DK160353B - Fremgangsmaade og apparat til plasmapherese ved filtrering - Google Patents

Description

DK 160353 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til plasmapherese ved hjælp af filtrering.

Plasmapherese er en metode til adskillelse af plasma fra helblod. Det for plasma udtømte blod omfatter hoved-5 sagelig cellebestanddele, dvs. røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Plasma består for størstedelens vedkommende af vand, men indeholder også proteiner og forskellige andre ikke-cellulære forbindelser, såvel organiske som uorganiske.

10 Kontinuerlig plasmapherese er en fremgangsmåde til kontinuerlig fjernelse af helblod fra et individ, adskillelse af plasma fra blodet og returnering af det for plasma udtømte blod til individet i et kontinuerligt ekstrakorporealt kredsløb.

15 Plasmapherese anvendes for tiden til at opnå plasma til forskellige transfusionsformål, til fremstilling af frisk frosset plasma, til efterfølgende fraktionering til opnåelse af specifikke proteiner, såsom serumalbumin, til fremstilling af af celledyrkningsmedier og til sygdomsbehand-20 ling, der indebærer enten udskiftning af plasma eller fjernelse af specifikke, sygdomsmedvirkende faktorer fra plasmaet.

Plasmapherese kan udføres ved centrifugering eller ved filtrering. I reglen føres helblodet i kendte filtre-25 ringsapparater ad en laminar strømningsbane hen over den ene overflade, dvs. blodsideoverfladen, på et mikroporøst membranfilter. Anvendelige mikroporøse membranfiltre har porer, der i det væsentlige tilbageholder blodets cellebestanddele, men tillader plasma at passere. Sådanne porer 30 vil her blive kaldt celletilbageholdende porer. Sædvanligvis har de celletilbageholdende porer en diameter på 0,1-1,0 jum.

I litteraturen er omtalt forskellige filtreringsanordninger til plasmapherese. US patentskrift nr. 3.705.100 omtaler en cirkulær membran med midtertilførsel og med en 35 spiralformet strømningsbane. US patentskrift nr. 4.212.743 anfører en anordning med divergente strømningskanaler. DE

2

DK 160353 B

patentskrift nr. 2.925.143 omhandler et filtreringsapparat med parallelle blodstrømningsbaner på den ene side af en membran og parallelle plasmastrømningsbaner, der er vinkelrette på blodstrømningsbanerne, på den modsatte side af 5 membranen. GB patentansøgning nr. 2.037.614 omtaler et ret-liniet dobbeltmembranhylster, hvori membranerne er forseglet sammen ved afslutningen af blodets strømningsbane. GB patentskrift nr. 1.555.389 angår et cirkulært dobbeltmembranhylster med midtertilførsel, hvori membranerne er forseglet langs 10 deres omkreds. DE patentskrift nr. 2.653.875 omhandler en cirkulær dobbeltmembrananordning med midtertilførsel, hvori blodet strømmer gennem spalteformede filterkamre.

DE offentliggørelsesskrift nr. 3.043.682 beskriver en anordning til fraskillelse af blodplasma, hvilken anord-15 ning består af en membranseparator, som arbejder sammen med en transmembrantrykregulator for blodstrømningen. Regulatoren opretholder det ønskede transmembrantryk.

US patentskrift nr. 4.191.182 beskriver en fremgangsmåde og et apparat til kontinuerlig adskillelse af blod i 20 plasma og cellekomponentfraktioner, idet sidstnævnte returneres til individet i blanding med en suppleringsvæske. Adskillelsen sker ved kontinuerlig filtrering af individets blod ved specificerede forskydningsspændinger og -tryk ved anvendelse af et membranultrafilter, fortrinsvis med en 25 porestørrelse på 0,45 μτα, og et beskrevet strømnings sy s tem.

Under plasmapherese er det ønskeligt at opnå stor effektivitet med hensyn til fraskillelse af plasma. Høj plasmafraskillelseseffektivitet indebærer, at der fjernes en stor procentdel af det foreliggende plasma. Membranforu-30 rening kan imidlertid være en hindring for opretholdelse af høj fraskillelseseffektivitet over et længere tidsrum. Membranforurening diskuteres af Y. Asanuma m.fl. i Proc. Euro.

Soc. Artif. Organs 6: 308, 1979, og af R.J. Folstrom m.fl. i Trans. Am. Soc. Artif. Organs 21: 602, 1975. Man mener, 35 at den er en reaktion på konvektionskræfter, der aflejrer komponenter i blodet på membranen. Efterhånden som forurenin- 3

DK 160353 B

gen skrider frem, aftager plasmastrømmen eller kan opretholdes ved at forøge trykforskellen mellem membranens blodside og plasmaside, dvs. den transmembrane trykforskel. Stor transmembrantrykforskel kan bevirke uønsket frasigtning i 5 molekylær målestok og blodtrauma.

Til yderligere forståelse af opfindelsen og dennes formål og de fordele, den indebærer, henvises til nedenstående beskrivelse og de tilknyttede krav, hvor de forskellige nye træk ved opfindelsen er forklaret mere detaljeret.

10 Opfindelsen beror på den erkendelse, at plasmapherese ved hjælp af filtrering gennem en membran kan udføres med høj plasmafraskillelseseffektivitet i lange tidsrum ved at lede blodet hen over en membranoverflade og på cyclisk måde (a) lede plasmaet gennem membranen og, når systemets trans-15 membrantrykforskelsloft (den største trykforskel) er nået, (b) at reducere plasmastrømmen gennem membranen og reducere systemets transmembrantrykforskel (STMP), fortrinsvis til ca. 0.

Opfindelsen angår ligeledes et apparat til udførelse 20 af plasmapherese ved filtrering gennem en membran, hvilket apparat omfatter en membran, organer til at lede blodet hen over en overflade på membranen og organer til at lede plasma gennem membranen samt organer til at reducere plasmastrømmen gennem membranen og reducere STMP, fortrinsvis til 25 ca. 0, når STMP-loftet er nået.

Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilføres plasma med accelererende hastighed, indtil tærskelniveauet er nået, hvorefter hastighedsaccelerationen reduceres, fortrinsvis til ca. 0, og når 30 STMP-loftet er nået, afsluttes tilførslen af plasma praktisk taget, og STMP reduceres til ca. o. Opfindelsen omfatter også et apparat med organer til udførelse af disse trin.

Opfindelsen vil nemmest kunne forklares under henvisning til tegningen.

35 På tegningen viser fig. 1 et strømningsdiagram for en foretrukket udfø- 4

DK 160353 B

relsesform for opfindelsen, fig. 2a en kurve over den transmembrane trykforskel som funktion af tiden og fig. 2b en kurve over plasmaets strømningshastighed 5 som funktion af tiden og kan anbringes oven på fig. 2a.

I fig. 1, som belyser et foretrukket diagram til udførelse af opfindelsen, ledes blod kontinuerligt fra en kilde 1, f.eks. et menneske, der er donor eller patient, gennem en blodledning 2 ved hjælp af en pumpe 3 til et plas-10 mapherese-membranfiltermodul 4. I modulet 4 adskilles plasma fra blodet ved filtrering. Det for plasma tømte blod afgår fra modulet via ledning 5, medens plasma afgår via ledning 6. Tryktransducere 7, 8 og 9 er anbragt nær ved tilløbet til modulet på ledningen 2, nær ved afløbet for det for 15 plasma tømte blod på en ledning 5 og nær ved plasmaafløbet på en ledning 6. En plasmapumpe 10 trækker plasma gennem membranen i modulet ved at pumpe plasma bort fra membranen.

Tryktransducerne 7, 8, 9 anvendes til at overvåge STMP, der defineres som følger: 20 [(blodets indløbstryk+blodets afløbstryk)-2]-plasmaafløbstryk

Modifikator"systemet" anvendes til at vise, at den transmembrane trykforskel, der overvåges, er gennemsnittet for 25 hele modulet og ikke den transmembrane trykforskel på et eller andet sted på en membran i modulet.

Den måde, der foretrækkes til at føre plasma gennem membranen og reducere plasmapassagen og reducere STMP, er vist i fig. 2a og 2b. Under henvisning til fig. 2a trækkes plasmaet 30 til at begynde med igennem med lav hastighed. Trækningshastigheden accelereres i tidsperioden 11, f.eks. 5 ml-min ^-min hvilket giver en accelerationsforøgelse af STMP. Denne acceleration fortsættes, typisk i mindre end ca. 5-10 min., indtil STMP når tærskelværdien 14, f.eks. ca. 50 mm Hg (6,7 kPa), hvor-35 efter accelerationsgraden reduceres til 0, dvs. plasmastrømningshastigheden (Qf) holdes konstant, i tidsperiode 12. Til trods 5

DK 160353 B

O

for det konstante fortsætter STMP med at stige. Når STMP når det øverste tryk 15, f.eks. ca. 100 mm Hg (13,3 kPa), lukkes plasmapumpen, og derved reduceres STMP til ca. 0, hvilket tillader tømning af membranen i tidsperiode 13, typisk mindre end 5 ca. 5 minutter. Membrantrømningen i tidsperiode 13 forstrækes ved anvendelse af forureningsreducerende teknik, medens blodet føres over membranfladen, f.eks. ved frem- og tilbagepulserende strøm, stor blodhastighed og blodrecirkulation.

Frem- og tilbagepulserende strømning er en fore-10 trukket måde at føre blodet over membranen ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, selv om det skal bemærkes, at plasmapherese ved hjælp af filtrering og frem- og tilbagepulserende strøm er kendt og ikke udgør nogen del af den foreliggende opfindelse. Denne form for strømning indebærer kort 15 fortalt, at blodet oscilleres i en strømningsbane på en membranflade, idet blodets nettobevægelse går fra strømningsbanens indløb til dens afløb, medens den plasma, der passerer gennem membranen, opsamles. Midler til udførelse af denne fremgangsmåde omfatter f.eks. flere koordinerede pumper og 20 ventiler anbragt ved blodets indløb, ved det for plasma tømte blods udløb og på plasmaledningerj trykakkumulatorer eller strømningskamre kan også være gavnlige. Blodrecirkulation er et middel til at opnå stor blodhastighed, hvilket også har vist sig at reducere membranforurening.

25 Ved et foretrukket apparat til udførelse af frem- gangsmåden ifølge opfindelsen kontrolleres elektronisk som reaktion på STMP, f.eks. ved hjælp af en elektronisk enhed såsom en mikrodatamat, der automatisk accelererer Q^, afbryder accelerationen, når tærskelværdien er nået, reducerer 30 Qj og STMP, når det højeste tryk er nået, og gentager denne cyklus efter en forudbestemt varighed. Tærskelværdien er STMP eller STMP's forøgelseshastighed, der giver den optimale plasmafraskillelseseffektivitet, dvs. høj med moderat forøgelseshastighed for STMP uden uacceptabel sivning eller blod« · 35 beskadigelse. Dersom hastigheden for det transporterede plasma accelereres ud over den optimale tærskelværdi, kan der op-

DK 160353 B

O

6 nås et meget højt Qmen STMP vil hurtigt stige til toptrykket , hvilket resulterer i et kort tidsrum, i hvilket plasma fraskilles og eventuelt i irreversibel forurening. Dersom det transporterede plasmas hastighed ikke når tærskelværdien 5 eller gør det for langsomt, vil Qf være uønsket lav, også selv om top-STMP kan nås meget langsomt. Toptrykket er det tryk, hvorover der begynder at ske uacceptabel forurening og blodbeskadigelse.

Under henvisning til fig. 2b stiger i tidsperio-10 de 11', indtil tærskelværdien 14' er nået, hvorefter Qf i\ tidsperiode 12' er i det væsentlige konstant. Når STMP reduceres, ophører praktisk taget, dvs. i tidsperiode 13'.

Qf genoptages, når cyklus gentages.

Det skal understreges, at den ovennævnte beskrivel-15 se kun er et eksempel. Den anførte accelerationsgrad, tærskelværdi og toptryk er måske ikke optimale. De er typiske for en plasmapheresebehandling, der tillader en væsentlig sikkerhedsmargin med hensyn til at undgå blodbeskadigelse og samtidig opnå en acceptabel plasmafraskillelseseffekti-20 vitet. De optimale værdier i særlige tilfælde kan variere afhængigt af flere faktorer, f.eks. modulets udformning, den måde, hvorpå blodet føres over membranen, og blodets karakteristika. Desuden er det, selv om man mener, at det bør foretrækkes i det væsentlige af afslutte Qf og reducere STMP 25 til ca. 0, når top-STMP er nået, ikke udelukket at vende plasmastrømmen eller reducere STMP til under 0, lige som andre variationer, der ikke specifikt er omtalt her, f.eks. uregelmæssig acceleration af Qf, ikke skal være udelukket.

30 35

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til plasmapherese ved filtrering, ved hvilken fremgangsmåde blod ledes hen over den første overflade på en mikroporøs membran med en første og en anden 5 overflade, plasmaudtømt blod opsamles fra den første overflade, og plasma, som strømmer gennem membranen (plasmastrøm) , opsamles fra den anden overflade, idet systemets transmembrantrykforskel (STMP) under fremgangsmåden når et loft (en største værdi), kendetegnet ved, at 10 plasmastrømmen og STMP reduceres til ca. 0, når STMP-loftet er nået, hvorefter plasmastrømmen og STMP forøges, og opsamlingen af plasma fortsættes, dog forudsat at plasmaet og det plasmaudtømte blod ikke returneres til den donor, hvorfra blodet er udtaget.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at blod ledes hen over membranens overflade ved anvendelse af forureningsreducerende teknik.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at blodet ledes hen over membranoverfladen 20. frem- og tilbagegående, pulserende strømning.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at plasma ledes med accelererende hastighed, indtil tærskelværdien er nået.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra-25 vene 1-4, kendetegnet ved, at plasmastrømmen reguleres elektronisk som reaktion på systemets transmembran-trykforskel.

6. Apparat til udførelse af plasmapherese ved filtrering, kendetegnet ved, at det omfatter organer 30 (2,3,4) til at lede blod hen over en første overflade på en mikroporøs membran, som har en første og en anden overflade, organer (5,6,10) til at opsamle plasmaudtømt blod fra den første overflade og til at opsamle plasma, som strømmer gennem membranen (plasmastrøm), fra den anden overflade, 35 organer (7,8,9) til at måle systemets transmembrantrykforskel (STMP) samt organer til at reducere plasmastrøm og STMP til DK 160353 B ca. 0.

7. Apparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det omfatter organer til at lede blod hen over membranens overflade ved hjælp af forureningsreducerende teknik.

8. Apparat ifølge krav 6 eller 7, kendeteg net ved, at det omfatter organer til at lede blodet hen over membranfladen i en frem- og tilbagegående pulserende strøm.

9. Apparat ifølge et hvilket som helst af kravene βίο 8,kendetegnet ved, at det omfatter organer til at lede plasma med en accelererende hastighed, indtil tærskelniveauet er nået.

10. Apparat ifølge et hvilket som helst af kravene 6-9, kendetegnet ved, at det fortrinsvis omfat- 15 ter en elektronisk anordning, der regulerer plasmastrømmen som reaktion på systemets transmembrantrykforskel.