DK163960B - Anvendelse af 4-((alfa-metyl)-2,3-dimetylbenzyl)-imidazol til fremstilling af veterinaere praeparater - Google Patents

Description

i

DK 163960 B

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af 4-[(a-metyl)-2,3-dimetylbenzyl]-imidazol til fremstilling af et veterinært sedativt-analgetiskmiddel til behandling af små dyr.

Forbindelsen 4-[(a-mety1)-2,3-dimetyIbenzyl]-imidazol 5 med formlen I CH0 CH, 10 H 3 3 er tidligere angivet i europæisk patentskrift nr. 72.615 som et middel mod for højt blodtryk.

15 Forbindelsen 4-(2,3-dimetylbenzyl)-imidazol eller deto- midin er en kendt forbindelse med beroligende og smertestillende virkning hos heste og kvæg. Detomidin bruges i veterinærmedicinen som et farmakologisk middel, hvor dyret beroli-ges før forsøg, behandling eller vanskelige medicinske ope-20 rationer. End ikke små kirugiske indgreb kan udføres uden brug af et sedativt middel.

Virkningen af detomidin hos heste og kvæg er beskrevet i litteraturen, fx 0. Vainio: "Detomidine hydrochloride- a novel imidazole-type sedative-analgesic". Pharmalogie et To-25xicilogie Veterinaires, INRA Publ. Paris, 1982, Les Collo-ques de l'INRA, no. 8.

Fra dansk patentansøgning nr 3385/80 (fremlæggelsesskrift nr 155794) er det kendt at detomidin har bl.a. sedativ, analgetisk og tranquiliserende virkning på dyr. 30Sidstnævnte var mere udtalt hos køer end hos rotter, der ifølge skriftets tabellariske oversigt behøvede en 10 gange så stor dosis, regnet pr enhed af dyrets vægt. Den analge-tiske virkning hos mus er ifølge vedkommende tabel i skriftet god, den sedative virkning hos mus og rotter ligeledes.

35 Der er foretaget undersøgelser over detomidins sedative virkning på hunde og katte, nemlig som følger.

Undersøgelserne blev foretaget af fire dyrlæger (specialiseret i behandling af små dyr) på fire finske veteri 2

DK 163960 B

nærstationer, der anvendte detomidin i deres rutinepraksis. Der blev ikke foretaget sammenligning med nogen andre sedativer.

35 hunde med en alder på 3 måneder til 13 år og med 5 vægt på 8 til 50 kg samt 19 voksne katte af ukendt alder og en vægt på 3-4 kg blev behandlet med detomidin.

Indikationerne for sederingen var klinisk behandling, mindre kirurgiske indgreb eller sedering før aflivning.

Dosis af detomidin til hundene var 1-4 mg/kg, gennem-10 snitligt 2 mg/kg, og til kattene 2,5-4 ;ig/kg, gennemsnitligt 3,4 ^ig/kg. Injektionerne skete hovedsageligt intravenøst til hunde og intramuskulært til katte.

Resultaterne var som følger:

Halvdelen (50%) af hundene var vanskelige og 41% af 15 dem relativt vanskelige at behandle efter detomidin-injek-tionen. 40% af kattene var relativt vanskelige og 60% vanskelige at håndtere og behandle selvom de var sederet med detomidin. Dyrene blev ikke irriterede eller aggressive; blot var detomidinets sedative egenskaber ikke gode nok 20 til formålet hos disse arter. Højere dosisniveauer forøgede ikke den sedative virkning væsentligt.

Bivirkninger konstateredes hos 95% af hundene (hovedsagelig rejsning af hårene, opkastninger og muskelspjæt) og hos alle kattene. Ugunstig virkning er ikke rapporteret 25 fra undersøgelsen.

Kun 9% af hundene og ingen af kattene var nemme at håndtere efter indgiften af detomidin. Den begrænsende faktor for stoffets anvendelse var de ringe (ikke dosisafhængige) sedative og analgetiske egenskaber hos detomidin, ikke bi-30 virkningerne. Man drog den slutning af undersøgelserne at anvendeligheden af detomidin til hunde og katte ikke var god nok til at begrunde yderligere undersøgelser deraf.

Der er stort behov for sedative-analgetiske midler som farmakologiske beroligelsesmidler i behandlingen 35 af hunde, katte og andre små dyr. Detomidin afprøvedes på disse dyr, imidlertid kunne ingen nyttige virkninger observeres .

3

DK 163960 B

Det har nu overraskende vist sig at detomidin-ana-logen 4-[(a-metyl)-2,3-dimetylbenzyl]-imidazol (forbindelse I) er særdeles virkningsfuld som sedativt-analgetisk middel til behandling af små dyr, især hunde og katte, men også 5 fx marsvin og rotter.

Intramuskulær eller intravenøs indgift af denne forbindelse med en dosis på 10-160 μg/kg (hunde og katte) eller 200-400 μg/kg (marsvin og rotter) bevirker en beroligende virkning der viser sig 2-10 minutter efter intramuskulær ind-10 gift og 0,5-1 minut efter intravenøse indgift. Både styrken og varigheden af disse virkninger er tydeligvis dosisafhængige; højere doser har en hypnotisk virkning under hvilken dyrene ikke reagerer på ydre påvirkninger fx lyde og smerte. Varigheden af virkningen er ca. 1-4 timer hos hunde og 15 0,5-2 timer hos katte. Den beroligende virkning ledsages af en smertestillende virkning, især ved højere doser.

Forbindelsen udviser både en sedativ og analgetisk virkning, sari klart overgår virkningen af xylazin (N-[2,6-dinetylfenyl]~5,6-dihydro-4H-1,3-tiazin-2-amin), der er en kendt forbindelse almindelig-20 vis brugt som sedativ ved behandling af små dyr.

De følgende afprøvningsdata belyser opfindelsen. Forsøgene udførtes ved brug af 6 beagle hunde pr. gruppe. Studiet udførtes i henhold til en overkrydsningsplan.

Forskellige doser af forbindelsen I indgives intramu-25 skulært (i.m.) eller intravenøst (i.v.). De observerede virkninger sammenlignedes med virkningen af xylazin.

Tabel 1: Reaktion på lyde „ Forbindelse I Xylazin 30 ___ _

Dosis, nq/kq 40__80__160__1500__3000

Indgift_i.m. i.v. i.m. i.v. i.m. i.v. i.m. i.v. i.m. i.v.

Resultater (antal hunde)

Normal reaktion - 1 - - - - 6422 35 Svag reaktion 3 - --11 - 234

Ingen reaktion 3 56 655 - - i _

Samlet antal hunde 6 66 666 6666 4

DK 163960 B

Tabel 2: Varighed af den beroligende virkning

Forbindelse I Xylazin

Dosis, ligAa 40 ~ 80__162__1500__2110.1.--

Tndaift- i.m. i.v. i.v. i.m> 5 Varighed: 0- 15 min. - --“““4221 15-30 min. 22 ""“24ii 30-60 min. 4 43412--1^ 1- 2 timer -- 3 2 3 3 - > 2 timer - - -- 2l-“ ~ 10 Samlet antal c hunde 6 66666666

Tabel 3: Første tegn på beroligende virkning

Gennemsnit, min. Variation, min.

’ 1 1 — .. - I . - ! i.m. i.v. i.m. i.v.

Forbindelse I, 40 pg/kg 5 0,7 3-10 0,5-1

Forbindelse I, 80 μς/kg 3 0,6 2- 6 0,5-1

Forbindelse 1, 160 \iq/kg 2 0,5 2- 3 0,5-0,5 20 Xylazin, 1500 4 2 2- 8 0,5-10

Xylazin, 3000 μg/kg 2 0,5 2- 3 0,5-0,5

Tabel 4: Vurdering af den sedative virkning 25

Forbindelse I__Xylazin__ ~ Dosis, gqAq 40 80 160__150')__3003--

Indgift_i.m. i.v. i.m. i.v. i .nu, i.r¥-.. i-m·- Ί·^·· isSla-

Ingen aktivitet - - -- -- -- -

Nogen aktivitet - 1----662 3

God aktivitet 6 56666--4 3

Samlet antal hunde 6 6 6666666 6

DK 163960 B

5

Tabel 5: Vurdering af den smertestillende virkning

Forbindelse I Xylazin

Dosis, uqAg I 40 80 I 160 1500 mnn

Indgift_i.m. i.v. i.m. 1æ i.m.| i. v^_LgU

5 ...

Ingen aktivitet - --------

Nogen aktivitet 13 - -- -6645

God aktivitet 53 6666--21

Samlet antal hunde 66 66666666 10

Tabel 6: Dyrets stilling under den maksimale virkning 15 Forbindelse I Xylazin

Dosis, itq/kg 40 80__16Q__.,3.50.0,--3QQ.I--

Tndaift_i.m. [i.v.'jjii^ i.m.l i^u ±Æ*. IÆl. ,

Stilling:

Stående - ~ 20 i stand til let at karme cp- - - - -- 4 4 22 i stand til med besvær at karme cp 3 31 - -11244 ikke i stand 25 til at karme op 3 35 665 ----

Samlet antal hunde 6 66 6666666

Claims (2)

1. Anvendelse af forbindelsen 4-[(α-metyl)-2,3-dimetyl-benzyl]-imidazol til fremstilling af et veterinærmedicinsk sedativt-analgetisk middel til behandling af små dyr. 5

2. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af veteri nærmedicinske sedativt-analgetiske præparater til behandling af hunde og katte.