DK159653B - Fremgangsmaade til fremstilling af phenmedipham eller desmedipham - Google Patents

Description

DK 159653 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af to herbicidt virksomme substituerede phenylcarbamater, nemlig phenmedipham og desmedipham.

I britisk patentskrift nr. 1.127.050 er beskrevet substi-5 tuerede phenylcarbamater med den almene formel A

0 1 /«1 o hvor Ri betegner en alkylgruppe, en cycloalkylgruppe eller 10 en arylgruppe, hvilken arylgruppe kan være substitueret med et halogenatom og/eller en alkylgruppe og/eller en tri-fluormethylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller R1 og R2 sammen med nitrogenatomet kan danne en heterocyclisk ring, som kan indeholde yderligere 15 nitrogen- og/eller oxygenatomer, og R3 betegner en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, som kan være substitueret med et terminalt halogenatom, hvilke forbindelser kan anvendes til selektiv bekæmpelse af ukrudt på afgrødearealer. Den herbicide virkning observeres både ved føropløbnings- og 20 efteropløbningsbehandlinger, og dette gør, at præparater indeholdende disse forbindelser A kan påføres ved en hvilken som helst ønsket metode. Den herbicide aktivitet iagttages også, når forbindelser A påføres bladene på etableret ukrudt, og forbindelserne er særlig nyttige til bekæmpelse 25 af ukrudt i roemarker, især som efteropløbningsherbicider i sukkerroemarker.

En særlig foretrukken forbindelse med den almene formel A er methyl (3-(3-tolyl-carbamoyloxy)phenyl)carbamat, hvilken forbindelse senere har fået navnet phenmedipham. En anden

DK 159653 B

2 særlig foretrukken forbindelse er ethyl (3-phenyl-carbamo-yloxyphenyl)carbamat, som senere har fået navnet des-medipham. Methyl (3-(3-tolyl-carbamoyloxy)phenyl)carbamat er kommercielt tilgængeligt under varemærket Betanal® og 5 anvendes især som efteropløbningsherbicid til ukrudtsbekæmpelse i roeafgrøder, især i sukkerroer, ved en tilført mængde på 1 kg aktivstof/200-300 1/ha. Det er blevet rapporteret (Pesticide Manual. A World Compendium, The British Crop Protection Council, 6. udgave, 1979), at forbindelsen 10 virker via bladene og kun har ringe virkning via jorden og rødderne. I jorden var der på 3 måneder en 71-86%'s nedbrydning af det aktivstof, der var påvist 1 dag efter behandlingen.

Ifølge det britiske patentskrift kan forbindelser A fx 15 fremstilles ved nedenstående fremgangsmåder: Når R2 betegner et hydrogenatom, ved omsætning af N-hy-droxyphenylcarbamater med den almene formel

OH

fS- s NH-C-O-Rj 20 med a) isocyanater med den almene formel R1-N=C-0 i nærværelse af én katalysator, hensigtsmæssigt en organisk base, fortrinsvis triethylamin, eller med 25 b) carbamidsyrechlorider med den almene formel

DK 159653 B

3 R1\ P ,

H

i nærværelse af en syreacceptor, hensigtsmæssigt en uorganisk eller organisk base, fortrinsvis pyridin, eller, 5 når R2 betegner alkyl eller er et led i en heterocyclisk ring, ved omsætning som angivet af de angivne N-hydroxy-phenylcarbamater med de nævnte carbamidsyrechlorider hvorhos og R3 i de ovenfor angivne formler har den ovenfor anførte definition, og R3 har den tilsvarende definition i 10 hvert tilfælde.

Ifølge ovennævnte britiske patentskrift udføres både reaktion a) og reaktion b) i organiske opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller vandfrit pyridin for at undgå vands indvirkning på isocyanatet.

15 Britisk patentskrift nr. 1.173.753 beskriver herbicidt

virksomme forbindelser med en formel, der er nært beslægtet med den ovenfor angivne almene formel A, nemlig forbindelser med den almene formel B

o-c-nC b ' Xrc

20 B

U ii-x-RA V

hvor RA betegner en alkyl- eller alkenylgruppe med højst 5 carbonatomer, en alkynylgruppe med 3 eller 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en phenylgruppe, 25 en benzylgruppe eller en methoxyethylgruppe, RB betegner en

DK 159653 B

4 alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en eventuelt med halogen substitueret phenylgruppe, en meth-oxyphenylgruppe, en methylphenylgruppe eller en chlorethyl-5 gruppe, Rc betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller RB og Rc sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en piperidinogruppe, og RB betegner hydrogen eller methyl, og X betegner oxygen eller svovl, bortset fra forbindelser, der anvendes som aktiv-10 stoffer i det herbicidpræparat, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.127.050.

Ifølge eksemplerne i britisk patentskrift nr. 1.173.753 foretages fremstillingen af 3-(carbamoyloxy)carbanilaterne i organiske opløsningsmidler såsom ether, ethylacetat, 15 benzen, etc.

Tetrahydrofuran, pyridin og mange andre organiske opløsningsmidler vides at være skadelige for helbredet. Anvendelsen af organiske opløsningsmidler gør det nødvendigt, at de skilles fra effluenterne, og af økonomiske grunde er det 20 nødvendigt at genanvende organiske opløsningsmidler.

I ovennævnte britiske patentskrift nr. 1.127.050 er det også angivet, at de som udgangsforbindelser anvendte N-hydroxyphenylcarbamater kan fremstilles ved N-acylering af 3-aminophenol med de pågældende chlormyresyreestere, fx i 25 en blanding af acetylacetat og vand i nærværelse af magnesiumoxid. Virkningen af ethylacetat er at opløse carbama-tet, efterhånden som det dannes, og vandet opløser det dannede magnesiumchlorid. 3-Aminophenol opløses ikke af ethylacetat, og reaktionsmediet indeholder således 3-aminophenol 30 og magnesiumoxid suspenderet deri. Overskydende magnesiumoxid kan opløses i fortyndet saltsyre, hvorved der fås to flydende faser. Isolering og rensning af produktet er temmelig besværligt på grund af mediets dobbeltfasekarak-ter, idet det organiske medium indeholder N-hydroxyphenyl-35 carbamatet opløst deri. Faserne skilles, og den organiske

DK 159653 B

5 fase vaskes neutral med vand og derefter med fortyndet kaliumhydogencarbonatopløsning. Efter tørring og inddamp-ning af den organiske fase genopløses råproduktet i ether og udfældes med petroleumsether. Udbyttet af N-hydroxyphen-5 ylcarbamatet angives at være 83%, beregnet på udgangsmaterialet 3-aminophenol. Tabet skyldes sandsynligvis tab af 3-aminophenol i form af hydrochlorid. På grund af indholdet af MgCl2 kan den vandige fase ikke anvendes til næste batch, og det er derfor nødvendigt at ekstrahere 3-10 aminophenol, som imidlertid kun er lidt opløselig i sædvanlige organiske, med vand ikke-blandbare opløsningsmidler.

De kendte metoder til fremstilling af udgangsmaterialerne er derfor ufordelagtige set fra et økonomisk synspunkt, da et tab af udgangsmateriale på 17% er utilfredsstillende, og 15 da isolering og rensning er kompliceret, og fremgangsmåden til fremstilling af slutprodukterne, de substituerede phenylcarbamater, er ufordelagtig ved at skulle udføres i opløsningsmidler, som er skadelige for helbredet.

Det har nu vist sig, at fremstilling af nogle herbicidt 20 virksomme substituerede phenylcarbamater, som er omfattet af den ovenfor angivne almene formel A, kan foretages i vandigt medium med højt udbytte og fremragende renhed.

Af miljøhensyn er det naturligvis ønskeligt at udføre kemiske reaktioner i ikke-giftige opløsningsmidler, og det 25 er altid mest ønskeligt at udføre reaktionerne i vandige medier.

Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår en fremgangsmåde til fremstilling af phenmedipham eller desmedipham med henholdsvis formel la og Ib

DK 159653 B

6 S*** la Ib

ved omsætning af eventuelt in situ fremstillede N-hydroxy-5 phenylcarbamater med den almene formel II

Λ .

ν^μ-NK-JOR2

O

hvor R2 betegner henholdsvis CH3 og C2H5, med isocyanater 10 med den almene formel IV

R1-N=C=0 IV

hvor R1 betegner henholdsvis 3-tolyl og phenyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at omsætningen omfatter følgende trin: 15 a) N-hydroxyphenylcarbamatet optages i et vandigt medium omfattende mindst 90% vand ved en pH-værdi på ca. 9 og ved en temperatur på 10-30°C, i hvilket medium N-hydroxyphenylcarbamatet forekommer i en mængde på mellem 0,1 og 0,66 mol/-20 liter,

DK 159653 B

7 b) der tilsættes kimkrystaller af det ønskede slutprodukt, c) forbindelsen med formlen IV tilsættes under kraftig omrøring eller agitation af den vandige 5 fase omfattende N-hydroxyphenylcarbamatet, idet den tilsatte mængde af forbindelsen med formlen IV højst er den støkiometriske, og d) det dannede slutprodukt isoleres.

Fremstillingen af N-hydroxyphenylcarbamaterne II kan også 10 foretages i et vandigt medium.

Japansk patentskrift nr. 48(1973)-7422 (Mitsubishi Industries) angår en fremgangsmåde til fremstilling af carba-matderivater ved omsætning af en aromatisk hydroxyforbind-else og/eller et salt deraf med et isocyanat i vandigt 15 medium. Ifølge eksemplerne ligger forholdet mellem den aromatiske hydroxyforbindelse og isocyanatet på ca. 1:1-3.

Når isocyanater sættes til vand, er en normal reaktion dannelsen af en amin og frigørelse af carbondioxid. Den dannede amin er et meget hurtigt reagerende reagens, som 20 ved omsætning med yderligere isocyanat vil danne et di-substitueret urinstof. Denne reaktion mellem isocyanat og vand udelukker normalt reaktioner med isocyanater i vandigt medium. Både det japanske patentskrift og fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er imidlertid baseret på 25 det faktum, at når reaktionsdeltageren for isocyanatet er en aromatisk hydroxyforbindelse, forløber reaktionen mellem den aromatiske hydroxyforbindelse og det pågældende isocyanat så hurtigt, at det ikke er udelukket at udføre denne reaktion i vandigt medium. Ifølge den kendte teknik (det 30 nævnte japanske patentskrift) anvendes der mere isocyanat end ækvimolært i forhold til den aromatiske hydroxyforbindelse (ifølge det. japanske patentskrift et overskud på 50%), hvilket kan tages som et tegn på, at tilvejebringerne

DK 159653 B

8 af den kendte metode var nødt til at regne med et tab af isocyanat. Dette faktum ses af det eksempel, som er nærmest fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, hvor forholdet mellem den aromatiske hydroxyforbindelse og 5 isocyanatet var 1:1,5. Overskudet af isocyanat vil, ved omsætning med vand, danne et uopløseligt produkt, nemlig et disubstitueret urinstof, som vil blive isoleret sammen med det ønskede slutprodukt. Et stort indhold af urenhed, som ville være ditolylurinstof i tilfælde af fremstilling af 10 phenmedipham, som er den mest foretrukne forbindelse, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ikke acceptabelt, når slutproduktet skal gøres til genstand for kommerciel udnyttelse.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er, med 15 sine limiterede reaktionsbetingelser, en raffineret proces, der kan anvendes industrielt, idet den foretages med et minimalt tab af udgangs-isocyanatet og således uden en ødelæggende mængde af det uønskede biprodukt i det produkt, der skal sælges.

20 Udtrykket "vandigt medium" angiver medier, i hvilke mindst 90% og navnlig 100% af opløsningsmidlet er vand.

Når mediet er en blanding indeholdende vand, kan de andre flydende komponenter deri være med vand blandbare eller med vand ikke-blandbare opløsningsmidler valgt fra den gruppe 25 af opløsningsmidler, som ikke reagerer med udgangsmaterialerne, fx acetone, benzen eller xylen.

Det foretrækkes især at udføre fremgangsmåden i i det væsentlige 100% vand, dvs. i det væsentlige uden andre flydende komponenter.

30 Ved omsætning af N-hydroxyphenylcarbamater II og isocyanat-er IV

R1-N=C=0 IV

i

DK 159653 B

9 skal pH-værdien i det vandige medium være en alkalisk pH-værdi, dvs. ca. 9, for at fremskynde dannelse af anionen af forbindelse II, da det er anionen, som kan reagere med isocyanatet IV. pH i reaktionsmediet bør imidlertid være 5 højst 10. Den særlig foretrukne pH-værdi i det vandige medium er ca. 9. Den alkaliske pH-værdi kan under fremgangsmåden holdes ved tilsætning af base, fx ved anvendelse af en pH-stat. Mediet kan også holdes i det ønskede pH-område ved hjælp af en tilsat puffer. Ved slutningen af 10 reaktionen kan det være nødvendigt at tilsætte en syre for at holde pH-værdien i det alkaliske område.

Når pH-værdien i reaktionsmediet holdes i det ønskede område ved tilsætning af en base, kan basen være en hvilken som helst egnet organisk eller uorganisk base, fx en terti-15 ær amin såsom triethylamin eller et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid. Hvis der skal tilsættes en syre, foretrækkes en mineralsyre såsom HC1.

1 reaktionsmediet kan der ske en sidereaktion, nemlig en reaktion mellem vand og isocyanat, hvilket fører til et 20 N,Ν'-di-(R1)-urinstof ifølge nedenstående ligning: 2 R1-NC0 + H20 h. R1-NH-C00H + R1-NC0 -> R1NH-CO-NHR1 + C02.

For at holde tabet af isocyanat på grund af sidereaktionen nede, anvendes isocyanatet IV i en mængde, der højst er ækvimolær i forhold til carbamatet; det foretrækkes, at 25 molforholdet mellem carbamatet og isocyanatet ligger i området mellem 2:1 og 1:1.

Isocyanatet sættes til reaktionsmediet indeholdende N-hydroxyphenylcarbamatet under kraftig omrøring eller agitation for at fremskynde kontakten mellem isocyanatet og 30 N-hydroxyphenylcarbamatet og således forhindre sidereaktionen mellem isocyanat og vand. I industriel målestok kan kraftig omrøring eller agitation fx opnås ved hjælp af en rørearm, og endvidere kan indholdet i reaktionsbeholderen

DK 159653 B

10 agiteres ved cirkulation i et cirkulationsrør ved hjælp af en cirkulationspumpe. Det er særlig fordelagtigt at tilføre isocyanatet i et cirkulationsrør, fx ved hjælp af en dyse, hvorved der fås en intim kontakt mellem smådråber af iso-5 cyanatet og carbamat-mellemproduktet i det vandige medium.

Da det medium, i hvilket reaktionen foretages, hovedsagelig består af vand, og da lav temperatur holder dannelsen af biprodukter nede, udføres reaktionen ved 10-30°C, fortrinsvis ved 10-20°C.

10 Opløseligheden af slutproduktet (phenmedipham eller des-medipham) er betydeligt lavere end opløseligheden af mellemproduktet II, hvorved der er en fare for, at partikler af mellemproduktet II "fanges” i slutproduktpartikler. "Indfangningen" af II synes at blive minimeret, når der 15 anvendes mere fortyndede reaktionsblandinger. Hvis reaktanterne II og IV omsættes i ækvimolære mængder, foretrækkes det at udføre reaktionen i en koncentration på 0,1-0,4 mol/1 af hver reaktant, fortrinsvis ved ca. 0,1-0,3 mol/1, navnlig ved ca. 0,2-0,3 mol/1, især ved ca. 0,25-0,30 20 mol/1.

Det foretrækkes at omsætte en opslæmning af phenylcarbamat-mellemproduktet, i hvilken den flydende fase består af en mættet opløsning af phenylcarbamatmellemproduktet, med isocyanatet, hvorhos mængden af tilsat isocyanat er højst 25 den støkiometriske mængde. Under reaktionen, ved hvilken opløst phenylcarbamatmellemprodukt fjernes som reaktionsprodukt, opløses yderligere mængder phenylcarbamat.

Efter endt reaktion kan reaktionsproduktet, som er meget tungtopløseligt i vand, enten isoleres og renses på sædvan-30 lig måde, fx ved filtrering og vask med vand efterfulgt af tørring, eller fjernes fra den vandige fase ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel (eller en organisk opløsningsmiddelblanding) , som er i det væsentlige ikke-blandbar med vand eller kun i ringe grad blandbar med vand.

DK 159653 B

11

Opløsningsmiddelekstraktion er en foretrukken metode til at isolere det ønskede slutprodukt, da opløsningsmiddelekstraktionsudstyr er mindre kostbart end filtrerings- og tørringsudstyr.

5 Normalt fører en tørringsproces til lidt nedbrydning af slutproduktet, hvorfor udelukkelse af tørringstrinnet er fordelagtigt.

Hensigtsmæssigt er ekstraktionsopløsningsmidlet (eller -opløsningsmiddelblandingen) det samme opløsningsmiddel 10 (eller den samme opløsningsmiddelblanding), som anvendes til den senere formulering af de flydende handelspræparater indeholdende slutproduktforbindelserne, fx ketoner såsom isophoron. For at lette adskillelse af opløsningsmiddelfase og vandig fase kan det være fordelagtigt at sætte et vægt-15 fyIdeforøgende middel til den vandige fase, fx natrium-chlorid. Da slutproduktet er mere stabilt under sure betingelser, foretrækkes det at indstille pH-værdien i reaktionsmediet på sur pH-værdi før tilsætning af det organiske ekstraktionsopløsningsmiddel, eller opløsningen af slutpro-20 duktet i det organiske opløsningsmiddel (eller den organiske opløsningsmiddelblanding) kan vaskes med vand med sur pH-værdi (fx ca. 2) og indeholdende et vægtfyldeforøgende middel såsom natriumchlorid.

Faseadskillelsen kan foretages ved centrifugering eller ved 25 simpel vægtfyldeseparering. Efter faseseparering kan den organiske .opløsning af slutproduktforbindelsen anvendes til formulering af præparater. Den organiske fase kan, om nødvendigt, tørres med tørringsmiddel, fx Na2S04.

Efter fremstillingen kan slutproduktet opløst i ekstrak-30 tionsopløsningsmidlet formuleres direkte til flydende koncentrater på meget simpel måde, da alle komponenterne til formulering af det flydende præparat da er i flydende form.

DK 159653 B

12

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har adskillige fordele i forhold til den ovenfor nævnte kendte teknik, nemlig: i) Der skal ikke håndteres organiske opløsningsmid- j ler; 5 ii) fremgangsmåden er enklere, da det resulterende produkt simpelt hen isoleres ved filtrering, hvilket betyder, at yderligere udfældning undgås, eller det resulterende produkt fjernes ved opløsningsmiddelekstraktion som forklaret ovenfor.

10 En foretrukken udførelsesform for opfindelsen er en fremgangsmåde, ved hvilken methyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamat i vand omsættes med 3-tolylisocyanat til dannelse af methyl (3-(3-tolyl-carbamoyloxy)phenyl)carbamat, og en fremgangsmåde, ved hvilken ethyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamat i vand 15 omsættes med phenylisocyanat til dannelse af ethyl (3-phenyl-carbamoyloxypheny1)carbamat.

Det er muligt at anvende carbamidsyrechlorid i stedet for isocyanat, da carbamid ved kontakt med den vandige fase straks omdannes til isocyanat, som derefter omsættes med 20 carbamatet.

De N-hydroxyphenylcarbamater med den almene formel II, der anvendes som udgangsmaterialer, kan fremstilles ved omsætning af 3-aminophenol med en chlormyresyreester med den almene formel III

25 C1-C00R2 III

hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, hvilken fremgangsmåde foretages i vandigt medium i nærværelse af en syreacceptor.

DK 159653 B

13

Ved denne reaktion dannes carbamatet under samtidig frigørelse af HC1. Hvis HC1 ikke fjernes, vil det reagere med aminogruppen i 3-aminophenol og inaktivere aminogruppen.

Det er derfor nødvendigt med en syreacceptor. Syreaccep-5 toren er fortrinsvis en vandopløselig base. Den vandopløselige base kan være en organisk base såsom pyridin eller en uorganisk base såsom alka1imetalhydroxider, -carbonater og -hydrogencarbonater, alkalimetalphosphater og -borater såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat, dinatriumhydrogen-10 phosphat, borax, etc. En særlig foretrukken vandopløselig base er natriumhydroxid.

Det vandige medium omfatter mindst 70%, fortrinsvis mindst 90% og navnlig 100%, vand.

Når opløsningsmidlet er en blanding indeholdende vand, kan 15 de andre flydende komponenter deri være med vand blandbare eller med vand ikke-blandbare opløsningsmidler, der er valgt fra den gruppe af opløsningsmidler, som ikke reagerer med udgangsmaterialerne, fx acetone, benzen eller xylen.

Fremgangsmåden til fremstilling af N-hydroxyphenylcarbama-20 tet foretages fortrinsvis ved pH 2-7, navnlig ved pH 4,3-

6.3, navnlig ved pH 5-6, især ved pH 5-5,5, fx ved ca. pH

5.3.

Hvis pH er høj, dvs. over ca. 7, kan der ske en sidereaktion, der omfatter omsætning mellem chlormyresyreesteren 25 III og hydroxygruppen i 3-aminophenolen. Denne reaktion finder ikke sted, i det mindste ikke i signifikant grad, hvis reaktionsmediet omfatter ikke-omsatte aminogrupper og er surt. Ved en foretrukken udførelsesform for denne fremgangsmåde sættes chlormyresyreesteren til det vandige 30 medium indeholdende 3-aminophenolen med den hastighed, med hvilken den omsættes. Det er muligt at udføre reaktionen under anvendelse af et stort molært overskud 3-aminophenol, men dette medfører, at der skal genvindes store mængder 3-aminophenol efter endt reaktion. Det foretrækkes, at mol-

DK 159653 B

14 forholdet mellem 3-aminophenol og chlormyresyreester er 2:1-1:1, især 1:1.

Det foretrækkes at indstille pH-værdien i udgangsopløsningen af 3-aminophenol på ca. 5-5,5, fx 5,3, før tilsæt-5 ning af chlormyresyreesteren III for at undgå den indled- j ende reaktion med hydroxygruppen i 3-aminophenolen. Denne pH-justering kan foretages ved hjælp af fx HC1.

Mængden af reaktanter i det vandige medium er hensigtsmæssigt højst 1 mol/1, fortrinsvis ca. 0,5 mol/1.

10 Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt på under 50°C, fortrinsvis på under 25°C, især på 0-15°C, fordelagtigt ved ca. 10°C. Reaktionsblandingen kan afkøles ved, at der hældes is direkte i reaktionsbeholderen.

Efter omsætningen mellem 3-aminophenol og chlormyresyre-15 esteren kan pH-værdien i mediet sænkes til under 3, især til under 2, for at opløse tilbageværende dele aminophenol i den vandige fase i form af et syreadditionssalt deraf, fortrinsvis ved hjælp af saltsyre, idet denne fjernelse af aminophenol er ønskelig, hvis aminophenol har været anvendt 20 i et molært overskud.

Efter isolering af N-hydroxyphenylcarbamaterne II og vask deraf med vand kan moderluden plus vaskevæskerne anvendes som en del af reaktionsmediet til næste batch.

En foretrukken forbindelse med formlen II, methyl N-(3-25 hydroxyphenyl)carbamat, kan overføres til næste reaktionstrin i smeltet form, da den kan smeltes ved 50-55°C, når den er dækket med den vandige vaskefase, idet det har vist sig, at produktet, når det er dækket med vand, smelter ved en lavere temperatur end det krystallinske stofs smelte-30 punkt. Dette giver et 2-fasesystem, idet den nedre olieag-tige fase er carbamatet i flydende form, og den øvre fase er den vandige fase indeholdende ikke-omsat 3-aminophenol i

DK 159653 B

15 form af et syreadditionssalt deraf. Efter separering af faserne kan det olieagtige produkt vaskes ved agitation med vand, og efter fornyet separering af faserne kan phenyl-carbamatmellemproduktet anvendes til næste reaktionstrin.

5 Denne fremgangsmåde, hvor udgangsmaterialet fremstilles i vandig opløsning, har adskillige fordele i forhold til den kendte teknik, nemlig i) frigjort HCl neutraliseres som ugiftigt NaCl af det billige produkt natriumhydroxid; 10 ii) udbyttet er højt, nemlig mindst ca. 95% og ofte i det væsentlige 100%, hvilket reducerer den mængde 3-aminophenol, der skal genvindes; iii) procesudstyret er mindre kostbart, da der ikke skal håndteres organiske opløsningsmidler, og 15 processen per se er simpel; iv) produktet kan smeltes, når det er dækket med vand, og det er derfor let at rense ved vask med vand og pumpe til næste trin i reaktionen.

Det er muligt at foretage en 2-trins-syntesefremgangsmåde 20 til fremstilling af phenmedipham eller desmedipham, hvilken fremgangsmåde udmærker sig ved, at

A) 3-aminophenol omsættes med en chlormyresyreester med den almene formel III

C1COOR2 III

25 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, i vandigt medium;

B) produktet med den almene formel II

DK 159653 B

16 ^^-NH-JOR2 11

O

hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, iso-5 leres; og C) produktet med den almene formel II omsættes med

forbindelser med den almene formel IV

R1-N=C=0 IV

i vandigt medium.

10 Ved en særlig foretrukken udførelsesform fremstilles methyl (3-(3-toly1-carbamoyloxy) phenyl)carbamat ved A') omsætning af 3-aminophenol med chlormyresyre- methylester i vandigt medium, B') isolering af methyl N-(3-hydroxyphenyl)carbama- 15 tet, og C') omsætning af det isolerede carbamat med 3-tolyl- isocyanat i vandigt medium.

Ved en yderligere særlig foretrukken udførelsesform frem-j stilles ethyl 3-phenyl-carbamoyloxyphenylcarbamat ved 20 A") omsætning af 3-aminophenol med chlormyresyre- ethylester i vandigt medium,

DK 159653 B

17 B") isolering af ethyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamatet, og C") omsætning af det isolerede carbamat med phenyl- isocyanat i vandigt medium.

5 Det er særligt hensigtsmæssigt at udføre en ét-kars syntesefremgangsmåde til fremstilling af phenmedipham eller desmedipham ved, at trin A og derefter trin C som forklaret ovenfor udføres i én reaktionsbeholder, idet trin B udela des. Ved de foretrukne udførelsesformer som angivet ovenfor 10 er trinnene B' og B" derfor udeladt.

Således kan phenmedipham eller desmedipham fremstilles ved en fremgangsmåde, som udmærker sig ved, at

1) 3-aminophenol omsættes med chlormyresyreester med den almene formel III

15 C1C00R1 III

hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, i et molforhold på ca. 1:1, i vandigt medium, og

Denne ét-kars syntese foretages på en sådan måde, at i det væsentlige ækvimolære mængder af 3-aminophenol og chlor- myresyreesteren med den almene formel III omsættes i van- det resulterende produkt omsættes in situ. uden isolering, med forbindelser med den almene formel

20 IV

R1-N=C=0 IV

hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, i et molforhold på ca. 1:1, i vandigt medium, idet fremgangsmådetrin 1) og 2) udføres som på hinan-25 den følgende trin i samme reaktionsbeholder.

DK 159653 B

18 digt medium, medens pH-værdien indstilles i området 2-7, fortrinsvis 4,3-6,3, mere foretrukket 5-6, især 5-5,5, fx 5,3, ved indledende tilsætning af en syre og samtidig tilsætning af en baseopløsning. Når pH-værdien sænkes til 5 ca. 5-5,5, fx til ca. 5,3, før tilsætningen af chlormyre-syreesteren, sker der ingen sidereaktion med hydroxygrup-pen. Det er derfor muligt at anvende et let overskud af chlormyresyreester for at sikre sig, at al 3-aminophenol omsættes. Et eventuelt overskud af chlormyresyreester vil 10 blive sønderdelt i næste reaktionstrin. Der anvendes fortrinsvis et mindre overskud af chlormyresyreester, idet molforholdet mellem 3-aminophenol og chlormyresyreester er 1:1-1,5, fortrinsvis 1:1-1,1, navnlig 1:1,01-1:1,05. Efter endt reaktion hæves pH-værdien til ca. 9,2 ved tilsætning 15 af en yderligere mængde af en baseopløsning. Det resulterende produkt omsættes in situ med isocyanatet, som tilsættes dråbevis, til dannelse af det ønskede substituerede phenylcarbamat. I det andet reaktionstrin omsættes ækvimolære mængder reaktanter. Ved en foretrukken udførel-20 sesform foretages køling ved at sætte is til reaktionsbeholderen i trin 1, hvilket også fører til en fordelagtig fortynding af reaktionsblandingen til trin 2. Der sættes kimkrystaller af det ønskede slutprodukt til reaktionsbeholderen før tilsætningen af isocyanatet i trin 2, hvilket 25 letter krystallisationen af slutproduktet.

Ved en yderligere foretrukken udførelsesform underkastes den i trin 2 vundne reaktionsopslæmning ekstraktion med et opløsningsmiddel (eller en opløsningsmiddelblanding) som forklaret ovenfor.

30 Ved en særlig foretrukken udføreIsesform fremstilles methyl (3—(3—tolyl—carbamoyloxy)phenyl)carbamat ved omsætning af ækvimolære mængder af 3-aminophenol med chlormyresyre-methylester i vand, medens temperaturen holdes på ca. 10°C ved tilsætning af 35 is, og pH holdes i området mellem 4,3 og 6,3,

DK 159653 B

19 fortrinsvis mellem 5 og 6, især mellem 5 og 5,5, fx ved ca. 5,3, ved tilsætning af en baseopløsning, hvorhos pH indstilles på alkalisk reaktion ved tilsætning af yderligere baseopløsning, og 5 omsætning af det in situ dannede methyl N-(3- hydroxyphenyl)carbamat med 3-tolylisocyanat i samme reaktionsbeholder.

Det foretrækkes især at udføre reaktionen i andet trin ved en koncentration på ca. 0,1-0,4 mol/1, fortrinsvis ved ca.

10 0,2-0,3 mol/1 og navnlig ved ca. 0,25-0,3 mol/1.

Den resulterende opslæmning underkastes fortrinsvis opløsningsmiddelekstraktion med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, i hvilket methyl (3-(3-tolyl-carbamoyl-oxy)phenyl)carbamat er opløseligt.

15 De ifølge opfindelsen fremstillede substituerede phenyl-carbamater kan anvendes enten alene eller i blanding med hinanden og/eller med andre herbicider og/eller andre stoffer, fx gødningsstoffer, til bekæmpelse af ukrudt.

De kan anvendes i form af koncentrerede præparater til 20 fortynding med vand på brugsstedet, og præparaterne er fx af den type, der normalt anvendes til bekæmpelse af ukrudt, fx befugtelige pulvere eller dispersioner, idet der anvendes flydende og/eller faste bærestoffer eller fortyndingsmidler og dispergeringsmidler og overfladeaktive 25 midler.

Præparaterne kan fremstilles ved metoder, der normalt anvendes til fremstilling af sådanne herbicidpræparater.

Egnede flydende fortyndingsmidler er fx organiske opløsningsmidler såsom cyclohexanon, isophoron, decalin, tetra-30 lin, dimethylformamid og dimethylsulfoxid samt blandinger deraf.

DK 159653 B

20

Egnede faste bærestoffer er fx kaolin, talkum, naturlig eller syntetisk kiselsyre, attapulgit og andre lerarter.

Egnede overfladeaktive midler er fx salte af lignosulfon-syre, salte af alkylerede benzensulfonsyrer, polyethoxy-5 lerede aminer, polyethoxylerede alkoholer og polyethoxy-lerede phenoler.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempel 3, fremstilling af udgangsmaterialet belyses i eksempel 1 og 2, og eksempel 4 og 5 belyser henholdsvis solventekstrak-10 tion af slutproduktet og dettes stabilitet.

EKSEMPEL 1

Fremstilling af methyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamat 10,9 g (0,10 mol) 3-aminophenol i 100 ml vand blev hældt i et 250 mis bægerglas forsynet med omrører, termometer og 15 pH-elektrode. Suspensionen blev omrørt og afkølet til 10°C ved ydre afkøling.

Ved hjælp af en skilletragt blev 9,45 g (0,10 mol) chlor-myresyre-methylester sat til suspensionen i løbet af 1 time under fortsat omrøring, og temperaturen blev holdt på 20 8-12°C. Under tilsætning af esteren blev pH indstillet på 5,3 ved samtidig tilsætning af en 50%'s NaOH-opløsning.

Efter tilsætning af esteren blev omrøringen og pH-indstil-lingen fortsat i 1/2 time, medens temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur. Derefter blev pH sænket til 1,9 25 med 4N HCl i 1/4 time for at opløse ikke-omsat 3-aminophenol i form af hydrochloridet.

Produktet, som var et fint, suspenderet pulver, blev filtreret, vasket to gange med 25 ml isvand og tørret, hvorved

DK 159653 B

21 man fik 15,0 g (90%) methyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamat, smeltepunkt 94-95°C. Titrering af hydroxygruppen med 0,5N NaOH viste en renhed på 98%.

EKSEMPEL 2 5 Fremstilling af methyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamat 27,3 g (0,25 mol) 3-aminophenol i 250 ml vand blev hældt i et 500 mis bægerglas forsynet med omrører, termometer og pH-elektrode. Suspensionen blev omrørt og afkølet til 20°C ved ydre afkøling.

10 Ved hjælp af en skilletragt blev 23,6 g (0,25 mol) chlor-myresyre-methylester sat til suspensionen i løbet af 1 time under fortsat omrøring, og temperaturen blev holdt på 20°C. Under tilsætning af esteren blev pH indstillet på 5,3 ved samtidig tilsætning af en 50%'s NaOH-opløsning.

15 Efter tilsætning af esteren blev omrøringen og pH-indstil-lingen fortsat i 1/2 time, medens temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur. Derefter blev pH sænket til 1,9 med 4N HC1 i 1/4 time for at opløse ikke-omsat 3-amino-phenol i form af hydrochloridet.

20 Produktet, som var et fint, suspenderet pulver, blev filtreret, vasket to gange med 50 ml isvand og tørret, hvorved man fik 36,4 g (87,2%) methyl N-(3-hydroxyphenyl)carbamat, smeltepunkt 96,0-96,5°C. Titrering af hydroxygruppen med 0,5N NaOH viste en renhed på 99,4%.

DK 159653 B

22 EKSEMPEL 3

Fremstilling af methyl (3-(3-tolyl-carbamoyloxy)phenyl)-carbamat 3-Aminophenol i vand (1 mol/1) blev hældt i en reaktions-5 beholder forsynet med omrører, termometer og pH-elektrode. Suspensionen blev omrørt og afkølet til 10°C ved tilsætning af is. pH i suspensionen blev indstillet på 5,3 ved indledende tilsætning af HC1.

Ved hjælp af en skilletragt blev en støkiometrisk mængde 10 chlormyresyre-methylester sat til suspensionen i løbet af 1 time under fortsat omrøring, og temperaturen blev holdt på under 10°C. Under tilsætningen af esteren blev pH holdt på 5,3 ved samtidig tilsætning af en 50%'s NaOH-opløsning.

Efter tilsætningen af esteren blev omrøringen og pH-ind-15 stillingen fortsat i 1/2 time, hvorefter pH blev hævet til 9,2. Efter tilsætning af vand (så at koncentrationen var 0,5 mol/1), borax og en lille mængde af titelproduktet (kim) blev en støkiometrisk mængde 3-tolylisocyanat tilsat ved hjælp af en skilletragt uden indstilling af tempera-20 turen, som var 10°C. pH-Værdien var 9,2 i reaktionstiden.

Efter tilsætningen af 3-tolylisocyanatet blev omrøringen fortsat i 1 time. Derefter blev produktet, som var et meget fint, suspenderet pulver, filtreret, vasket og tørret, hvorved man fik titelproduktet i 100%'s udbytte, smelte-25 punkt 140-142°C.

HPLC-Analyse viste en renhed på 95%.

EKSEMPEL 4

DK 159653 B

23

Solventekstraktion af methyl (3-(3-tolylcarbamoyloxy)phenyl) carbamat 1 1 af en reaktionsblanding indeholdende ca. 88 g methyl 5 (3-(3-tolylcarbamoyloxy)phenyl)carbamat blev fremstillet som beskrevet i eksempel 3, men pulveret blev ikke frafiltreret. Analyse af det dannede slutprodukt viste en renhed på 94%.

pH i reaktionsblandingen blev indstillet på 2 ved tilsæt-10 ning af saltsyre, og 100 g natriumchlorid blev opløst i opslæmningen. 300 g isophoron blev tilsat under omrøring, og omrøringen blev fortsat, indtil det faste stof var opløst.

Isophoronfasen blev fraskilt og tørret ved hjælp af natri-15 umsulfat. Natriumsulfatet blev frafiltreret, og der blev tilsat 5,0 g eddikesyreanhydrid.

Analyse viste et indhold på 21,6% methyl (3-(3-tolylcarbamoyloxy ) phenyl)carbamat.

EKSEMPEL 5 20 Stabilitetstests

En opløsning af methyl (3-(3-tolylcarbamoyloxy)phenyl)-carbamat i isophoron blev fremstillet som beskrevet i eksempel 4 og delt i 4 lige store dele. Prøverne blev underkastet lagringstests som beskrevet i nedenstående 25 tabel, med eller uden tilsætning af eddiksyreanhydrid, eventuelt efter tørring med natriumsulfat. Testene blev foretaget efter henholdsvis 24 timer/25°C, 26 dage/25°C og 25 dage/70°C.

Claims (6)

10 Na2S04 20,79 20,94 20,67 Na2S04+ 1.0 g AAA/50 ml 21,56 20,43 19,69 AAA = Eddikesyreanhydrid. 15 PATENTKRAV

1. Fremgangsmåde til fremstilling af phenmedipham eller desmedipham med henholdsvis formel la og Ib Λ I^JLhH-|OC2H5 la Ib ved omsætning af eventuelt in situ fremstillede N-hydroxy-phenylcarbamater med den almene formel II 20 DK 159653 B Λ , o hvor R2 betegner henholdsvis CH3 og C2H5, med forbindelser 5 med den almene formel IV R1-N=C=0 IV hvor R1 betegner henholdsvis 3-toly1 og phenyl, kendetegnet ved, at omsætningen omfatter følgende trin: 10 a) N-hydroxyphenylcarbamatet optages i et vandigt medium omfattende mindst 90% vand ved en pH-værdi på ca. 9 og ved en temperatur på 10-30°C, i hvilket medium N-hydroxyphenylcarbamatet forekommer i en mængde på mellem 0,1 og 0,66 mol/- 15 liter, b) der tilsættes kimkrystaller af det ønskede slut produkt , c) forbindelsen med formlen IV tilsættes under kraftig omrøring eller agitation af den vandige 20 fase omfattende N-hydroxyphenylcarbamatet, idet den tilsatte mængde af forbindelsen med formlen IV højst er den støkiometriske, og d) det dannede slutprodukt isoleres. DK 159653 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vandige medium omfatter 100% vand.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 5 kendetegnet ved, at molforholdet mellem carba-matmellemproduktet og isocyanatet er 2:1-1:1.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at methyl N-(3-hydroxyphenyl)-10 carbamat i vand omsættes med 3-tolylisocyanat til dannelse af methyl (3-(3-tolyl-carbamoyloxy)phenyl)carbamat.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at in situ-fremstillingen af forbindelserne med den almene formel II foretages ved at 3-15 aminophenol omsættes med en chlormyresyreester med den almene formel III C1C00R2 III hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, i et molforhold på ca. 1:1, i vandigt medium.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at slutproduktet i den vandige opslæmning ekstraheres med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel .