DK164873B - 3-keto-17alfa-mercapto-17beta-(substitueret thio)-androstenderivater med anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostener samt fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
3-keto-17alfa-mercapto-17beta-(substitueret thio)-androstenderivater med anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostener samt fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK164873B DK164873B DK407983A DK407983A DK164873B DK 164873 B DK164873 B DK 164873B DK 407983 A DK407983 A DK 407983A DK 407983 A DK407983 A DK 407983A DK 164873 B DK164873 B DK 164873B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- substituted thio
- formula
- preparation
- hydrogen
- intermediates
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
i
DK 164873 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-keto-17a-mercapto-17/8- (substitueret thio) -androstenderivater, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel 5 ?2 5 S ^ k hvor den stiplede linie i ringen betegner en fakultativ binding, R2 er C^^-alkyl, C3_5-cycloalkyl eller phenyl, R3 15 er hydrogen, hydroxy, C1_4-alkoxy eller alkanoyloxy med 1-4 alkylcarbonatomer, R4 er β-hydroxymethylen, R5 er hydrogen eller halogen, og Rg er hydrogen eller halogen.
De her omhandlede androstener med formel (I) har nyttig anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 20 17,17-bis-(substitueret thio)-3-ketoandrostener, der har antiinflammatorisk aktivitet.
Udtrykket "halogen" betegner, således som det er anvendt i hele beskrivelsen, enten individuelt eller som del af en større gruppe, fluor, chlor, brom og iod.
25 Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af androstenerne med formlen (I) er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel
I 2 S
30 R4 ^T'R3 (II) 35 *6
DK 164873 B
2 hvori R2, R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med hydrogensulfid i nærværelse af en Lewis-syre ved en temperatur fra 0eC til -20°C.
Udgangsandrostenerne med formlen (II) kan fremstilles 5 ved omsætning af en androsten med formlen 10 (iii) i R6 15 hvori R^f R^/ Rg og Rg er som ovenfor defineret, med en thiol med formlen R2-SH, (IV) 20
hvori R2 er som ovenfor defineret, i nærværelse af en Lewis-syre (f.eks. bortrifluoridetherat), hvilket giver et steroid med formlen R R
2's _ s' 2 25 ,crv1(3 , Γ I (v)
^ ^5 T
30 R6 hvori R2, R^, R4, R^ og Rg er som ovenfor defineret.
Omsætningen kan gennemføres i et organisk opløsningsmiddel (f.eks. et halogeneret carbonhydrid) eller en blanding af organiske opløsningsmidler. Brugen 35 af iseddike som det eneste opløsningsmiddel eller i
DK 164873 B
3 blanding med andre opløsningsmidler forbedrer udbytterne. Reaktionsbetingelserne er ikke kritiske, og omsætningen kan hensigtsmæssigt gennemføres ved stuetemperatur, fortrinsvis i indifferent atmosfære (f.eks. argon eller nitrogen).
5 Der kan opnås gode udbytter med forholdsvis korte reaktionstider (på under 1 time). Tilsætning af en dimethyl-formamid-dialkylacetal (fortrinsvis dimethylformamid--dimethylacetal) forbedrer også udbytterne. Androstenen med formlen (V) opvarmes derpå i ren tilstand eller i et 10 indifferent opløsningsmiddel (f.eks. diethylbenzen eller dichlorbenzen), hvilket giver androstenen med formlen (II). Alternativt kan androstener med formlen (V) oxideres med en persyre (f.eks. m-chlorperbenzosyre) ved en temperatur fra ca. -78°C til ca. 0°C, idet det herved 15 fremkomne monosulfoxid opvarmes i et indifferent opløsningsmiddel, hvilket giver androstenen med formlen (II).
Til opnåelse af steroiderne med formlen (I) omsættes en androsten med formlen (II) med hydrogensulfid. Reaktionen gennemføres i nærværelse af Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid-20 etherat) og gennemføres ved nedsat temperatur (dvs. mellem ca. 0 og ca. -20*C). Ved denne temperatur er omsætningen stereospecifik og giver det ønskede steroid med foralen (I).
Steroiderne med formlen (I) er nyttige mellemprodukter til fremstillingen af androstener med formlen 25 R«j R<7 2vS 7 ρ//Λ^Ν' 14 3 - (VII)
30 ^ RcJ
K
hvori R2, R3, R4, R5 og R6 har den ovenfor angivne betyd-35 ning, og R7 er alkyl. Således som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.361.559 er steroiderne med formlen (VII) topiske,
DK 164873 B
4 antiflammatoriske midler, der kan anvendes til behandling af hudlidelser, såsom dermatitis, psoriasis, solforbrænding, eksem, neurodermatitis eller anogenital pruritus.
Et steroid med formlen (I) kan alkyleres under an-5 vendelse af konventionel teknik, hvilket giver det tilsvarende steroid med formlen (VII). Eksempler på alkylerings-teknik, som herved kan anvendes, er omsætningen af et steroid med formlen (I) (R7 = hydrogen i formel (VII)) med kalium-carbonat og et alkyliodid i nærværelse af en alkohol (f.eks.
10 methanol) og med kaliumcarbonat og substituerede alkylhaloge-nider i dimethylformamid.
Til yderligere belysning af den foreliggende opfindelse tjener følgende eksempel.
15 Eksempel 173-Ethylthio-9-f luor-llf3-hydroxy-17a-mercapto-androsta-1,4-dien-3-on_
En opløsning af 2,0 g 17-ethylthio-9-fluor-ll&--hydroxyandrosta-l,4,16-trien-3-on i 120 ml tørt dichlor- 20 methan afkøles og omrøres i et bad ved ca. -40°C, og en langsom strøm af hydrogensulfidgas sendes ind i opløsningen, medens der tilsættes 1,2 ml bortrifluorid-etherat. Efter ca. 3,5 til 4,0 timer fortyndes blandingen med chloroform, opvarmes til stuetemperatur og vaskes 25 efter hinanden med henholdsvis en fortyndet natriumbicarbonat-opløsning og vand. Opløsningen tørres, (vandfrit magnesiumsulfat), inddampes, og den faste remanens krystalliseres fra ethylacetat, hvorved fås 1,4 g af den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 239-242eC.
30 Den efterfølgende fremstilling illustrerer anvendelsen af forbindelsen fra eksemplet som mellemprodukt ved fremstilling af en terapeutisk aktiv androsten (formel (VII)).
35
DK 164873B
5
Fremstilling 17&-Ethylthio-9-fluor-113-hydroxy-17a-(methylthio)- androsta-1,4-dien-3-on_
En opløsning af 50 mg 173-ethylthio-9-fluor-5 -113“hydroxy-17a-mercaptoandrosta-l, 4-dien-3-on i 3,0 ml methanol og 3,0 ml tetrahydrofuran omrøres med 75 mg kaliumcarbonat og 0,3 ml methyliodid i 3,0 timer. Blandingen fortyndes derpå med vand, ekstraheres med chloroform, vaskes med vand, tørres (vandfrit magnesium-10 sulfat) og inddampes, hvilket giver et fast stof. En krystallisation af dette stof fra ethylacetat/hexan giver en analytisk prøve på 35 mg af den i overskriften anførte forbindelse, der har smeltepunkt 257-258°C.
Claims (1)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af androstener med 20 den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (II) R-I 2 s 25 rryV3 — (II) 30 hvor R2, R3, R4, R5 og Rg har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med hydrogensulfid i nærværelse af en Lewis-syre ved en temperatur fra 0eC til -20°C. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41618182 | 1982-09-09 | ||
| US06/416,181 US4435326A (en) | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK407983D0 DK407983D0 (da) | 1983-09-08 |
| DK407983A DK407983A (da) | 1984-03-10 |
| DK164873B true DK164873B (da) | 1992-08-31 |
| DK164873C DK164873C (da) | 1993-01-11 |
Family
ID=23648912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK407983A DK164873C (da) | 1982-09-09 | 1983-09-08 | 3-keto-17alfa-mercapto-17beta-(substitueret thio)-androstenderivater med anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostener samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435326A (da) |
| EP (1) | EP0105224B1 (da) |
| JP (1) | JPS5967299A (da) |
| AT (1) | ATE25089T1 (da) |
| AU (1) | AU558201B2 (da) |
| CA (1) | CA1248087A (da) |
| DE (1) | DE3369326D1 (da) |
| DK (1) | DK164873C (da) |
| HU (2) | HU189744B (da) |
| IE (1) | IE55719B1 (da) |
| NO (1) | NO159602C (da) |
| ZA (1) | ZA836358B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4529548A (en) * | 1984-05-07 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17β-(substituted thio)androstenes |
| US4529547A (en) * | 1984-06-20 | 1985-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2949477A (en) * | 1959-03-04 | 1960-08-16 | Searle & Co | 1, 3, 17-triacetoxyestra-1, 3, 5(10), 16-tetraene and congeners |
| US4094840A (en) * | 1977-05-12 | 1978-06-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones |
| US4091036A (en) * | 1977-05-12 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives |
| US4133811A (en) * | 1978-02-17 | 1979-01-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes |
| US4146538A (en) * | 1978-02-27 | 1979-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones |
| US4361559A (en) * | 1981-08-20 | 1982-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
-
1982
- 1982-09-09 US US06/416,181 patent/US4435326A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-24 CA CA000435269A patent/CA1248087A/en not_active Expired
- 1983-08-25 AU AU18433/83A patent/AU558201B2/en not_active Ceased
- 1983-08-26 ZA ZA836358A patent/ZA836358B/xx unknown
- 1983-09-05 IE IE2080/83A patent/IE55719B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 JP JP58166447A patent/JPS5967299A/ja active Granted
- 1983-09-08 EP EP83108886A patent/EP0105224B1/en not_active Expired
- 1983-09-08 NO NO833208A patent/NO159602C/no unknown
- 1983-09-08 DE DE8383108886T patent/DE3369326D1/de not_active Expired
- 1983-09-08 AT AT83108886T patent/ATE25089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 DK DK407983A patent/DK164873C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 HU HU833143A patent/HU189744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 HU HU834616A patent/HU196432B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK407983D0 (da) | 1983-09-08 |
| HU189744B (en) | 1986-07-28 |
| NO833208L (no) | 1984-03-12 |
| EP0105224B1 (en) | 1987-01-21 |
| IE55719B1 (en) | 1991-01-02 |
| EP0105224A3 (en) | 1984-08-01 |
| HU196432B (en) | 1988-11-28 |
| ZA836358B (en) | 1984-04-25 |
| IE832080L (en) | 1984-03-09 |
| AU1843383A (en) | 1984-03-15 |
| DK407983A (da) | 1984-03-10 |
| EP0105224A2 (en) | 1984-04-11 |
| JPS5967299A (ja) | 1984-04-16 |
| AU558201B2 (en) | 1987-01-22 |
| ATE25089T1 (de) | 1987-02-15 |
| JPH0439478B2 (da) | 1992-06-29 |
| DK164873C (da) | 1993-01-11 |
| NO159602C (no) | 1989-01-18 |
| DE3369326D1 (en) | 1987-02-26 |
| US4435326A (en) | 1984-03-06 |
| CA1248087A (en) | 1989-01-03 |
| NO159602B (no) | 1988-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5091534A (en) | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids | |
| DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
| US4133811A (en) | 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes | |
| US4091036A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives | |
| US4094840A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones | |
| US4146538A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones | |
| DK164873B (da) | 3-keto-17alfa-mercapto-17beta-(substitueret thio)-androstenderivater med anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostener samt fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| US4265815A (en) | 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones | |
| US4529548A (en) | 17β-(substituted thio)androstenes | |
| US4446071A (en) | Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio) androstenes | |
| US4427592A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| US4252733A (en) | 17-Substituted sulfonyl-16,16-disubstituted androstenes | |
| JPS6159320B2 (da) | ||
| CA1127147A (en) | STEROIDAL [16.alpha.,17-.beta.]BENZODIOXINS | |
| US3979417A (en) | 1 H-androsta(16,17)cyclopentene-3-ones | |
| Kishi et al. | Thiosteroids—XXXV: Diastereomers of steroidal thiolsulfinates | |
| IE44534B1 (en) | Ethers of 11 -hydroxy steroids and processes for the preparation thereof | |
| PT1196427E (pt) | Esteróides da série dos androst-9 (11)-eno substituídos por halogéneo na posição c-19, substituídos na posição 5 ou condensados carbociclicamente nas posições 6, 10, processo para a sua utilização, bem como sua utilização | |
| DE2820635A1 (de) | Steroid-16alpha,17alpha-benzodioxine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |