrevne præparater kan også anvendes til at tilvejebringe mere energi pr. dosis end tidligere beskrevne præparater.

Den foreliggende opfindelse angår således et veterinærpræpa-5 rat, der omfatter 60-85% af et aktivt absorberende monosac-charid, fra 3,5 til mindre end 7,5% af en aktivt absorberende naturligt forekommende aminosyre og 0,5-10% af ét eller flere salte af citronsyre, idet præparatet ikke indeholder noget citronsyre, der ikke er i form af et salt.

10 Alle procentangivelser, der er anvendt i nærværende beskrivelse og krav, er beregnet på basis af vægt/totalvægt.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et veterinærpræparat, hvilken fremgangsmåde omfatter blanding af de ovenfor nævnte ingredienser i de 15 nødvendige forhold.

Desuden angår opfindelsen en anvendelse af et sådant præparat til fremstilling af et medikament til behandling af husdyr.

Aktiv absorption (eller aktiv transport) er velkendt for fagmanden, hvilket også gælder monosacchariderne og aminosyrer-20 ne, som aktivt absorberes. I denne henseende henvises der til standardværker såsom "Medicinal Physiology" af Guyton (publiceret af W.B. Saunders and Company), 4. udgave, s. 769-771. Det kan naturligvis også hurtigt bestemmes ved forsøg, om et .bestemt monosaccharid eller en bestemt aminosyre aktivt 25 absorberes eller ej, som det fx er beskrevet af T.H. Wilson i "Intestinal Absorption" (Saunders, Philadelphia, 1962).

For at blive aktivt absorberet må monosaccharider have a) mindst 6 carbonatomer i deres kæde, b) en D-pyranosering-struktur, og c) en intakt hydroxylgruppe på carbonatom 2.

30 Egnede eksempler på monosaccharider til anvendelse i præparaterne ifølge denne opfindelse omfatter således de naturligt forekommende D-pyranoser såsom glucose og galactose. Andre DK 167899 B1 3 eksempler på egnede monosaccharider omfatter naturligt forekommende D-pyranoser, som er blevet kemisk modificeret, medens de nødvendige strukturelle træk a), b) og c) er bevaret. Eksempler på sådanne modificerede monosaccharider omfatter 5 C2_7~acylerede og C1_4~alkylerede derivater såsom acetyl, methyl, ethyl og n- og isopropyIderivater. Specifikke eksempler omfatter α-methylglucosid, 3-0-methylglucose og 6-deoxy-galactose.

Monosaccharidet er fortrinsvis glucose eller galactose. Det 10 mest foretrukne monosaccharid til anvendelse i denne opfindelse er glucose (fx dextrose). Det anvendte monosaccharid kan være vandfrit, fx vandfrit glucose, eller der kan anvendes en hydratiseret form, fx glucosemonohydrat.

Egnede eksempler på aktivt absorberede naturligt forekommende 15 aminosyrer omfatter neutrale aminosyrer såsom glycin og ala-nin og basiske aminosyrer såsom arginin. Aminosyren er fortrinsvis glycin.

Egnede eksempler på citronsyresalte omfatter natrium- og kaliumsalte såsom mono-, di- eller tri-natrium- eller mono-, 20 di- eller tri-kaliumcitrat og sure salte såsom dinatrium-hydrogencitrat og dikaliumhydrogencitrat. Citronsyresaltene deraf kan være vandfri eller hydratiseret.

Veterinærpræparaterne ifølge opfindelsen vil normalt indeholde 5-25% elektrolytter. Egnede elektrolytter til sådan 25 inkorporering omfatter salte, der indeholder ioner såsom natrium, kalium, calcium, magnesium, chlorid, phosphat, gluconat, sulfat, bicarbonat, carbonat og lignende. Andre foretrukne elektrolytter til inkorporering i præparaterne omfatter trikaliumphosphat, kaliumchlorid og lignende.

30 Præparaterne omfatter fordelagtigt en buffer såsom kalium-dihydrogenphosphat, dikaliumhydrogenphosphat og lignende. En særligt velegnet buffer er kaliumdihydrogenphosphat, som normalt udgør 0,5-5% af præparatet, sædvanligvis 1-3% af præpa- 4 ratet. Præparatet er hensigtsmæssigt formuleret, således at pH i en vandig opløsning til administration til et dyr med diarré ligger i området 5,0-7,0, fortrinsvis 5,5-6,5.

En anden foretrukken elektrolyt til inkorporering i præpara-5 tet ifølge opfindelsen er natriumchlorid, som normalt vil udgøre 4-20% af præparatet, fx 5-10% af præparatet.

Monosaccharidet er angivet til at udgøre 60-85% af præparatet. Det vil mere hensigtsmæssigt udgøre 70-85%, fx 75-85%, af præparatet. Monosaccharidet vil ofte udgøre mindst 75% af 10 præparatet. Tilsvarende gælder det for aminosyren, at medens den kan udgøre fra 3,5 til mindre end 7,5% af præparatet, vil den mere hensigtsmæssigt udgøre 3,5-6,0% af præparatet, fx 3,5-5% af præparatet.

Det fremgår af den foregående beskrivelse, at særligt hen-15 sigtsmæssige veterinærpræparater ifølge opfindelsen omfatter 70-85% glucose eller galactose, 3,5-6% glycin, alanin eller arginin, 0,5-10% af ét eller flere salte af citronsyre, 1-3% kaliumdihydrogenphosphat og 5-10% natriumchlorid.

Sådanne præparater indeholder fortrinsvis en blanding af 20 natriumcitrat og kaliumcitrat, der tilsammen udgør 0,5-10% af præparatet, ofte 5-10% af præparatet, sådanne præparater vil fordelagtigt indeholde en blanding af tri-natrium- og tri-kaliumcitrat. Natriumcitrat og kaliumcitrat er hensigtsmæssigt i en hydratiseret form.

25 Et specielt foretrukket præparat omfatter mindst 75% glucose.

Et andet foretrukket præparat ifølge opfindelsen omfatter således 70-85% glucose, 3,5-6% glycin og 0,5-10% natriumchlorid. Sådanne præparater omfatter ofte 1-3% kaliumdihydrogenphosphat. Sådanne præparater indeholder fordelagtigt en blan-30 ding af dinatriumhydrogencitrat, tri-natriumcitrat og tri-kaliumcitrat, der udgør 0,5-10% af præparatet. Disse citronsyresalte er hensigtsmæssigt i hydratiseret form.

DK 167899 B1 5

Disse præparater indeholder hensigtsmæssigt mindst 75% mono-saccharid.

Et særligt foretrukket præparat af denne type omfatter 80-83% glucosemonohydrat, 3,5-4% glycin, 5-7% natriumchlorid, 1,5-2% 5 kaliumdihydrogenphosphat, 0,5-1% tri-natriumcitratdihydrat, 2,0-2,5% dinatriumhydrogencitratsesquihydrat og 4,0-4,5% tri-kaliumcitratmonohydrat.

Om ønsket kan præparaterne ifølge opfindelsen indeholde andre stoffer såsom vitaminer, mineraler, puffere, excipienser 10 eller lignende på konventionel måde.

Præparaterne ifølge opfindelsen vil generelt foreligge som et tørt pulver, fx et, som let kan opløses i vand. I et andet aspekt vil præparaterne ifølge opfindelsen imidlertid omfatte en vandig opløsning, der indeholder de ovenfor definerede 15 opløste stoffer opløst deri i de ovenfor definerede relative forhold.

Præparater ifølge opfindelsen i form af pulvere kan fremstilles ved at blande de enkelte komponenter på konventionel måde. Når først præparatet er blandet, kan det anbringes i 20 poser eller andre konventionelle beholdere. Det er ofte fordelagtigt at adskille monosaccharidkomponenten fra de andre komponenter i præparatet. Dette kan ske under anvendelsen af separate poser eller en dobbeltpakning, der omfatter dobbelte poser eller andre dobbelte beholdere. I sådanne tilfælde kan 25 andre komponenter end monosaccharidet blandes og fyldes i én pose eller i den ene halvdel af dobbeltposen, og monosaccharidet kan fyldes i den anden pose eller i den anden halvdel af dobbeltposen. I en sådan form har præparaterne ifølge opfindelsen vist sig at være særligt stabile.

30 Den foreliggende opfindelse angår således også et præparat i form af en dobbeltpakning, der omfatter en beholder, der indeholder 60-85% af et aktivt absorberet monosaccharid, og en separat beholder, der indeholder fra 3,5 til mindre end 7,5% 6

Ul\ 10/033 D I

af en aktivt absorberet naturligt forekommende aminosyre og 0,5-10% af ét eller flere citronsyresalte.

En fremgangsmåde til fremstilling af sådanne dobbeltpakninger omfatter fyldning af en beholder med 60-85% af et aktivt ab-5 sorberet monosaccharid og fyldning af en separat beholder med fra 3,5 til mindre end 7,5% af en aktivt absorberet naturligt forekommende aminosyre og 0,5-10% af ét eller flere citronsyresalte.

Procentsatserne, der er angivet for de enkelte ingredienser, 10 angiver det relative vægtforhold af ingrediensen i forhold til den totale vægt af præparatet ifølge opfindelsen, der er indeholdt i dobbeltpakningen.

Præparatet ifølge opfindelsen vil normalt blive indgivet til dyr med diarré som en vandig opløsning ad den orale vej og 15 under anvendelse af en mavesonde, om nødvendigt. Sådanne opløsninger kan fx indeholde 20-45 g/liter af præparatet, hensigtsmæssigt 25-40 g/liter. Kalve vil generelt få indgivet fra 4 til 6 liter pr. dag af sådanne opløsninger, medens små-grise normalt vil få indgivet fra 1/4 til 1 liter pr. dag.

20 Opløsningerne kan indgives ad libitum eller i 2-4 eller flere lige store portioner pr. dag eller et andet lignende sædvanligt system.

Under visse omstændigheder kan hensigtsmæssigt fremstillede og steriliserede vandige opløsninger af præparatet ifølge 25 opfindelsen indgives intravenøst.

Det vil ses, at i behandlingen af alvorligt diarré-angrebne dyr kan antibakterielle midler indgives sammen med præparaterne ifølge opfindelsen. Eksempler på egnede antibakterielle midler til sådant brug omfatter ampicillin, amoxycillin og 3 0 tetracycliner.

Det er klart for fagmanden, at de virksomme absorptionsegenskaber, der er forbundet med præparaterne ifølge opfindelsen, DK 167899 B1 7 når de opløses i vandige medier, gør dem fordelagtige at anvende, når væskeabsorption hos dyr er et problem. Fx kan præparaterne anvendes til behandling af generel dehydrering, der forekommer under post-operative tilstande hos dyr såsom hunde 5 og katte. De kan også med fordel indgives til stressede dyr ! såsom til nytilkomne kalve og lignende.

Det har vist sig, at præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, der er opløst i en passende mængde vand, fx 60-100 g/200 ml, også kan anvendes i behandlingen af hypogly-10 cæmi, der er forbundet med ovin eller bovin ketose.

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1

En samlet mængde på 77,45 g af det følgende præparat blev fremstillet ved at blande følgende ingredienser i form af et 15 tørt pulver: g % af sam let mængde

Glucosemonohydrat 62,7 80,96 20 Glycin 3,0 3,87

Natriumchlorid 4,6 5,94

Kaliumdihydrogenphosphat 1,4 1,81

Citronsyremonohydrat 0,5 0,65

Tri-natriumcitratdihydrat 2,0 2,58 25 Tri-kaliumcitratmonohydrat 3,25 4,19

Hele præparatet blev derefter opløst i 2 liter vand.

EKSEMPEL 2

Til opbevaring blev præparatet ifølge eksempel l fremstillet på samme måde, men glucosemonohydratet (62,7 g) blev fyldt i 30 én pose, og de resterende ingredienser (14,75 g) blev fyldt i en anden pose.

DK 167899 B1 8 EKSEMPEL 3

En samlet mængde på 77,41 g af det følgende præparat blev fremstillet ved at blande følgende ingredienser i form af et tørt pulver: 5 g % af sam let mængde

Glucosemonohydrat 62,7 81, oo

Glycin 3,0 3,87 10 Natriumchlorid 4,6 5,94

Kaliumdihydrogenphosphat 1,4 1,81

Tri-natriumcitrat.2H2o 0,66 0,85

Dinatriumhydrogencitrat. l 1/2 H2o 1,80 2,33

Tri-kaliumcitrat. 1H20 3,25 4,20 15 Præparatet blev opløst i 2 liter vand til anvendelse.

Til opbevaring blev glucosemonohydratet (62,7 g) fyldt i én pose, og de resterende ingredienser (14,71 g) blev fyldt i en anden pose.

Biologiske data 20 Akutte absorptionsstudier blev udført med præparatet ifølge eksempel 1 efter, at det var blevet opløst i 2 liter vand.

Den anvendte fremgangsmåde var at bedøve hankalve (vægt ca.

40 kg) og at udføre en laparotomi og derved identificere punkter langs tyndtarmen, hvilke punkter er beliggende 5 ste-25 der, ca. 5%, 20%, 50%, 70% og 95% af afstanden mellem pylorus -sphincter en og ileo-cecal-klappen. På hvert af disse steder isoleres en række af korte tarmstykker ved hjælp af ligaturer. Phenolrødt blev tilsat opløsningen under undersøgelsen, og den resulterende opløsning blev herefter injiceret 30 i tarmløkkerne. Vandbevægelsen blev fulgt ved at måle ændringer i pheno lr ødtkoncentrat ionen.

Claims (14)

1. Veterinærpræparat, 15 kendetegnet ved, at det omfatter 60-85 vægt% af et aktivt absorberet monosaccharid, fra 3,5 til mindre end 7,5 vægt% af en aktivt absorberet naturligt forekommende aminosyre og 0,5-10 vægt% af ét eller flere salte af citronsyre, idet præparatet ikke indeholder noget citronsyre, der ikke er 20 i form af et salt.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at monosaccharidet er glucose eller galactose.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, 25 kendetegnet ved, at aminosyren er glycin, alanin eller arginin.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter 5-25 vægt% natriumchlorid. DK 167899 B1

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter en puffer, således at pH-værdien af en vandig opløsning til indgift til et dyr med diarré ligger i området 5,0-7,0.

6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det omfatter 70-85 vægt% glucose eller galactose, 3,5-6 vægt% glycin, alanin eller arginin, 0,5-10 vægt% af ét eller flere citronsyresalte, 1-3 vægt% kaliumdihydrogenphosphat og 5-10 vægt% natriumchlorid.

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det omfatter 70-85 vægt% glucose eller galactose, 3,5-6 vægt% glycin, alanin eller arginin, 5,0-10 vægt% af ét eller flere citronsyresalte, 1-3 vægt% kaliumdihydrogenphosphat og 5-10 vægt% natriumchlorid.

8. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det omfatter 80-83 vægt% glucosemonohydrat, 3,5-4 vægt% glycin, 5-7 vægt% natriumchlorid, 1,5-2 vægt% kaliumdihydrogenphosphat, 0,5-1 vægt% tri-natriumcitratdihydrat, 2,0-2,5 vægt% dinatriumhydrogencitrat- 20 sesquihydrat og 4,0-4,5 vægt% tri-kaliumcitratmonohydrat.

9. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at det er en vandig opløsning.

10. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter et 25 antibakterielt middel.

11. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved, at det er i form af en dobbeltpakning af en beholder, der indeholder 60-85 vægt% af et aktivt absorberet monosaccharid, og en separat beholder, der 30 indeholder fra 3,5 til mindre end 7,5 vægt% af en aktivt absorberet naturligt forekommende aminosyre og 0,5-10 vægt% af ét eller flere citronsyresalte. DK 167899 B1

12. Anvendelse af et veterinærpræparat som defineret i krav 1 til fremstilling af et medikament til behandling af diarré i husdyr.

13. Anvendelse af et veterinærpræparat som defineret i krav 1 5 til fremstilling af et medikament til behandling af hypogly- cæmi, der er forbundet med ovin eller bovin ketose.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af et veterinærpræparat som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter blanding af in-10 gredienserne i de nødvendige forhold.