DK163799B - System bestaaende af to komponenter til afgivelse af topiske laegemidler samt pakning og dispenseringsanorning indeholende et saadant system - Google Patents

Description

DK 163799 B

i

Den foreliggende opfindelse angår et topisk præparat til påføring på en menneske- eller dyrekrop.

Hidtil er høje niveauer af et farmaceutisk aktivt materiale (i det følgende.betegnet "lægemidlet") ofte blevet inkorporeret i en flyden-5 de bærer ved, at der dannes en mættet opløsning af lægemidlet i bæreren, hvorved der tilvejebringes et præparat til en effektiv topisk behandling.

Det er også blevet foreslået (Goldman et al, J. Pharm. Sci. Vol. 58,

Nr. 9, 1969, s. 1098-1102) at fremstille en overmættet opløsning af 10 lægemidlet ud fra en undermættet opløsning af lægemidlet i en blanding af et flygtigt og et ikke-flygtigt opløsningsmiddel. Ved topisk påføring af opløsningen afdamper det flygtige opløsningsmiddel hurtigt, hvorved lægemiddelkoncentrationen forøges til et overmættet niveau. Dette har vist sig at forøge hastigheden af lægemidlets 15 penetration i huden.

Det har nu vist sig, at der kan opnås forbedret lægemiddelpenetration ved at fremstille en overmættet lægemiddelopløsning in situ uden behov for afdampning af det flygtige opløsningsmiddel. Dette gør det muligt at anvende en lang række lægemidler og bærersysterner til mange 20 forskellige typer topiske behandlinger.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der et farmaceutisk præparat til topisk påføring, hvilket præparat omfatter to faser beregnet til at sammenblandes i forbindelse med eller umiddelbart før påføring, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det omfatter en 25 første flydende fase indeholdende et lægemiddel opløst deri og en anden flydende fase, som fysisk og/eller kemisk er forskellig fra den første fase, men er blandbar dermed, og som eventuelt indeholder det samme lægemiddel opløst deri, idet sammensætningen af den første og den anden fase er en sådan, at hver af disse besidder forskellig 30 lipophilicitet og bibringer lægemidlet en forskellig mætningskoncentration, idet koncentrationen af lægemiddel i hver fase og sammensætningen af faserne er en sådan, at den resulterende lægemiddelkoncentration ved blanding af faserne er større end mætningskoncentra-

DK 163799 B

2 tionen, hvorved der frembringes en blanding, som er overmættet med lægemidlet.

I nærværende beskrivelse og krav omfatter udtrykket "flydende" viskose materialer såsom cremer, salver eller geler.

5 De relative volumenforhold mellem den første flydende fase og den anden flydende fase er hensigtsmæssigt fra 1:1 til 1:9, især fra 1:1 til 1:3.

Den anden fase behøver ikke at indeholde noget lægemiddel, såfremt den resulterende blanding er overmættet med lægemidlet.

10 Hver fase kan indeholde to eller flere lægemidler i sådanne mængder, at den resulterende blanding er overmættet med et eller flere lægemidler.

Den første fase omfatter fortrinsvis et hensigtsmæssigt solubili-seringsmiddel, eventuelt i blanding med en farmaceutisk acceptabel 15 bærer, og den anden fase omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer, eventuelt i blanding med et hensigtmæssigt solubiliseringsmiddel.

Eksempler på solubiliseringsmidler er propylenglycol, 1,3-propylen-diol, polyethylenglycol, ethanol, propanol, glycerin, dimethylsul-foxid, dimethylacetamid, dimethylformamid, højere alkoholer, højere 20 carboxylsyrer, fedtsyreestere, mineralske og vegetabilske olier og blandinger deraf. Eksempler på hensigtsmæssige højere alkoholer eller carboxylsyrer omfatter sådanne, der har 12-18 carbonatomer såsom lauryl- eller stearylderivater. Eksempler på hensigtsmæssige fedtsyreestere omfatter isopropylmyristat og glycerylmono-estere. Ek-25 sempler på hensigtsmæssige mineralske og vegetabilske olier omfatter flydende paraffin, ricinusolie, soyabønneolie, olivenolie, etc. 1 tilfælde af ioniserbare lægemidler er vandige sure eller basiske puffere også nyttige som solubiliseringsmidler. Den første fase omfatter fortrinsvis 0-50% bærer og 50-100% solubiliseringsmiddel, og 30 den anden fase omfatter 0-50% solubiliseringsmiddel og 50-100% bærer.

3

DK 163799 B

Bæreren er hensigtsmæssigt en væske, som er blandbar med solubili-seringsmidlet, men som har en forskellig lipophilicitet. Når solubi-liseringsmidlet ikke er en højere alkohol eller carboxylsyre, en fedtsyreester eller en mineralsk eller vegetabilsk olie, omfatter en 5 foretrukken bærer vand. Når solubiliseringsmidlet er en højere alkohol, en højere carboxylsyre, en fedtsyreester eller en mineralsk eller vegetabilsk olie, er bæreren fortrinsvis en lavere alkohol eller polyol såsom propylenglycol, 1,3-propylendiol, polyethylengly-col, ethanol eller propanol.

10 Den første fase omfatter fortrinsvis en blanding af bærer og solubi-liseringsmiddel, og den anden fase omfatter den samme bærer, eventuelt i blanding med det samme solubiliseringsmiddel i et vægtforhold, som er forskelligt fra vægtforholdet mellem bærer og solubiliseringsmiddel i den første fase.

15 Det har vist sig fordelagtigt, at fremstille den første fase og den anden fase således, at den første fase indledningsvis mættes med lægemidlet, medens lægemidlet er fraværende fra den anden fase.

Graden af overmætning og dermed hastigheden af lægemiddelafgivelse af den endelige blanding kan derefter let forudsiges ud fra den mættede 20 lægemiddelsopløselighedskurve for det pågældende solubiliserings-middel/bærer-system.

Graden af forbedring af lægemiddelindtrængningshastigheden in situ afhænger i høj grad af forholdet mellem overmættet lægemiddelkoncentration og mættet lægemiddelkoncentration. Et forhold på mere end 25 1:1 anses for at være nyttigt, og forhold på fra 2:1 til relativt langsom indtrængning til 10:1 til hurtig indtrængning foretrækkes.

Ved hjælp af den foreliggende opfindelse kan der opnås meget høje grader af overmætning, og forhold på 50:1 eller derover kan opnås. På grund af ineffektiviteten af percutan absorption vil sådanne stærkt 30 overmættede systemer være af stor nytte.

Hver fase kan være fortykket med et hensigtsmæssigt fortyknings-eller geleringsmiddel af enten naturlig eller syntetisk oprindelse.

Eksempler på fortyknings- og geleringsmidler er naturlige gummier, traganth, carragen, pectin, agar, algininsyre, celluloseethere og

DK 163799 B

4 -estere, xanthangummi, guar og johannesbrødgummi, Bentonit (et kollo-idt hydrataluminiumssilicat), Veegum® (kolloidt magnesiumaluminium-silicat), Laponit (et syntetisk hectorit), polyvinylalkohol, Aerosil® (kolloidt siliciumdioxid) og Carbopol®.

5 Præparatet ifølge opfindelsen kan pakkes i en pakning med to rum, som er klar til topisk påføring til en patient. Patienten bør normalt påføre de to faser samtidig på behandlingsområdet og derefter blande faserne sammen in situ for at skabe det overmættede lægemiddelsystem.

De to faser kan også blandes i pakningen ved at bryde en membran, som 10 adskiller faserne, og kan derefter dispenseres fra pakningen som et overmættet lægemiddelsystem.

Egnede pakninger til disse formål er kommercielt tilgængelige, og eksempler herpå er 1) dobbelttuben "Tube-in a Tube" (forhandlet af Metal Box) og 2) "Panmix®"-pakningen med to rum (forhandlet af Pan-15 pack Limited).

Alternativt kan de to faser pakkes i et enkelt rum i henhold til den i britisk patentskrift nr. 962.757 beskrevne fremgangsmåde. I dette tilfælde skal de to faser have tilstrækkelig høj viskositet til at komme ud af rummet som en enkelt ekstruderet masse, og faserne bør 20 selvfølgelig være stabile ved deres berøringsflade, når de lagres i rummet.

Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er egnet til en hvilken som helst medicinsk behandling af kropsoverfladen, herunder huden, hovedbunden, neglene og mundslimhinden. Det forudses også, at præ-25 paratet er af værdi til behandling af systemiske sygdomme via den såkaldte transdermale vej. For nærværende har kun godt absorberede lægemidler eller lægemidler i en meget lav dosis vist sig at være nyttige i transdermale systemer. Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringer et middel, ved hjælp af hvilket mange læge-30 midler, som ikke absorberes særlig godt eller skal leveres i høje doser, kan administreres effektivt i et transdermalt system. Faserne kan blandes inde i en transdermal anordning, såsom Transiderm-Nitro® umiddelbart før påføring på huden.

5

DK 163799 B

I et yderligere aspekt angår opfindelsen således en transdermal anordning, der indeholder et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen.

Egnede lægemidler til anvendelse i præparatet ifølge opfindelsen er 5 mange og varierede og omfatter følgende typer, idet specifikke eksempler herpå er angivet i parenteser:

Steroider (hydrocortison), anti-bakterielle (tetracyclin), antiseptiske (chlorhexidin), antifungale (econazol), antipsoriasis- (di-thranol), antiacne- (retinoinsyre), antiskæl- (zinkomadin), hovedlus-10 behandlings- (acaricid), anti-histamin- (mepyramin), lokalanæsteti-serende (benzocain eller lidocain), analgesiske, antiinflammatoriske (ibuprofen) midler.

Til anvendelse i en transdermal anordning er følgende lægemidler hensigtsmæssige eksempler: Beta-adrenoceptorblokeringsmidler (pro-15 panolol), broncho-spasmerelaxanter (theopyllin), antiangina- (glyce-ryltrinitrat), antikøresyge- (scopolamin) og antihistaminmidler (chlorpheniramin), midler mod congestion (phenylpropanolamin), anti-hostemidler (pholcodin), analgesiske (codein, flurbiprofen) og anti-koagulerende midler (warfarin).

20 Opfindelsen belyses ved hjælp af nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1 a) Fremstilling af Hydrocortison/Carbopol® gelsystem

Hydrocortisons mættede opløselighed i et vand/propylengycol-coopløs-ningssystem blev bestemt i området 0-90% propylenglycol. Resultaterne 25 blev anvendt som et grundlag for at formulere Carbopol®-gelsystemer.

Under henvisning til tabel 1 nedenfor blev et hydrocortison-mættet Carbopol®-gelsystem (gel B) og et gelsystem, der ikke indeholdt hydrocortison (gel A), blandet sammen i et vægtforhold på 34,5% gel B

DK 163799 B

6 til 65,5% gel A til dannelse af gel C, en hydrocortisongel med en koncentration på 0,5%, som var ca. fire gange overmættet med hydro-cortison.

Der blev fremstillet et andet hydrocortison-mættet Carbopol®-gel-5 system (gel E) for at danne en gel med den samme koncentration, 0,5%, som i den overmættede gel, der blev fremstillet ved at blande gel A og B ovenfor.

TABEL 1

Bestanddel Gel A Gel B Gel C Gel E

10 % w/w % w/w % w/w % w/w (65,5: Gel A) (34,5: Gel B)

Hydrocortison - 1,45 0,50 0,50 15 Propylenglycol - 86,10 29,50 55,0

Destilleret vand 97,0 9,45 67,00 41,50

Carbopol® 9401 1,0 1,0 1,0 1,0

Diisopropanolamin 2,0 2,0 2,0 2,0 20 100 100 100 100

Tilgængelig fra Goodrich Chemicals

b) Fremstillingsdetaljer i) Gel B og E

25 Hydrocortisonen blev opløst i propylenglycol. Carbopol® 940 blev blandet ind i vandet, hvilket gav en klumpefri, uklar dispersion, som blev blandet med hydrocortisonen i propylenglycol. Diisopropanolamin blev tilsat (til neutralisering), hvilket gav en klar viskos gel.

7

DK 163799 B

ii) Gel A

Carbopol® blev dispergeret i vand og neutraliseret med diisopropa-nolamin.

c) Resultater af in vifcro-afgivelse af hydrocortison fra Carbopol®-5 gelsystemer.

Den fremgangsmåde, der anvendes til undersøgelse af hydrocortison-afgivelse fra Carbopol®-geler, er beskrevet af B.J. Poulsen et al.

(J. Pharm. Sci. 57 (6) 1968, s. 928-933). Afgivelse ind i isopropyl-myristat anvendes som en model for afgivelse til huden.

10 Hydrocortison blev testet efter afgivelsen deraf til isopropylmyris-tat under anvendelse af et HPLC-system med normal fase.

De to følgende gelsystemer blev undersøgt.

Gel C: 0,5% koncentration af hydrocortison i en base omfattende 29,50% propylenglycol og 67,00% vand (ca. fire gange overmættet).

15 Gel E: 0,5% koncentration af hydrocortison i en base omfattende 55,00% propylen og 41,50% vand (omtrent mættet).

Resultaterne er anført i tabel 2.

DK 163799 B

8 TABEL 2

Afgivelse af hydrocortison til isopropylmyristat

Samlet mængde Tid (minutter) afgivet hydro- 5 cortison, mg 15 30 45 60 90 120 180 240 300 360

Gel C, 0,5%, 2,55 3,73 5,24 6,90 9,38 11,80 15,80 17,60 19,87 22,36 overmættet 10 Gel E, 0,5%, 0,83 1,10 1,34 2,01 2,20 2,66 3,95 4,96 5,41 6,52 mættet

Konklusioner

In vitro-afgivelse fra den overmættede gel, gel C, er tre til fire 15 gange bedre end fra den mættede gel, gel E.

EKSEMPEL 2 a) Fremstilling af Ibuprofen/Carbopol®-gelsystemer.

Under henvisning til tabel 3 nedenfor blev der ved sammenblanding af et omtrent mættet ibuprof engelsys tem (gel B) og et gelsystem, der 20 ikke indeholdt ibuprofen (gel A), i lige store mængder fremstillet en 1%'s ibuprofengel med omtrent tolv gange overmætning (gel C).

De forskellige geler blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1.

TABEL 3 9

DK 163799 B

Bestanddel Gel A Gel B Gel C

% w/w % w/w (50: Gel A) (50: Gel B) 5 % w/w

Ibuprofen - 2 1,0

Propylenglycol - 77,20 38,60 10 _______

Destilleret vand 98,5 19,30 58,90

Carbopol® 940 1,0 1,0 1,0 15 Diisopropanolamin 0,5 0,5 0,5 100 100 100 EKSEMPEL 3 ! 20 a) Fremstilling af triclosan/Carbopol®-gelsystem

Under henvisning til tabel 4 nedenfor kan der ved sammenblanding af en mættet triclosan (gel B) med lige store mængder gel A fremstilles en 0,5% triclosangel med omtrent 15 ganges overmætning (gel C).

DK 163799 B

10 TABEL 4

Bestanddel Gel A Gel B Gel C

% w/w % w/w (50: Gel A) (50: Gel B) 5 % w/w

Triclosan - 1,0 0,5

Ethanol - 57,60 28,8 10 _

Destilleret vand 97 38,40 67,7

Carbopol® 940 1 11 15 Diisopropanolamin 2 22 100 100 100 b) Fremstillingsdetaljer 20 Som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse af ethanol som coop løsningsmiddel . 1 de ovenfor beskrevne eksempler opløses lægemidler med en positiv logaritmefordelingskoefficient i co-opløsningsmiddelrige systemer, og der tilsættes vandsystemer for at bevirke dannelse af et et over-25 mættet system. Der kan imidlertid opnås en "omvendt" virkning ved at opløse lægemidler med negative fordelingskoofficienter i vand og derefter tilsætte co-opløsningsmiddel-rige systemer for at bevirke dannelse af et overmættet system. Dette illustreres med nedenstående eksempel 4.

11

DK 163799 B

EKSEMPEL 4 a) Fremstilling af glycin/Carbopol®-gelsystem

Under henvisning til tabel 5 nedenfor kan der ved sammenblanding af et omtrent mættet glycingelsystem (gel A) og et gelsystem, der ikke 5 indeholder glycin, i et forhold på 1:3 fremstilles en 4%'s glycingel med omtrent 4 gange overmætning (gel C).

TABEL 5

Bestanddel Gel A Gel B Gel C

% w/w % w/w (25: Gel A) 10 (75: Gel B) % w/w

Glycin 16 - 4 15 Ethanol - 97 73,50

Destilleret vand 83 - 20,50

Carbopol® 940 111 20 __

Diisopropanolamin 021 100 100 100 25 b) Fremstillingsdetaljer

Som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse af ethanol som co-opløsningsmiddel.

Claims (12)

1. Farmaceutisk præparat til topisk påføring, hvilket præparat omfatter to faser beregnet til at sammenblandes i forbindelse med eller umiddelbart før påføring, 5 kendetegnet ved, at det omfatter en første flydende fase indeholdende et lægemiddel opløst deri og en anden flydende fase, som fysisk og/eller kemisk er forskellig fra den første fase, men er blandbar dermed, og som eventuelt indeholder det samme lægemiddel opløst deri, idet sammensætningen af den første og den anden fase er 10 en sådan, at hver af disse besidder forskellig lipophilicitet og bibringer lægemidlet en forskellig mætningskoncentration, idet koncentrationen af lægemiddel i hver fase og sammensætningen af faserne er en sådan, at den resulterende lægemiddelkoncentration ved blanding af faserne er større end mætningskoncentrationen, hvorved der frem-15 stilles en blanding, der er overmættet med lægemidlet.

2. Præparat ifølge krav 1, j kendetegnet ved, at den første fase omfatter et solubili-seringsmiddel, eventuelt i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, og den anden fase omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer, 20 eventuelt i blanding med et solubiliseringsmiddel.

3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den første fase omfatter et solubiliseringsmiddel, og den anden fase omfatter en bærer.

4. Præparat ifølge krav 2, 25 kendetegnet ved, at den første fase omfatter et solubiliseringsmiddel i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, og den anden fase omfatter den samme farmaceutisk acceptable bærer.

5. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den første fase omfatter en blanding 30 af en bærer og et solubiliseringsmiddel, og den anden fase omfatter den samme bærer blandet med det samme solubiliseringsmiddel i et vægtforhold, som er forskelligt fra vægtforholdet i den første fase mellem bærer og solubiliseringsmiddel. DK 163799 B

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den første fase omfatter 0-50% bærer og 50-100% solubiliseringsmiddel, og den anden fase omfatter 0-50% solubiliseringsmiddel og 50-100% bærer.

7. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, kendetegnet ved, at solubiliseringsmidlet er valgt blandt propylenglycol, 1,3-propylendiol, polyethylenglycol, ethanol, propanol, glycerin, dimethylsulphoxid, dimethylacetamid, dimethylforma-mid, en højere alkohol, en højere carboxylsyre, en fedtsyreester, 10 mineralolie, vegetabilsk olie, eller vandig sur eller basisk puffer.

8. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at den første fase indledningsvis mættes med lægemidlet, og lægemidlet er fraværende fra den anden fase.

9. Præparat ifølge hvilket som helst af kravene 1-8, 15 kendetegnet ved, at forholdet mellem overmættet lægemiddelkoncentration og mættet lægemiddelkoncentration i den resulterende blanding er fra 2:1 til 50:1.

10. Præparat ifølge hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at lægemidlet er valgt blandt hydrocorti- 20 son, ibuprofen, lidocain, triclosan og glycin.

11. Pakning med to rum, kendetegnet ved, at den indeholder et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, idet den første flydende fase er i et rum, og den anden flydende fase er i det andet rum.

12. Transdermal anordning, kendetegnet ved, at den indeholder et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10.