DK167561B1 - Anvendelse af vaevsplasminogenaktivator (tpa) til fremstilling af et middel til diagnostisk og prognostisk afklaring af ondartede tumorer samt til fremstilling af et laegemiddel til terapeutisk behandling af saadanne tumorer - Google Patents
Anvendelse af vaevsplasminogenaktivator (tpa) til fremstilling af et middel til diagnostisk og prognostisk afklaring af ondartede tumorer samt til fremstilling af et laegemiddel til terapeutisk behandling af saadanne tumorer Download PDFInfo
- Publication number
- DK167561B1 DK167561B1 DK377588A DK377588A DK167561B1 DK 167561 B1 DK167561 B1 DK 167561B1 DK 377588 A DK377588 A DK 377588A DK 377588 A DK377588 A DK 377588A DK 167561 B1 DK167561 B1 DK 167561B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tpa
- use according
- fragment
- contained
- derivative
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 title abstract description 60
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 title abstract description 59
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 title abstract description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 claims description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 2
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 claims description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 13
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012630 HPLC buffer Substances 0.000 description 2
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000001651 triphenylamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000617055 Centruroides noxius Beta-toxin Cn8 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010027462 Metastases to ovary Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 102000019400 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 antibodies Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000029986 neuroepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6456—Plasminogen activators
- C12N9/6459—Plasminogen activators t-plasminogen activator (3.4.21.68), i.e. tPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
Description
Ulv Ib/dbl bl
Denne opfindelse angår anvendelse af en biologisk vehikel, nemlig vævsplasminogenaktivator (tPA); en allelisk variation, et derivat eller fragment heraf, til fremstilling af et middel til diagnostisk prognos-5 tisk afklaring af ondartede tumorer, samt anvendelse af nævnte tPA, en allelisk variation, et derivat, et konjugat eller et fragment deraf til fremstilling af lægemidler til terapeutisk behandling af ondartede tumorer.
10 Den tidlige og sikre opdagelse af ondartet svulstvæv og de deraf opståede metastaser er et afgørende kriterium for prognosen og helbredelsesudsigten af ondartede tumorer. Ud over computertomografi spiller immunscintigrafien en vigtig rolle i denne di-15 agnostiske afklaring af kræftsygdomme. Netop den sidste metode, der anvender radioaktivt mærkede antistoffer, besidder i særdeleshed den ulempe, at man med et sådant antistof kun får fat i et meget begrænset antal tumorer med forskelligartet væv eller kun én bestemt tumortype, 20 eftersom der i dag ikke kendes tumorspecifikke kendetegn, og fordi næsten alle tumorer bærer forskellige overfladeantigener.
Opgaven der lå til grund for denne opfindelse, var at finde én med mennesket forenelig vehikel med 25 stor affinitet til tumorvæv, der er såvel diagnostisk og/eller prognostisk samt terapeutisk anvendelig over for et bredt område af ondartede tumorer.
Til løsning af opgaven blev det overraskende opdaget, at tPA, en allelisk variation, et derivat eller 30 et fragment deraf er egnet til fremstilling af et middel til diagnostisk og/eller afklaring af ondartede tumorer. Derved bliver der ikke blot mulighed for diagnosticering af tumorer af forskellig oprindelse, men deres krav til en derpå følgende indledt behandling kan 35 også følges. Opfindelsesmæssigt bliver der således stillet en i forhold til den kendte teknik mindre be- 2 graenset anvendelig, mere følsom og hurtigere diagnosemetode til disposition.
Det er af immunologiske grunde bekendt for fagmanden, at han skal anvende vehiklen artspecifikt, 5 f.eks. human tPA i mennesker og artspecifik dyrisk tPA inden for det veterinærmedicinske område.
Menneskets tPA består af et polypeptid, der forekommer enkeltstrenget og dobbeltstrenget. tPA'ens offentliggjorte molekylvægt er afhængig af oprindelsen 10 angivet til at ligge i området fra 66.000 til 72.000 Da. Den N-terminale del af tPA-molekylet indeholder to strukturer, der ligner, henholdsvis svarer til "snoningen", der findes i plasminogen og prothrombin. Derudover udviser denne del et område, der er homolog med 15 den "fingerlignende" struktur i fibronectin (Banyai, L et al. FEBS Letters 163, 37-41, 1983; Pennica, D. et al., Nature 301, 214-221, 1983). Den C-terminale del af tPA-molekylet udviser betydelig homologi med andre se-rinproteinaser (Strassburger, W et al., FEBS Letters 20 157, 219-223, 1983). Udover denne snoning, den fingerlignende struktur og den aktive region, findes der i tPA et vækstfaktorområde, der udviser homologi med den epidermale vækstfaktor. Således lader det til, at tPA er sammensat af et antal forskellige funktionelle områ-25 der, der hver for sig udviser homologi med andre proteiner (Erickson, L.A. et al. Clinics in Haemotology 14, 513-530, 1985). Det er velkendt, at tPA har en høj affinitet til fibrin. Fibrin er det hovedsagelige angrebsområde for plasmin ved thrombolysen (Wallen, P., 30 Activation of plasminogen with urokinase and tissue activator, i: Thrombosis and urokinase (Paoletti, R.,
Sherry, S. eds.). Academic Press, London, 91-102, 1977) og er en del af stromaet hos nogle tumorer (Dvorak, H.F. et al., Cancer Metastasis Reviews 2, 41-73, 1983). 35 på den anden side varierer den relative andel af stroma og dets sammensætning væsentlig fra tumor til tumor.
3 DK Ί6/06Ί di
Fra WO 83/03101 kendes anvendelse af et farmaceutisk præparat til behandling eller opklaring af sygdomme i forbindelse med blodkoagulationsprocesserne; præparatet indeholder som virksomt middel en plasmino-5 genaktivator, der kan foreligge radioaktivt mærket.
US patentskrift nr. 4 663 146 beskriver et mærket tPA-præparat til lokalisering og identificering af blodpropper.
Ondartede tumorer indeholder ofte mere plasmino-10 genaktivitet end det korresponderende normale væv, selv om der er væsentlige variationer i denne aktivitet mellem histologisk ens tumorer (Bigbee, W.L. et al., Biochim. et Biophys. Acta 540, 285-294, 1978; Booth, N.A. et al., Blood 61, 267-275, 1983). Deste mere uven-15 tet var det, at indførelsen af radioaktivt mærket tPA åbnede en hidtil ukendt og på et nyt princip byggende metode til autoradiografisk henholdsvis scintigrafisk at få fat i et stort antal tumortyper og til anvendelse til onkologiske formål.
20 Det overvejes, om plasminogenaktivatoren spiller nogen rolle ved reguleringen af de ekstra cellulære proteolytiske aktiviteter. Denne aktivitet kunne være ansvarlig for infiltrationen af ondartede tumorer gennem basalmembranen (Gelister, J.S.K. et al., B.M.J.
25 293, 728-731, 1986). På den anden side findes der oplysninger om, at det kun er den urokinaselignende aktivator og ikke tPA, der besidder proteolytisk aktivitet (Dand, K., Urokinase-type plasminogen activator in cancer, XIV annual meeting international society for 30 oncodevelopmental biology and medicine, Helsinki 1986, Abstract 74).
Trods de endnu ikke afklarede forhold, der i den sidste ende er afgørende for tPA's binding til ondartede tumorers væv, viser resultaterne af den foreliggende 35 opfindelse overraskende entydigt, at radioaktivt mærket tPA kan akkumuleres i ondartede tumorer.
4 Således er tPA anvendt ifølge foreliggende opfindelse en nyttig vehikel og reagens såvel til biokemiske og patologiske diagnoseformål som til prognostiske undersøgelsesformål ved sandsynlige eller allerede 5 eksisterende ondartede tumorer. Endvidere kan den i henhold til opfindelsen anvendelige tPA mærkes med kendte fysiologisk ufarlige eller fordelagtige isotoper ifølge kendte teknikker. Af specielt fordelagtige isotoper kan nævnes sådanne af iod (f.eks. 131I, 123I). 10 Det fordelagtigt anvendelige radioaktivitetsdosisområde for 131I ligger mellem 10 MBq og 500 MBq og i særdeleshed mellem 40 MBq og 230 MBq og for 123I mellem 10 MBq og 1000 MBq og i særdeleshed mellem 74 MBq og 370 MBq. Endvidere kan f.eks. ^9niTc eller li;Lln eller kompleks-15 bundne metalionisotoper også anvendes til mærkning.
Radioaktivt mærket tPA kan således anvendes til hel- eller delvis kropsscintigrafi, efter at patienten er blevet injiceret systemisk (f.eks. intravenøst) eller lokalt (dvs. i nærheden af et formodet tumorområ-20 de, f.eks. i.m.) med det. Efter indgivelse i en patient bliver det muligt at bestemme de nævnte diagnostiske parametre på et ondartet væv og i særdeleshed på det med stromaandel (f.eks. faste tumorer). Radioaktivt mærket tPA kan også anvendes til udarbejdelse af en 25 prognose på en allerede eksisterende tumor og dens udvikling før, under eller efter en terapeutisk behandling.
Den i henhold til opfindelsen anvendte tPA kan fremstilles via kendte konventionelle cellekulturer af 30 dyrisk, henholdsvis menneskelig herkomst eller ved kendte genteknologiske metoder, dvs. med de kendte DNA-rekombinationsmetoder. Som bekendt egner både pro-karyotiske og eukaryotiske celler sig til de sidstnævnte metoder.
35 Anvendelsen af tPA eller fragmenter deraf, der kan fremstilles ved DNA-rekombination, foretrækkes.
5 DK 167561 Bl
Eksmpelvis kan metoderne ifølge EPA 117059, DEO 3316297 eller Cdllen, D., Nature 301, 214-221, 1983, anvendes.
Ved tPA forstås den af genetisk manipulerede mikroorganismer eller ved tilsvarende manipulerede eller 5 naturlige cellekultursystemer dannede vævstype-plas-minogen-aktivator. For fagmanden er det velkendt, at der individsspecifikt forekommer allele variationer, og at de viser sig ved én eller flere forskellige aminosyrer eller ved forskellige nucleotider, eksempelvis i 10 DNA-sekvenser. Sådanne variationer eller mutationer, der også kan opnås gennem de kendte DNA-rekombinations-teknikker, eksempelvis ved tilsigtet mutagenese, som de f.eks. er beskrevet i EPA 93619 eller EPA 199 574, omfatter én eller flere substitutioner, sletninger, addi-15 tioner, indsættelser eller inversioner. tPA-derivater, der indeholder det for tPA karakteristiske "snoede" område og serinproteaseområde, men ellers er ændret ved en af de foranstående metoder, er også omfattet. Ind under det opfindelsesmæssige område kommer også de tPA-20 derivater, der udviser den karakteristiske opfindelsesmæssige aktivitet eller affinitet eller udviser højere aktivitet eller affinitet end den naturlige form (f.eks. EPA 93619, EPA199574). Derudover kan radioaktivt tPA ikke blot indsættes som et helt molekyle til 25 det omtalte formål, men enhver del eller fragment deraf eller i den kendte sammensætning ændrede eller kimære molekyler af tPA, der binder til ondartet væv eller til stromaet i det ondartede væv, kan anvendes.
Fuldstændig overraskende blev det nemlig opda-30 get, at ikke blot det komplette tPA-molekyle bindes til tumorer, men at et ca. 10 kDa HPLC-isoleret fragment deraf udviser høj affinitet til tumorvæv. Det radioaktivt mærkede ca. 10 kDA fragment af tPA udviste endda en meget stærkere akkumulation i tumorvæv i forhold til 35 det naturlige tPA-molekyle. Yderligere var det meget overraskende, at dette ca. 10 kDa fragment tilsynela- 6 dende binder til tumorer uden eller med kun ringe fi-brinindhold. Eftervisning af dette kunne f.eks. fås ved dobbeltmarkering med 1;L1In-antifibrin og 131I-rtPA, hvorved 131I-tPA bindes i yderkanten af tumoren, men 5 ikke i det nekrotiske fibrinholdige indre af tumoren, der er bindingsstedet for i;L1In-antifibrin.
Derfor er f.eks. sådanne ændrede tPA-molekyler eller fragmenter deraf også fordelagtige i forhold til proteolytisk aktivt tPA, der ikke har mere proteolyse-10 aktivitet, men stadig har høj affinitet til tumorvæv.
Anvendelsen af sådanne "anden generations" tPAer er ligeledes en del af denne opfindelse. Eftersom tPA-ets strukturer er kendt, kan der ved hjælp af "protein engineering" fremstilles tPA-derivater, der f.eks. har 15 flere finger- og/eller epidermale vækstfaktorområder, eller der kun består af disse og den N-terminale ende.
Hvad angår en målrettet og effektiv terapeutisk behandling af ondartede tumorer, har fagmanden endnu i dag uovervindelige vanskeligheder. Selv om der i den 20 senere tid er blevet udviklet såvel monoklonale antistoffer som vehikler i konjugation med cytostatiske stoffer - kendte som immunotoksiner - (f.eks. Bjorn, M.J., Cancer Res. 46, 3262-3267, 1986), efterlader selv disse moderne terapiforsøg uløste problemer. Det 25 forbliver nemlig ubesvaret, hvordan der opnås en bindingseffektivitet til celleoverfladen, hvordan neutralisationseffekter undgås (f.eks. Bjorn, M.J., loc. cit.), hvordan man får fat i alle de forskelligartede tumortyper, i særdeleshed sådanne med heterologe celle-30 populationer, hvordan man forøger den lave bindingsaffinitet og specificitet af konjugerede monoklonale antistoffer og immunotoksiner over for tumorceller.
Det er også fuldstændig uklart, om sådanne immunotoksiner kan virke ved faste tumorer med stor binde-35 vævsandel, eftersom antistofferne hovedsagelig binder til overfladeantigenerne og ikke til den inde i tumoren 7
UlV ΙΟ/Obl Dl liggende cellemasse, eller ikke når ind til tumorens centrum. Mange af disse problemer er velkendte for fagmanden (f.eks. Vitetta, E.S., Science, 219, 644-650, 1983).
5 Som følge af, at opfinderen her har indset den overraskende affinitet af tPA eller i særdeleshed et af dennes fragmenter til tumorer, bliver fagverdenen også beriget med en uventet ny mulighed inden for målrettet tumorterapi. Ved en vehikel til den opfindelsesmæssige anvendelse forstås 10 følgelig tPA eller væsentlige dele deraf, hvilken ikke kun er anvendelig til diagnostisk og/eller prognostisk afklaring af ondartede tumorer, men også opnår terapeutisk betydning, eftersom tPA sammenkoblet med et af fagfolk kendt cytostatisk eller cytocidalt stof, dvs.
15 syntetisk eller naturligt aktivt middel (f.eks. ricin eller andre plantetoksiner, antistoffer, hormoner, translations-inhibitorer eller immunmodulatorer eller dele deraf) mod tumorceller, kan transportere dette målrettet mod et tumorområde. Anvendelige hertil er i 20 særdeleshed tPA-fragmenter med høj affinitet til tumorer som fortrinsvis det 10 kDa store fragment tPA, der kunne isoleres ved hjælp af HPLC. Med henblik på udførelsen af en sådan terapeutisk virkning står der tilstrækkeligt med kendte og etablerede metoder til rådig-25 hed for fagmanden til at kunne fremstille f.eks. konjugerede proteiner ud fra toksiner eller haptener (WO 85/03508; Varga, J.M., in: Methods in Enzymology, 112, 259-269, 1985; Bacha, P. et al., J. Biol. Chem. 258 1565-1570, 1983; Gendloff, E.H. et al., J. Immunol.
30 Methods 92, 15-20, 1986; Duncan, R.J.S. et al., Anal. Biochem. 132, 68-73, 1983; King, T.P. et al., Biochemistry 25, 5774-5779, 1986; Myers, D.A. et al., Biochem.
J. 227, 343, 1985, bare for at nævne nogle). Metoder, der er egnede til at konjugere tPA eller væsentlige 35 fragmenter deraf med det mod tumorceller virkende tok- 8 sin, findes således inden for fagmandens videnområde.
Ligeledes er radioaktivt mærket tPA eller væsentlige fragmenter deraf egnede. Eksempelvis kan 131I-mærket tPA, eller væsentlige dele deraf, anvendes 5 terapeutisk ved en radioaktivitetsdosis på over 500 MBq.
Eftersom eksempelvis langsomt voksende faste tumorer er svært tilgængelige for den konventionelle behandling, fordi sådanne behandlingsformer er rettet mod ]0 delende celler, kan den slags tumorer f.eks. vise sig at være egnede objekter for en behandling med et konjugeret tPA-molekyle eller en konjugeret del af tPAen som vehikel. I et sådant tilfælde vil fordelene eksempelvis ligge deri, at tPA forbliver bundet (akkumu-15 leret) relativ lang tid til tumoren, og at konjugatet løbende og næsten udelukkende målrettet virker som cy-totoksisk middel på tumorvævet. En fortsættelse eller forværring af tumorvæksten ved reaktiveret mitoseaktivitet kan således undertrykkes af det på tumorstedet 20 tilstedeværende terapeutikum.
Således åbnes der med denne opfindelse nye muligheder indenfor kræftdiagnosticering og kræftbehandling.
I et forsøg blev 11 mandlige og 4 kvindelige pa-25 tienter i alderen fra 32 til 82 år (gennemsnit 58) undersøgt ved anvendelse af 131I-mærket tPA. Mærkningen med 131i foregik ifølge kendte metoder. Alle patienter havde ondartede tumorer eller metastaser, der blev verificeret histologisk og radiologisk (røntgenologisk 30 computertomografi). Den anvendte radioaktivitetsdosis lå i området fra 40 til 320 MBq (i gennemsnit 165 MBq). Efter blokering af skjoldbruskkirtlernes optagelse af iodisotoper med oralt indgivet natriumiodid og per-chlorat (daglig dosis på 420 mg, henholdsvis 800 mg i 35 10 dage) fik patienterne en intravenøs injektion af 131I-tPA. Fordelingen af radioaktiviteten blev under- 9 ui\ ib/btn bi søgt med et large-field-of-view gamma-kamera (krystaldiameteren af kamerahovedet på mindst 40 cm) 4 og 24 timer efter injektionen, i 3 tilfælde blev undersøgelsen med gamma-kameraet gentaget 2 til 5 dage efter in-5 jektionen. Computeranalyse af de opnåede billeder blev anvendt til bestemmelse af "target-to-nontarget" forholdene og til beregning af den procentuelle del af dosen, der blev optaget i målområdet.
De scintigrafiske resultater, der blev opnået 10 ved hjælp af 131I-tPA på de 15 patienter med ondartede tumorer eller metastaser, er anført i efterfølgende eksempler. Den relative intensitet for radioaktivitetsakkumulationen blev opdelt i kategorierne "let", "middel" og "stærk" ved subjektiv vurdering. I 10 til-15 fælde blev der fastslået en akkumulation af 331I-tPA.
Hos 3 patienter udgjorde den givne dosis mindre end 100 MBq; med følgende negativ resultat i afbildningen. 12 patienter fik en dosis på mere end 100 MBq. I denne gruppe blev der hos 11 patienter fundet en akkumulation 20 af radioaktiv tPA i det sygeligt ændrede væv. Hos 4 patienter fulgte en cerebral ophobning og hos 8 patienter en extracerebral ophobning af radioaktiv tPA. Figur 1 og 2 viser et typisk resultat. Tre patienter viste såvel cerebral som extracerebral akkumulation af 25 131i-tPA. Hos fem patienter blev der ikke observeret nogle patologiske ophobninger af 131l-tPA. I denne gruppe var der blevet diagnosticeret to adenokarcino-mer, en hypernephroma, en prostatakarcinom og en urin-blærekarcinom.
30 Alle akkumulationer var synlige i 24 timer og på nær to tilfælde også synlige fire timer efter injektionen af 3-33I-tPA. "Target-to-nontarget" forholdene 24 timer efter injektionerne, der blev bestemt på computeranalyse af de dertil opbevarede billeder, varierede 35 fra mindre end 1,2:1 til 2,1:1. Hos tre undersøgte patienter var det også muligt at konstatere akkumula- 10 tion af 131I-tPA fem dage efter injektionen.
Figur 3 viser biofordelingen af 131I-tPA. Tre minutter efter injektionen af 1-tPA andrager ophobningen i leveren 59% og i milten 96% af den maksimale ra-5 dioaktivitet i de respektive organer. I leveren blev den maksimale radioaktivitet opnået efter 15 minutter og i milten efter 9 minutter. Efter af maksimum var opnået, blev der inden for de næste 15 minutter elimineret 20% af radioaktiviteten i leveren og 10% af radio-10 aktiviteten i milten. Efter 24 timer var radioaktiviteten i leveren 2% og i milten mindre end 1% af maksimumværdierne.
I blodprøver blev der ved hjælp af HPLC fundet tre fraktioner af 131I-mærket tPA, der blev betegnet 15 med I, II og III (figur 4). De tilnærmede molekylvægte i de enkelte fraktioner, der blev bestemt ved hjælp af markørproteiner, er: 1=600 kDa, 11=80 kDa, 111=10 kDa. Plasmaradioaktiviteten lå i samme størrelsesorden som ved den radioaktiv mærkede proteinkomponent II
20 (80kDa). Før denne komponent II blev der fundet et større kompleks I (600 kDa), der efter al sandsynlighed er et 131I-tPA-plasminogen-aktivator inhibitorkompleks (PAI). Den mindste og som tidligere beskrevet mest interessante, med henblik på opfindelsen, komponent III 25 med ca. 10 kDa havde kun en minimal cellebunden aktivitet. Den androg kun 0,35% af den samlede blodradioaktivitet. Den blev fundet i blodplader og i lymfocyt/monocyt-fraktionen, men ikke i erythrocyt-frektionen. Deraf kan følgende konklusion drages: 30 i. 131i-tPA bliver hurtigt bundet til sit bærerprotein og nedbrudt til en mindre komponent på ca. 10 kDa, hvorved den radioaktivitet, der bliver fundet i elu-tionsvolumenet, stiger hurtigt og i samme størrelsesorden som den falder i de andre komponenter (figur 5). 35 2. Efter al sandsynlighed repræsenterer den i ondartet væv akkumulerede aktivitet en sådan 10 kDa metabolit af 11
Ulv 10/00 I D I
131I-tPA, der i forhold til hele tPA-molekylet er en ideel vehikel i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Der blev ikke observeret uønskede bivirkninger efter indgivelse af det radioaktiv mærkede tPA.
5
Forklaring til afbildningerne.
Figur 1 viser stærk akkumulering af 131I-tPA i en lungekarcinoms hj ernemetastase.
10
Figur 2 viser stærk ophobning af 131I-tPA i en lungekarcinoms metastase i en venstre overarm.
Figur 3 Tids-aktivitetskurver for lever, hjerte og 15 milt efter intravenøs injektion af 131I- markeret tPA (190 MBq) hos en mandlig patient. a=lever, b=hjerte, c=milt.
Figur 4 Gelfiltrerings-chromatografi af plasma 15 mi-20 nutter efter injektion af 131I-tPA i patient 1 (eksempel 1). 1=600 kDa, 11=80 kDa, 111=10 kDa.
Figur 5 HPLC-forløb af plasmaprøver taget efter fors-25 kellige tidsintervaller efter injektion af 131I-tPA i patient 1 (eksempel 1). a= efter 15 minutter, b= efter 30 minutter, c= efter 60 minutter, d= efter 150 minutter, e= efter 240 minutter, f= efter 24 timer.
30
De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen nærmere, intensitetsopdelingen af den relative optagelse af 131I-tPA (akkumulation af 131I-tPA i forskellige ondartede primære- og sekundære tumorer) re-35 suiterede på grundlag af scintigrammer i kategorierne svag (1+), middel (2+) og stærk (3+). De enkelte data 12 på de forskellige bestemte parametre er opført i tabel 1 efter eksemplerne.
5 Eksempel 1 38 årig kvindelig patient med karcinom såvel i højre bryst som metastasiske pleuraudslip i begge lunger, en stor metastase i leveren og to metastaser i den højre æggestok.
10
Eksempel 2 66 årig mandlig patient med et for tre år siden diagnosticeret prostatakarcinom. Begyndelsestumorstadiet (initial staging) var T3 NX MO, der blev gennem-15 ført en orchistomi og en elektroresektion af prostata. Patienten havde metastaser i området omkring det venstre kraveben og et, efter bestråling af en 13 cm stor tumor, genopstået recidiv i nærheden af prostata.
20 Eksempel 3 65 årig mandlig patient, hvor der seks måneder tidligere blev opdaget en småcellet lungekarcinom, der blev behandlet kemoterapeutisk. Efter kemoterapien blev der gennemført scintigrafi. Til dette tidspunkt havde 25 patienten tilbagefald af tumorrecidiver i lungerne og i mediastinum og hjernemetastaser.
Eksempel 4 73 årig mandlig patient, der for 11 år siden 30 blev opereret på grund af en hypernephroma. 8 år senere blev der konstateret lungemetastaser inklusiv en pitui-tær ændring. Scintigrafien blev gennemført efter radioterapeutisk behandling af det pituitære område.
UK Ίο/bb i b l 13
Eksempel 5 32 årig mandlig patient med en fire år tidligere opereret ondartet melanom i huden. Ved scintigrafitid-spunktet blev der fundet flere subcutane og to 5 hjernemetastaser. Patienten fik interferon og en lokal stråleterapeutisk behandling.
Eksempel 6 70 årig mandlig patient med en for ni måneder 10 siden konstateret adenokarcinom i venstre lungehilus, der blev behandlet radioterapeutisk. Computertomografi viste en infiltration af mediastinum, metastaseangrebne lymfeknuder i de retrosternale og prætrachale områder og en hjernemetastase.
15
Eksempel 7 82 årig kvindelig patient med en for 10 måneder siden diagnosticeret urinblærekarcinom. Der blev gennemført strålebehandling i bækkenpartiet. Ved under-20 søgelsestidspunktet havde patienten diffuse lunge- og levermetastaser.
Eksempel 8 69 årig mandlig patient med småcellet lungetu-25 mor der blev diagnosticeret 13 måneder tidligere og som blev behandlet med kemoterapi og med strålebehandling af mediastinum. Ved computertomografien kunne ses to cerebrale metastaser. Patienten havde også levermetastaser, der blev verificeret ved ultralydsundersøgel-30 se.
Eksempel 9 37 årig mandlig patient, hvor der 27 måneder tidligere blev fjernet en neuroepitheliom fra kraniet.
35 23 måneder senere blev der skåret en ny læsion ud fra den venstre kæbebensvinkel. To måneder før scintigrafi- 14 en genopstod der et recidiv i den øvre del af venstre side af nakken. Patienten fik en kemoterapeutisk behandling .
5 Eksempel 10 81 årig mandlig patient med en tumor i den bagerste del af den højre pleura og pleuraudstrømning. Tumorens størrelse androg 6 x 12 cm. På baggrund af en biopsi blev diagnosen fastslået til en ondartet fibro-10 tisk histiocytom. Patienten fik ingen terapi inden scintigrafien.
Eksempel li 36 årig mandlig patient med et mavekarcinom, der 15 blev behandlet kemoterapeutisk efter operationen. På grund af en mavetumor blev der gennemført en palliativ gastrektomi fem måneder inden scintigrafien. Til scin-tigrafitidspunktet blev der fundet forstørrede lymfeknuder i området omkring det venstre kraveben. Hos den-20 ne patient blev der ved hjælp af computertomografi også eftervist metastaser i leveren, i venstre brystvæg og i de paraaortiske lymfeknuder.
Eksempel 12 25 47 årig kvindelige patient hvor der 2 år og 10 måneder tidligere blev fjernet en 4 mm stor melanom fra den højre fod. Der blev fundet metastaseangrebne lymfeknuder i den højre lysken. Senere fremkom to metastaser i venstre ben. Disse områder blev bestrålet. Til scin-30 tigrafitidspunktet blev der fundet nogle subcutane metastaser iberegnet en 6 x 4 cm stor metastase i den venstre brystvæg. Patienten blev behandlet kemoterapeutisk.
15
Eksempel 13 48 årig mandlig patient med en øsophagustumor med skælformede celler og store lymfeknudemetastaser på begge sider af halsen. Lymfeknudemetastaserne blev be-5 handlet stråleterapeutisk inden scintigrafien. Ved hjælp af autopsi på de cervikale lymfeknuder.
Eksempel 14 63 årig mandlig patient hvor der 8 måneder tid-10 ligere blev opereret en lungetumor med skælformede celler. Ved hjælp af computertomografi kunne der 4 måneder senere eftervises en cerebral-metastase, og patienten fik en stråleterapeutisk behandling. Til scinti-grafitidspunktet havde patienten metastaser i den ven-15 stre overarm og i brystvæggen.
Eksempel 15 65 årig kvindelig patient med to ondartetheder, brystkræft og kræft i rectum, der begge var blevet ope-20 reret 4 år tidligere. Patienten blev overdraget til hospitalet på grund af lungemetastaser. Metastaserne var sandsynligvis af rectal oprindelse, da der ved computertomografi blev fundet tumorrester i området omkring rectum.
25
Eksempel 16
Anvendelse af radioaktivt tPA: 30 a. 0,1 mg tPA blev radioaktivt mærket med 131I og en aktivitet på 110 MBq ifølge den kendte jodogen-metode ( Fraker P.J., Speck, J.C., Biochem. Biophys.Res.Comm. 80, 849-857, 1978) og opløst i blodisotonisk vandig opløsning. Efter 35 steril filtrering blev denne dosis af radioak tivt mærket tPA indiceret intravenøst i de pa- 16 tienter, der led af ondartede tumorer (melanom, adenokarcinom i tyktarmen eller i brystkirtlen eller epidermoid lungekarcinom). De udefra tagne scintigrafier af hele kroppen blev taget med et 5 gammakamera 1, 2, 4 og 7 dage efter injektionen.
b. 1,0 mg tPA mærket radioaktivt med 1I med en radioaktivitet på 185 MBq blev oparbejdet som under eksempel 16a, og ligeledes anvendt overfor 10 de samme ondartetheder. Scintigrafier af hele kroppen fulgte efter som anført under eksempel 16a.
Eksempel 17 15
Biofordeling af 1I-tPA.
190 MBq 1l-tPA blev injiceret intravenøst i en 22 årig mandlig patient med behandlet "low-grade" astrozytom. Registreringen af radioaktiviteten i lever, 20 milt og hjerte skete løbende. Figur 3 viser de opnåede tids-aktivitetskurver for de foreliggende organer, lever, hjerte og milt.
Eksempel 18 25
Identificering af tPA fragmentet på ca. 10 kDa.
I-markeret rekombinat tPA (1l-rtPA) blev injiceret i patienter i en dosis af 3-5 mCi/mg protein, 30 og der blev testet blodprøver fra 9 patienter. Prøverne blev taget såvel før den intravenøse injektion som henholdsvis 15, 30, 60, 150, 240 minutter og 24 timer efter injektionen og hældt i EDTA-rør ifølge kendt fremgangsmåde. Plasma og blodlegemer blev derefter straks 35 adskilt ved centrifugering. Blodlegemer og lymfocyt/ monocytfraktionen blev adskilt ifølge kendt frem- 17
Ul\ 10/90 1 Dl gangsmåde ved hjælp af LEUKOPREP-rør. HPLC-udelukkel- seschromatografien (gelfiltrering af plasmaet) blev gennemført under følgende betingelser: 5 Apparatur: LKB 2150 HPLC Pumpe + LKB 2152 Kon troller.
UV-detektor: LKB 2151, monitor med variabel bøl gelængde .
Forsøjle: Ultropac TSK SWP (7,5 x 75mm) LKB.
10 Søjle: Ultropac TSK G300SW (7,5 x 300mm) LKB.
Fraktionskollektor: LKB 2212 Helirac.
HPLC-buffer: 20 mmol/1 L-arginin, 11 mmol/1 phosphorsyre, 0,05% natriumazid, 15 pH 7,3.
Flowhastighed: 0,75 ml/min., fraktioner blev samlet i 1-minuts intervaller Bølgelængde: 280 nm.
Gammadetektor: Beckman model 170 Radioisotope De- 20 tektor og Compugamma model 1282, LKB Wallac.
Prøver: Plasmaprøverne blev fortyndet i forholdet 1:10 med HPLC-buffer og 25 filtreret på søjlen inden injice- ringen.
Gelfiltrering: Eluatets absorption ved 280 nm blev registreret, og radioaktiviteten 30 blev desuden målt i en gamma-tæl ler.
ι μ d 18 ft i a) o i 0(¾ +>-H H — ra o M-i+JH μ +) <D Mm a) ο jj <dh ειι *3· i ^ oo 4J Q) Ό T~> rij ή οι οι ^ he -h a in pm -μ rag E-ι ή (0 +> — d to a) μ -μ οι d -η η +ι ι d ο -μ • -Η -μ 0) μ U I ΟΐΌ mm m in m on (DM -μ μΗ -- --- - u ο) aj ο ι ι r-ir-ii η η η «η 0 <d σ>·ρ xi go μ d μ
P (!) (0 Ο O
-μ«(0 -μ dμη d a> (¾ μ o
(B I
ό ο +> to d ό a)+> —· P +> ft«« < -Η o to ft >> > 0) (0 M +1 -Η -H -H + w d * <u ι +> +> -μ μ ό a) ι—ι ra η ίσιο to 01 d -μ a) Hh Οι Οι Oi - op d μ a)m a) a) + + <d + + +
μ 1-1--- OH dd Η H d Η HH
I Ol Ο) 01 μ (0 (ΒΛ < E Λ •H HO +> μ ft ι ra>—ι H ft Hrl O1 γ-h o o in -H4 > h ra ffl moo ο o in r-
H Q) <D CO Ο 32 H Ol HH H
a) όη η ό·—-> μ λ o; λ a> (0+1 (0 EH μ <C · (0 (Oft— Ε-μ E μ .
ό +> + o ra o a) E a) dim d (0 d w ora OH— H E +> (0 (0 (0 tito η +> u ο ω E η -μ h+> <am μ α>μ dEoora ο ω oh μα) +> μ ία h a) μ E io μισ η 8 w m a>Ji +> o d Λ +ι (om
Hm+i ο 8Μ(σα)μμ&+>α) μ a η ίο ra d μ (0+> H(0<d <d ω g α)Ε <D Ol Μ +1(0 HJiT-i d +> -HO)
MiD σι ίο +)Μ+ια)α)+!μμοι Jid ra ω ο h ra to ra u oi <0(0 d μ μπ Q >i +i o io do ft ό ό o a) oo- μα)μΕΡθ)>ιΰα) μ'π m 01+ PQ S CM CQHE OE fflxs io oj H +> — ft < O H d pm a) ® „ -μ (DO tf « S 2 2 2 2
I > Ό H r| H
h +> e μ m (0 a) η H - Ό oo vo m mol o <0 — H mvovo r- on o m μ + <
(0 H
d —
OKU
dO οι μ H io d μο_ι > —· a) io w H+) h a) d p οι-h ft a)
Ed Eh h oi m ^ m vo P h +> a) +>
JiHH ra (0 m a) a) m ft COT» H —
I V f W I wmF
19 M Cl a) o i +) ή h -- Η +>rH μ <d 34m g> ^ (DH £ I ^ ^ ΌΠ <1 ιΗ 05 05 Η βΐμΡι-μ Eh -Η <0 -Ρ —' 0- Ρ 4J α) I DlO t"· ’ί1 Μ 05 Μ +> Η Η J ί J ,ν " ' <ϋ (0 Ο I Η I—I ι—5 Γ-Ηι-Ι ΓΗ 01- Ρ si μ d μ ro ο ο -μ «»η ι -μ ιο α) -μ ~ Η IftH < •Η Ο (0 ft > w -μ -η + α · ο) ι +> 01 0) Η Μ Η (0 - -»JffirHH CD _Λ . . 4-4- 4-J c2 G)CO Q) + + + + «
(0 hC-OH ΰ 05 05 Η Η CO
η -μ ο < $ I Mr—1 , _ -ι η ή & ο* η η η ιη σ\ HWDQ VO CO 00 <Τι 00 05 Η £ 02 05 ΗΗΗ 05 Q) γΗ Όι—ι Ο I <0 S g« · § ·*· §ΐ 0)0 g Η Ή ΰϊοίϊ •Hg Dl Β ο Ο Φ d (0 -Η Ε ij Π) pH r—ι -HO ro pH ro (Od η ω 0) d -η >ι α) -η >ι ω μ 3 ro ,d ε η μ ε μ ro ΦΗ +> -+> -μ· ο υ 0)Λ 0)Λ Ο S rogffl Hd-pdw-pw^
d ffifl) Η O E Oi<D >1«R»0) ®«0<D
& h ro · h d S <d Λί o Ai ·'+> μ-μ-μ m ro 2 3 μ a)Hd om o odraHdron _j diw<D o o μ u ro -μ d α> ro ro ro ro ro Q HH ro «ίο μ ω 3 C5 Μ μ -η ro ε<ο*π ω τύ | £ g £ PO4J mMSi S-Η X <!ΕΕ>Οβ> d § « 2 2 2 2 w μ fp 05 σι θ' η νο O' 00 VO n 00 PO “ < • μ d
H4J
a) d
I*® O 00 ° Η H
<1)4J Η M -! ro ro
Dj h — M ti 20
0 O I
+J -Η H — IH -PH p
0) ,Vro (D
<DH E *3· *3< *3· "i·
ΌΤ1 M MM
•H CjlHft-P Ε·* Ή 0 -P —' 0- P -P ø
I οιΌ r- <3* H M
-PUH *· - * -
Q) (0 O «Η Η Μ H
01- P Xi p ti p (0 o o
-P tim I
-P <0 0 -P --*
-P 04iw rtj •H O 0 ft W -P
ti · 0 I ΦΗΜΗ
— +J (D HH
-P ti P Øco + + +
(0 H '—· tJH co CO pH
Dl
-P
O < ip ft
'-p -P
1 Dl i—i η η ή Cj1 in in in
H WW CO 00 .H
pH CO O S pH pH N
O) pH O>—‘ λ ω ro i p p
Eh Η -P O
(B-H ti Dl g Μ 0 G I ti
Dl p Ό lp ·*· <D 0 +>
<11 <0 E > tJ> P
ΌΗ H O G 8
0) pH pH ti Ή ti·*· C
0) ε <D PØ -Η HP-H
Dl O ·* 0 Ό O 0 0 P
0 £ Dl Dl P Dl 0) Cd 04 G 0 0)310 0) · (0 <D E pH (0
01 ti Ό Oi-P P G Λί-Ρ P Øj-P-P
0 -H 0 (0 W-P 0 0 Dl 0 -Η ΜΌ •H O £ IH ø Dl .¾ Ol 0 P -Pøti Q ppO-ΡΰΛ! G-P 0 pH -P 0 ø o di ø ø ro ti ø > ti ø Λί ««Η S E > ti PIEO SEti
G
O
«S S «
P
0 Ό co co in pH *3· \o vo <
P
ti Η+Γ 0 ti 04 ø co 'd* in
Ε Ή Η pH pH
0 -P U1 0 M 04 m w
Claims (17)
1. Anvendelse af tPA, en allelisk variation, et derivat eller fragment heraf, til fremstilling af et middel til diagnostisk og prognostisk afklaring af ondartede tumorer.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendeteg - net ved, at den deri indeholdte tPA eller et fragment deraf er af naturlig oprindelse, og at den er blevet isoleret fra eukaryotiske cellekulturer.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendeteg- 10 net ved, at den deri indeholdte tPA eller et fragment deraf stammer fra ved DNA-rekombination forandrede prokaryotiske og eukaryotiske celler.
4. Anvendelse ifølge kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den deri indeholdte tPA eller 15 et fragment deraf hovedsagelig består af de tumorbindende dele, og at den ikke udviser proteolyseaktivitet.
5. Anvendelse ifølge ét af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at den deri indeholdte tPA eller et fragment deraf er ændrede derivater fremkommet 20 ved målrettet mutagenese, hvilke fremviser en i forhold til de oprindelige naturlige former mindst lige så karakteristisk aktivitet eller affinitet til tumorvæv.
6. Anvendelse ifølge et af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at den deri indeholdte tPA eller et 25 fragment deraf foreligger på baggrund af multibel al-leldannelse eller polymorfologisk betingede variationer.
7. Anvendelse ifølge et af kravene l til 6, kendetegnet ved, at den deri indeholdte tPA 30 er en allelisk variation, et derivat eller fragment deraf, den har mindst et finger- og/eller et epidermalt vækstfaktorområde, eller at det kun består af henholdsvis mindst én af disse N-terminale dele eller af kombi- nationer af disse dele.
8. Anvendelse ifølge et af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at tPA fragmentet er af størrelsesordenen 10 kDa.
9. Anvendelse ifølge et af kravene 1 til 8, kendetegnet ved, at tPA eller et derivat deraf er mærket radioaktivt.
10. Anvendelse ifølge et af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at den deri indeholdte tPA, 10 en allelisk variation, derivat eller et fragment deraf, er mærket radioaktivt, i særdeleshed med 131l, 123l, 99mTc og/eller i:L1ln.
11. Anvendelse af tPA, en allelisk variation, et derivat, et konjugat eller et fragment deraf til frem- 15 stilling af lægemidler til terapeutisk behandling af ondartede tumorer.
12. Anvendelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det i lægemidlet indeholdte tPA, en allelisk variation, et derivat eller fragment deraf fore- 20 ligger som konjugat med mindst en cytotoxisk virksom substans.
13. Anvendelse ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det i lægemidlet indeholdte tPA, en allelisk variation, et derivat eller fragment deraf, er 25 konjugeret med et naturligt eller syntetisk cytostatisk eller cytocidalt middel.
14. Anvendelse ifølge kravene 12 og 13, kende tegnet ved, at tPA, allele varianter, konjugeringer, derivater eller fragmenter deraf er mær- 30 ket radioaktivt.
15. Anvendelse ifølge krav 14, kendetegnet ved, at radioaktivitetsdosen ligger over 500 MBq.
16. Anvendelse ifølge et af kravene 1 til 15, 35 kendetegnet ved, at midlet foreligger på en form til systemisk indgivelse. UIV 10/00 I D I
17. Anvendelse ifølge et af kravene 1 til 15, kendetegnet ved, at midlet foreligger på en form til indgivelse lokalt eller til det syge væv.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3722522 | 1987-07-08 | ||
DE19873722522 DE3722522A1 (de) | 1987-07-08 | 1987-07-08 | Verwendung eines vehikels mit hoher affinitaet zu tumoren |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK377588D0 DK377588D0 (da) | 1988-07-07 |
DK377588A DK377588A (da) | 1989-01-09 |
DK167561B1 true DK167561B1 (da) | 1993-11-22 |
Family
ID=6331118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK377588A DK167561B1 (da) | 1987-07-08 | 1988-07-07 | Anvendelse af vaevsplasminogenaktivator (tpa) til fremstilling af et middel til diagnostisk og prognostisk afklaring af ondartede tumorer samt til fremstilling af et laegemiddel til terapeutisk behandling af saadanne tumorer |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0298436B1 (da) |
JP (1) | JPH01125331A (da) |
KR (1) | KR890001508A (da) |
AT (1) | ATE81473T1 (da) |
AU (1) | AU623080B2 (da) |
DE (2) | DE3722522A1 (da) |
DK (1) | DK167561B1 (da) |
ES (1) | ES2046244T3 (da) |
FI (1) | FI883177A (da) |
GR (1) | GR3006404T3 (da) |
NO (1) | NO883040L (da) |
NZ (1) | NZ225350A (da) |
ZA (1) | ZA884870B (da) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA831399B (en) * | 1982-03-05 | 1984-02-29 | Health Lab Service Board | New fibrinolytic enzymes and methods for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4663146A (en) * | 1983-07-29 | 1987-05-05 | Codon Genetic Engineering Laboratories | Methods and compositions for the diagnosis of bloodclots using plasminogen activator |
-
1987
- 1987-07-08 DE DE19873722522 patent/DE3722522A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-04 FI FI883177A patent/FI883177A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 AT AT88110746T patent/ATE81473T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 DE DE8888110746T patent/DE3875290D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-06 EP EP88110746A patent/EP0298436B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-06 ES ES198888110746T patent/ES2046244T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 JP JP63169997A patent/JPH01125331A/ja active Pending
- 1988-07-07 NO NO88883040A patent/NO883040L/no unknown
- 1988-07-07 ZA ZA884870A patent/ZA884870B/xx unknown
- 1988-07-07 DK DK377588A patent/DK167561B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 AU AU18895/88A patent/AU623080B2/en not_active Ceased
- 1988-07-08 KR KR1019880008468A patent/KR890001508A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 NZ NZ225350A patent/NZ225350A/en unknown
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402768T patent/GR3006404T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0298436B1 (de) | 1992-10-14 |
JPH01125331A (ja) | 1989-05-17 |
NZ225350A (en) | 1991-07-26 |
EP0298436A3 (en) | 1990-01-17 |
DK377588A (da) | 1989-01-09 |
DE3875290D1 (de) | 1992-11-19 |
ES2046244T3 (es) | 1994-02-01 |
FI883177A (fi) | 1989-01-09 |
ATE81473T1 (de) | 1992-10-15 |
DK377588D0 (da) | 1988-07-07 |
DE3722522A1 (de) | 1989-01-19 |
KR890001508A (ko) | 1989-03-27 |
AU1889588A (en) | 1989-01-12 |
FI883177A0 (fi) | 1988-07-04 |
ZA884870B (en) | 1989-04-26 |
GR3006404T3 (da) | 1993-06-21 |
NO883040L (no) | 1989-01-09 |
NO883040D0 (no) | 1988-07-07 |
AU623080B2 (en) | 1992-05-07 |
EP0298436A2 (de) | 1989-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220064333A1 (en) | Humanised Anti Kallikrein-2 Antibody | |
US20200138986A1 (en) | Therapeutic agents and uses thereof | |
Maraveyas et al. | Pharmacokinetics and toxicity of an yttrium‐90‐citc‐dtpa‐hmfg1 radioimmunoconjugate for intraperitoneal radioimmunotherapy of ovarian cancer | |
Zeng et al. | Comparison between radioimmunotherapy and external beam radiation therapy for patients with hepatocellular carcinoma | |
US20220242969A1 (en) | Antibody polypeptides and uses thereof | |
DK167561B1 (da) | Anvendelse af vaevsplasminogenaktivator (tpa) til fremstilling af et middel til diagnostisk og prognostisk afklaring af ondartede tumorer samt til fremstilling af et laegemiddel til terapeutisk behandling af saadanne tumorer | |
Casper et al. | Biological study of R24 mouse monoclonal antibody in patients undergoing thoracotomy for pulmonary metastases from soft tissue sarcoma | |
CN109642905A (zh) | 采用与c1灭活因子结合的抗体、与c反应蛋白结合的抗体和/或与补体成分c4结合的抗体诊断和治疗癌症的方法 | |
Adel et al. | Efficacy of Intra-Arterial Ethanol Embolization as A Treatment for Patients with Hepatocellular Carcinoma with Malignant Portal Vein Thrombosis | |
Benedetto et al. | Neo-Adjuvant chemotherapy in the management of appendicular soft tissue sarcomas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |