DK164477B

DK164477B - Kombinationspraeparat indeholdende prostaglandiner og antigestagener til foedselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse

Info

Publication number: DK164477B
Application number: DK463284A
Authority: DK
Inventors: Walter Elger; Sybille Beier
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1983-10-12
Filing date: 1984-09-27
Publication date: 1992-07-06
Also published as: JPS60155118A; IE842597L; EP0139608A3; GR80602B; DE3337450A1; AU572569B2; CA1261262A; ATE34664T1; JPH0348887B2; AU3410784A; PH23892A; DK164477C; ZA848003B; IL73214A0; IE58129B1; DK463284D0; EP0139608B1; DE3471588D1; EP0139608A2; DK463284A

Description

i

DK 164477 B

Opfindelsen angår et kombinationspræparat til anvendelse til fødselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse indeholdende et prostaglandin (PG) og et antigestagen (AG) i vægtforhol-5 det 1:20 - 1:6000 samt anvendelse af prostaglandiner i kombination med antigestagener til fremstilling af lægemidler til fødselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse.

For at afværge fare for moder og/eller barn er det ofte nød-1° vendigt at indlede en fødsel kunstigt eller at afbryde et svangerskab før tiden.

Til dette formål står der kirurgisk teknik og farmakologiske metoder til rådighed.

15

En gunstig farmakologisk metode er den vaginale eller intra-muskulære administration af prostaglandiner, som, hvor det drejer sig om svangerskabsafbrydelse, foretages i første eller andet svangerskabstrimester (Kontraception 1983, bind 27, 20 51-60 og Int. J. Gynaecol. Obstet. 1982, bind 20, 383-386).

Fordele ved prostaglandiner er deres enkle anvendelighed og mulighed for deres anvendelse over et langt tidsrum af svangerskabet. Som ulemper ved prostaglandinerne skal nævnes akut-25 te bivirkninger, såsom smerter og kvalme, og desuden ligger resul taterne, hvor det drejer sig om svangerskabsafbrydelse i fremskredne faser af svangerskabet, ikke over 90%, selv ved en længere varighed af prostag 1 and i nbehandl i ngen.

3° En anden mulighed for afslutning af et svangerskab består i administration af et antigestagen (Med. et Hyg. 1982, bind 40, 2087-2093). Antigestagener tåles bedre end prostaglandiner, men har en større latens og individuel variabilitet af virkningens indtræden sammenlignet med prostaglandinerne.

35 2

UIV ΙΟΨΙ// D

Det har nu vist sig, at PG-typiske og AG-typiske ulemper undgås, når man anvender prostaglandiner (PG) og antigestagener' (AG) sammen til svangerskabsafbrydelse.

5 Vægtmængderne af prostaglandin og antigestagen kan ved fælles anvendelse nedsættes meget sammenlignet med de sædvanlige mængder, hvorved de gode resultater af svangerskabsafbrydelserne kan forøges. Prostaglandin og antigestagen anvendes fortrinsvis adskilt samtidig og/eller tidsmæssigt trindelt (se-10 kventielt) i et vægtforhold mellem prostaglandin og antigestagen på 1:20 - 1:6000.

Som prostaglandiner, der egner sig til kombinationspræparatet ifølge opfindelsen, kan der være tale om alle til svanger-15 skabsafbrydelse egnede prostaglandiner. Det er især prostaglandiner af E- og F-rækken. Som eksempler skal nævnes:

Prostaglandin E^, 20 Prostaglandin F2q,

Prostaglandin E-derivater såsom 16-phenoxy-u)-17,18,19,20-tetranor-PGE2-methylsulfonylamid (Sulproston), 2 16,16-dimethyl-trans-A -PGE^-methylester(Gemeprost), 25 9-desoxo-16,16-dimethyl-9-methylen-PGE2 (Metenenprost),

Prostaglandin F-derivater såsom 15-methyl-PGF2a-methylester, (5Z ,13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadiensyre (DE-OS 29 50 027), 30 (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihydroxy-9-fluor-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 26 924), (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-9-fluor-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 26 924), 35 (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-brom-ll,15-dihydroxy-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 48 743), 3

DK 164477 B

(5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-brom-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 48 743).

5 Prostaglandinerne anvendes i mængder, der ligger tydeligt under de ellers sædvanlige mængder til svangerskabsafbrydelse.

De mængder, der skal anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, afhænger bl.a. af hormonspejlet, af alderen af graviditeten og arten af administrationen. Ved anvendelse af Su 1 -10 proston som prostaglandin vil det i reglen være tilstrækkeligt med 0,03 - 0,5 mg pr. dag. Administrationen af kombinationspræparatet kan f.eks. ske lokalt, topisk, enteralt eller pa-renteralt. Til intramuskulær injektion eller intravenøs infusion kræves f.eks. mængder på ca. 0,1 - 0,3 mg Sulproston pr.

15 dag. Ved lokal administration, f.eks. ekstraamnial eller in-travaginal, anvendes ca. 0,03 - 0,5 mg Sulproston pr. dag. Til topisk anvendelse kan også anvendes transdermale systemer såsom hudplaster. I stedet for Sulproston kan der ifølge opfindelsen anvendes biologisk ækvivalente mængder af andre prosta-20 glandiner.

Den fælles behandling med prostaglandin og antigestagen sker i reglen gennem 1-4, fortrinsvis 1-2 dage, idet prostaglandin og antigestagen fortrinsvis kan administreres adskilt og 25 samtidig eller adskilt og tidsmæssigt trindelt (sekventielt).

Ved sekvensterapi administreres først antigestagenet gennem 1 - 4 dage og derefter prostaglandinet alene eller prostaglan-ding og antigestagen sammen gennem 24 timer.

30 I princippet kan prostaglandin og antigestagen også anvendes kombineret i en dosisenhed.

Som antigestagener kan der være tale om alle forbindelser, der 35 har en stærk affinitet til gestagenreceptoren (progesteron- DK 164477 6 5 4 receptoren) og derved ikke viser nogen egen gestagenaktivitet.

Som kompetitive progesteronantagonister kan der f.eks. være . tale om følgende steroider: 118-[ (4-N,N-dimethylamino)phenyl]-170-hydroxy-17a-propynyl” 4,9(10)-østradien-3-on (RU-38486) og 110- [ (4-N,N-dimethylamino) phenyl ] -170-hydroxy-18-methy1-17a-propy.nyl-4,9 (10) -østradien-3-on og 110- [ (4-N, N-dimethylamino) phenyl ]-17aØ-hydroxy-17aa-propyny 1— D-homo-4,9(10),16-østratrien-3-on (europæisk patentansøgning nr. 82.400.025.1 - offentliggørelses-nr. 0.057.115), samt endvidere 110-p-methoxyphenyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-4,9(10)-østradien- 3-on [Steroids 37 (1981) 361 - 382] og 15 110- (4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-170-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on.

Anti gestagenerne anvendes i mængder, som i reglen er under de 20 sædvanlige mængder til svangerskabsafbrydelse. I almindelighed er det tilstrækkeligt med 10 - 200 mg 110-[(4-N,N-dime-thylamino)phenyl 3-170-hydroxy-17a-propyny1-4,9(10)-østradien-3-on pr. dag eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.

25

Antigestagenerne kan f.eks. administreres lokalt, topisk, en-teralt eller parenteralt.

Til den foretrukne orale administration kommer især tabletter, 30 drageer, kapsler, piller, suspensioner eller opløsninger på tale, som fremstilles på sædvanlig måde med de i galenikken sædvanlige tilsætninger og bærerstoffer. Til den lokale eller topiske anvendelse kommer f.eks. vaginalstikpiller eller transdermale systemer, såsom hudplaster, på tale.

35 5

DK 164477 B

En dosisenhed indeholder ca. 10 - 200 mg 11β— [ (4-N,N-dime= thylamino) -phenyl ]-17j3-hydroxy-17a-propy.nyl-4,9 (10 )-østra= dien-3-on eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.

De følgende eksempler belyser de galeniske præparater.

5 EKSEMPEL 1.

Sammensætning af et frysetørret Sulprostonpræparat pr. ampul: 0,1 mg Sulproston 5,0 mg polyvinylpyrrolidon (K-værdi =15-18) 1,95 mg tris(hydroxymethyl)aminomethan, hydrochlorid 10 (Tremetamol, HCl) (af 1,5 mg Tremetamol og _ 1 N saltsyre) 7,05 mg

Til dosering og anvendelse bliver ampullens indhold opløst i isotonisk kogsaltopløsning til intramuskulær injektion eller 15 intravenøs infusion eller ekstraamnial applikation.

Fremstilling af tørstoffet:

Sulproston bringes i opløsning ved tilsætning af en isafkølet opløsning af polyvinylpyrrolidonen og Tremetamol i destilleret vand. Ved tilsætning af 1 N saltsyre indstilles opløsningens 20 pH-værdi til 5,0 under stærk afkøling. Derefter bliver opløs ningen fyldt op til det nødvendige rumfang. Efter filtrering over et membranfilter doseres opløsningen i ampuller.

Opløsningen bliver så ved neddykning af ampullerne i en kuldeblanding af acetone og tøris frosset og straks frysetørret i 25 et forud afkølet frysetørringsanlæg i ca. 48 timer. Efter af slutning af frysetørringen tilsmeltes ampullerne straks.

6

DK 164477 B

EKSEMPEL 2.

Sammensætning af en folie med Sulproston til vaginal applikation: 0,1 mg Sulproston 5 19,6 mg hydroxypropylcellulose 0,32 mg polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymer _ (Pluronic F 68 ® ) 20,02 mg

Folien har en længde på 3 cm.

10 EKSEMPEL 3.

Sammensætning af en folie med Sulproston til bukkal applikation: 0,3 mg Sulproston 9,16 mg hydroxypropylcellulose 15 9,16 mg cellulosetaver 0,15 mg polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymer _ (Pluronic F 68® ) 18,77 mg

Foliens flade er 1,2 x 1,2 cm.

7

DK 164477 B

EKSEMPEL 4.

Sammensætning af en tablet med Sulproston til vaginal applikation : 0,1 mg Sulproston 5 238,9 mg lactose 110.0 mg mikrokrystallinsk cellulose 1,0 mg magniumstearat 350.0 mg EKSEMPEL 5.

10 Sammensætning af en tablet med 113-[ (4-N,N-dimethylamino)- phenyl]-173-hydroxy-17a-propinyl-4,9 (10) -østradien-3-on til oral applikation: 10,0 mg 113-[ (4-N,N-dimethylamino)phenyl]-173-hydroxy~17a-propinyl-4,9(10)-østradien-3-on 15 140,5 mg lactose 69,5 mg majsstivelse 2,5 mg polyvinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg magniumstearat 20 225,0 mg

DK 164477 B

8

Farmakologiske iagttagelser:

Til pilotforsøg på gravide marsvin og rotter blev prostaglan-dinet Sulproston og antigestagenerne 113-[(4-N/N-dimethylami-no) phenyl] -173-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-østradien-3-on 5 (RU 38486) og 113-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-173- (3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on valgt som modelstoffer. De afprøvede doseringer fremgår af tabel 1 og figurerne 1-4.

1) Undersøgelser på gravide marsvin: 10 1.1) Afprøvning af kombination.

Forsøgsbeskrivelse:

Gravide marsvin med en legemsvægt på ca. 800 g blev taget i forsøg på den 42.dag af svangerskabet (den 2.dag med vaginal åbning i parringsfasen blev regnet 15 som l.dag af graviditeten). Før forsøgets begyndelse blev graviditeten kontrolleret ved palpation. Behandlingen med de valgte prøvestoffer eller kombinationen skete ved daglig injektion på den 43. og 44. dag af graviditeten. Til dette formål blev prøve-20 stofferne opløst i benzylbenzoat + ricinusolie (blandingsforhold til Sulproston: 1+2, RU 38486: 2 + 4,5), og den daglige dosis blev injiceret i et rumfang af 0,4 ml (Sulproston) henholdsvis 1,0 ml (RU 38486). Den eventuelle udstødning af fostre 25 blev under og efter behandlingen kontrolleret flere gange dagligt. På den 50.dag af graviditeten blev dyrene dræbt. Uteri blev undersøgt og fostrene fundet.

9

DK 164477 B

Resultater:

Resultaterne af forsøgene på abortinduktion med gravide marsvin ved kombineret indgift af antige-stagen og prostaglandin er sammenfattet i tabel 1.

5 Sulproston:

Den abortudløsende virkning af Sulproston var dosis-afhængig. Ved en dosis på 0/03 mg/d s.c. konstateredes en abortrate på 30% (= abort hos 3 af 10 behandlede dyr). Udstødning af embryoner fra uterus 10 skete med denne dosis med en latens på 1 - 2 dage (se fig. 1).

Antigestagener:

Med antigestagenet RU 38486 kunne opnås en afbrydelse af et bestående svangerskab med 30 mg/d s.c. hos 15 4 af 9 behandlede dyr. Med en dosis på 10,0 mg/d s.c. lå abortraten på 3/9 behandlede dyr. Efter 3,0 mg/d s.c. aborterede kun 1 af 8 behandlede dyr. Aborterne skete med en 4 - 7 dages latens fra behandlingens begyndelse (se fig. 1).

20 AG/PG-kombination:

Kombinationen af subabortive antigestagendoser (3,0 mg henholdsvis 10,0 mg RU 38486/d s.c.) med en marginal virksom Sulprostondosis på 0,03 mg/d s.c. førte i sammenligning med antigestagenbehand-25 ling alene til en tydeligt højere abortrate og til en langt hurtigere indtræden af aborten. Induktionsabortintervallet var også kortere end ved PG-behand-ling alene, forsåvidt denne overhovedet bevirkede udstødning af fosteranlægget (se tabel 1 og fig. 1).

10

DK 164477 B

1.2) Afprøvning ved sekventiel behandling. Forsøgsbeskrivelse:

Gravide marsvin med en legemsvægt på ca. 800 g blev indtaget i forsøget på den 42.dag af svangerskabet 5 (den 2.dag med vaginal åbning i parringsfasen blev regnet som l.dag af graviditeten). Før forsøgets begyndelse blev graviditeten kontrolleret ved palpation. Behandlingen med de udvalgte antigestagener skete ved daglig injektion på den 43. og 44.dag af 10 graviditeten. Prostaglandinet blev appliceret på den 45.dag. Antigestågenet blev opløst i benzyl-benzoat + ricinusolie (blandingsforhold 2 + 4,5), og den daglige dosis blev injiceret i et rumfang på 1,0 ml subkutant. Sulproston blev anvendt i det 15 galeniske præparat Nalador ®-ampuller og injiceret subkutant. Den eventuelle udstødning af fostre blev kontrolleret flere gange om dagen under og efter behandlingen. På den 50.dag af graviditeten blev dyrene dræbt. Uteri blev undersøgt og fostrene fun- 20 det.

Resultater:

Resultaterne af forsøgene på abortinduktion hos gravide marsvin ved sekventiel anvendelse af antigesta-gen og prostaglandin er sammenfattet i fig. 2.

25 Sulproston:

Ved en dosis på 0,1 mg Sulproston/d s.c, blev konstateret en abortrate på 50% (% abort hos 3 af 6 behandlede dyr). Udstødning af embryoner fra uterus skete med denne dosis med en latens på ca. 6 - 24 30 timer (se fig. 2).

11

Antigestagener:

Med antigestagenet RU 38486 kunne opnås en afbrydelse af et bestående svangerskab med 10 mg/d s.c. hos 3 af 9 behandlede dyr. Aborten skete først 5 den 48. henholdsvis 49.dag, d.v.s. med en 5 - 6 dages latens fra behandlingens begyndelse (se fig.2).

AG/PG-sekvensbehandling:

Ved sekventiel indgift af de ovennævnte marginalt virksomme AG- og PG-doser skete der hos alle behandlede marsvin (6/6 dyr) afbrydelse af gravidite-10 ten (se fig. 2), idet den tidsmæssige latens var me get mindre end ved PG-behandling alene, forsåvidt den-denne overhovedet gav resultat (medianværdi: 4 timer versus 12 - 24 timer).

2) Undersøgelser på gravide rotter: 15 Forsøgsbeskrivelse:

Forsøgene blev udført på Wistar hunrotter af egen avl med en vægt på ca. 200 g. Efter parring blev svangerskabets begyndelse sikret ved påvisning af spermier i vaginaludstrøg.

20 Dagen for påvisning af spermier gælder som dag 1 i gravidi teten (= d 1 p.c.).

Antigestagenerne blev opløst i en blanding af benzylbenzoat og ricinusolie (forhold 1+4). Bærerrumfanget pr. enkeltdosis androg 0,2 ml. Behandlingen skete subkutant.

25 De valgte doseringer fremgår af fig. 3.

12

DK 164477 B

Prostaglandinet Sulproston blev opløst i en blanding af ethanol + benzylbenzoat + ricinusolie (forhold 1 4- 5 + 12). Bærerrumfanget for den valgte enkeltdosis på 0,1 mg var 0,2 ml. Sulproston blev appliceret subkutant.

5 Før forsøgets begyndelse blev graviditeten kontrolleret ved palpation. Fordelingen af de gravide dyr til de forskellige forsøgsgrupper skete tilfældigt (n = 6/gruppe).

Ved indgift af de valgte antigestagener alene skete behandlingen ved daglig injektion fra d 13-15 af svangerska-10 bet. Grupper, som fik en kombineret behandling af anti- gestagen og prostaglandin, fik yderligere 2 x 0,1 mg Sul-proston/dyr s.c. på d 15 p.c. En yderligere gruppe fik alene Sulproston (2 x 0,1 mg/dyr s.c. på d 15 p.c.).

Kontrolgruppen fik fra d 13-15 p.c. dagligt appliceret 15 0,2 ml af bæreren benzylbenzoat-ricinusolie. På d 17 p.c. blev rotterne dræbt, og uteri blev undersøgt for levende og døde fostre, retinerede placenta samt tomme nida-tionssteder. Af alle uteri blev der udfærdiget fotos.

Pr. gruppe blev procentsatsen af komplette aborter bereg-20 net (pr. definition: tomme nidationssteder).

Resultater:

Resultaterne af forsøgene på abortinduktion hos gravide rotter er dokumenteret i fig. 3 og 4.

Behandlingen med virksomme antigestagener førte hos rotter 25 til udløsning af aborter. Der er imidlertid en tendens til ufuldstændige aborter, idet aborterne fremkommer med længere varende vaginale blødninger. (Et tilsvarende forhold blev iagttaget i de første kliniske undersøgelser med RU-486 på tidspunktet for den udeblevne menstruation).

13

For prøvestoffet 110“[(4-N,N-dimethylamino)-phenyl]“17a-hydroxy-170-(3-hydroxypropyl)-13a~methyl-4,9-gonadien- 3-on (A) var procentsatsen af komplette aborter ved 3 dages s.c. indgift af 3,0 mg/d s.c. 49,5%. Efter ind-5 gift af 3,0 mg RU-486/d s.c. var procentsatsen af kom plette aborter 8,3. Den yderligere Sulproston-indgift på 2 x 0,1 mg/d s.c. på dag 15 kunne tydeligt forøge den abortive virkning af 110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-170-( 3-hydroxypropyl) -13cc-methyl-4,9-gona= 10 dien-3-on og RU-486 (se fig. 3 og 4).

14

DK 164477 B

1-1-1 - I I t

I I I

I 1 I

i i i σ' =o III \ \ III -if

I I I

I — I C i y ' I — å II ·ι .. i . v I P I 0 1 C 1 c I CL) I -rH I ** 0 I -P I -P I 2 2 -P Ό i p i (Oi ~ 2 « co 10 1 £ I 2 ^ 0

I Λ I ·Η I H m U

p · ! ! -S ! α ® o* co Ό <D o I I S I ΡΓ i H <r\

co Ή in 10 1 0 1 η P, 3 I

3* <P I Ό I rM I OT + § w + D

• 0 Ό I tu I II ^ 05 5 co -P I ^ I D I o» ni 60 rOWefl ΙΛίΙΚΙΡ eig 60 *

I o, I >1 I \ I c g O

DO i ·—i i il m en «ί Οί-Ρ-Ρ Itniwio O O o _ cn i -Η I I ^ . tn » ø On I g I I O O O en fi — Ό O I = I I η ·Η

O -P I I I P

ft IH O I II I I Ø — r3 ro II I X! I* -I-1—- o 0 G - I — ί I ω

o 0 'C I i I

.p p ^ i '— i i

ω o I I i H

O ·Η Ό I - i I

p -P I -P I I 0

& lj |Ji I Η I CD I -P

Η β o I 0 1 00 I t n

0 -P I -H I ^ I O

CO XJ m I I · I , _ , — . H

g I P I co I I I I O

tp O 1 1 00 1 - , ^ li Λ Ό I Ό I I I 5s * ® I ø I I Dl I ^ ^ g 01 in D> I C I 0!| I ^ 1 nl ^ 1 p C O C i \ i i , . , ø

Η -Η I -P I I 1 1 rC

C i—I I P I I i a a £i

Λ +1 Ό ΙΟΙ I 11 1 C

p w c i xi i-1-;—;-;- -p •P -H ø i ø i i 1 1 1 p > o 0 ! -ø i ί 1 1 1 * o > % m li! i ' ' ' o 1 P +1 I I G 1 , . , w -PCIIPIOI 11

Pø 1 >, I 4J I , , , 3 -P

oi ioiøi α

ø oh ! c ! p 1 11 ' o o 1 o' Q

fi S · j j HI I ' I ' I \ \ ' 0 ø -p c J 0, li i o cd i m o p Ό ra -P i i ral i in 1 u ip

ø > I I I III II

ιρ t n ω i i i ø

ø O P I _!_I I i__i i -P

p ø i i ;-1—1- ø t n ou g · J iii il ό

c i O I I

•p > 0 I · i III II tn

c -p Ό I - 0 I C

Cn 4J -P I 0 I III II ·Η • I -P ·Ρ > I -P Ό I β

Hl H -P 0 I Μ \ I III II 0 i c ø ρ i O tn i _ . m h 0

jl Ø&itn I Qgl OlOIOlOcøHioiO P

Hl cg I 1 ~ ~ ^ ^ λ λ <\ O

Ml Ion 1 I O I οι Π|Η O o I OI O W

<1 ø A! O * ! i^i.

I cn ^ X -I-1-1 — 1 1_I - I —

Claims

1. Kombinationspræparat til anvendelse til fodselsindledning 5 eller svangerskabsafbrydelse, kendetegnet ved, at det indeholder et prostaglandin (PG) og et antigestagen (AG) i vægtforholdet 1:20 - 1:6000.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pro-10 stag 1andi net og anti gestagenet foreligger i adskilte dosisenheder.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en PG-dosisenhed indeholder 0,03 - 0,5 mg Sulproston (16-phenoxy-ω-l7,18,19,20-tetranor-PGE2-methy1 su 1 fony1 amid) eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet prostaglandin.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en AG-dosisenhed indeholder 10 - 200 mg 11)3-[ (4-N,N-dimethylami- 20 no) phenyl ] -17/3-hydroxy-17α-pr opy ny 1 - 4,9 (10) -øst radien-3-on eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.

5. Anvendelse af prostaglandiner og antigestagener til fremstilling af lægemidler til samtidig adskilt eller tidsmæssigt 25 trindelt anvendelse til fødselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse.

6. Anvendelse til fremstilling af lægemidler ifølge krav 5, kendetegnet ved, at prostaglandin og antigestagen 30 står i et vægtforhold på 1:20 - 1:6000.

7. Anvendelse af 0,03 - 0,5 mg Sulproston som prostaglandin eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet prostaglandin til fremstilling af lægemidler ifølge krav 5. 35

8. Anvendelse af lo - 200 mg ll)8-[(4-N,N-dimethylamino)phe- ny 1 ]-17/3-hydroxy-l7a-propyny 1-4,9 (10)-østradien-3-on som anti- DK 164477 B 16 gestagen eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet an-tigestagen til fremstilling af lægemidler ifølge krav 5.

9. Anvendelse af prostaglandiner til fremstilling af lægemid-5 ler til fødselsindledning i kombination med antigestagener.

10. Anvendelse af prostaglandiner til fremstilling af lægemidler til svangerskabsafbrydelse i kombination med antigestagener . 10 15 20 25 30 35