DK159451B - Poly(cyclisk ether)-forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mikroorganismekultur til anvendelse ved fremgangsmaaden samt foderblandinger indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til fremme af vaekst og/eller foderudnyttelse hos svin og kvaeg - Google Patents
Poly(cyclisk ether)-forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mikroorganismekultur til anvendelse ved fremgangsmaaden samt foderblandinger indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til fremme af vaekst og/eller foderudnyttelse hos svin og kvaeg Download PDFInfo
- Publication number
- DK159451B DK159451B DK317085A DK317085A DK159451B DK 159451 B DK159451 B DK 159451B DK 317085 A DK317085 A DK 317085A DK 317085 A DK317085 A DK 317085A DK 159451 B DK159451 B DK 159451B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- poly
- cyclic ether
- compounds
- feed
- growth
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 17
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 33
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 14
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 14
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- -1 cation salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 24
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 abstract description 9
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 abstract description 7
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 abstract description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 abstract description 6
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 abstract description 4
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 41
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FERWJHOISPGQCT-UHFFFAOYSA-N Antibiotic UK 58852 Natural products O1C(C)C(OC)CCC1OC1C(C2(C)OC(CC2)C2(C)OC3(OC(C(C)C(O)C3)C(C)C3C(C(OC4OC(C)C(OC)CC4)C(C)C(O)(CC(O)=O)O3)OC)CC2)OC(C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C1 FERWJHOISPGQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MBEHPKMBMLBHGD-HNWPJKDTSA-M sodium;2-[(2r,3s,4s,5r,6s)-2-hydroxy-6-[(1r)-1-[(2s,5r,7s,8r,9s)-7-hydroxy-2-[(2r,5s)-5-[(2r,3s,5r)-5-[(2s,3s,5r,6s)-6-hydroxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-3-[(2s,5s,6r)-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxa Chemical compound [Na+].O1[C@H](C)[C@@H](OC)CC[C@@H]1O[C@@H]1[C@H]([C@@]2(C)O[C@H](CC2)[C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@@H]4O[C@H](C)[C@@H](OC)CC4)[C@H](C)[C@@](O)(CC([O-])=O)O3)OC)CC2)O[C@@H]([C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C1 MBEHPKMBMLBHGD-HNWPJKDTSA-M 0.000 description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 14
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 14
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 8
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 7
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 7
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 6
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 5
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 5
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 4
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 4
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 4
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Natural products O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 3
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 3
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 3
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 3
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 2
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 2
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 2
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 2
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 2
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N nitric acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N (2R)-2-[(2R,3S,6R)-6-[[(2S,4R,5R,6R,7R,9R)-2-[(2R,5S)-5-[(2R,3S,5R)-5-[(2S,3S,5R,6S)-6-hydroxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,4,6-trimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]methyl]-3-methyloxan-2-yl]propanoic acid Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](C[C@H]2CC[C@H](C)[C@@H](O2)[C@@H](C)C(O)=O)O[C@]2(O[C@@](C)(C[C@H]2C)[C@H]2CC[C@](C)(O2)[C@@H]2O[C@H](C[C@@H]2C)[C@H]2O[C@](C)(O)[C@H](C)C[C@@H]2C)[C@@H]1C ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N 0.000 description 1
- FELYAZAWTURXNF-KWJIWYEDSA-N (E,2S,4R,8S)-8-[(2S,5R,7S,8R,9R)-7-hydroxy-2-[(2R,4S,5S,7R,9S,10R)-2-[(2S,3S,5R,6R)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-9-[(2S,5S,6R)-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,10-dimethyl-1,6-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2,4,6-trimethyl-5-oxonon-6-enoic acid Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)CC[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)[C@]2([C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](O)C3)[C@@H](C)\C=C(/C)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC2)C1 FELYAZAWTURXNF-KWJIWYEDSA-N 0.000 description 1
- NNVNAJGCZFCILW-UHFFFAOYSA-N 1'-methylspiro[3,4-dihydrochromene-2,4'-piperidine]-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC21OC1=CC=CC=C1C(N)C2 NNVNAJGCZFCILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100346656 Drosophila melanogaster strat gene Proteins 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000530449 Eimeria mivati Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 206010051998 Febrile infection Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N Grisorixin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 1
- ALQNAINCHNBUOD-UHFFFAOYSA-N Leuseramycin. Natural products O1C(C)C(OC)CCC1OC1C(C)C2(C(CC(O2)C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C)OC(C2(C)OC3(OC(C(C)C(O)C3)C(C)C=C(C)C(=O)C(C)CC(C)C(O)=O)CC2)C1 ALQNAINCHNBUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000353097 Molva molva Species 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N Mutalomycin Natural products COC1C(C)C(CC2OC3(CCC(C)(O3)C4CCC(C)(O4)C5OC(CC5C)C6OC(C)(O)C(C)CC6C)CC(O)C2C)OC(O)(C(C)C(=O)O)C1C KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000020197 coconut milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001584 effect on egg Effects 0.000 description 1
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 1
- 208000029182 enterotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N methyl propyl carbinol Natural products CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N mutalomycin Chemical compound O1[C@@](O)([C@H](C)C(O)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](C)[C@H]1[C@H](C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)C[C@@]2(O[C@@](C)(CC2)[C@@H]2O[C@@](C)(CC2)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C)O1 WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000012153 swine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/03—Actinomadura
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/825—Actinomadura
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
DK 159451B
Opfindelsen angår poly(cyclisk ether)-forbindeiser og en fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt en biologisk ren kultur af en mikroorganisme tilhørende slægten Actinomadura til anvendelse ved fremgangsmåden.
5 Endvidere angår opfindelsen foderblandinger til kvæg eller svin, og til fjerkræ samt en fremgangsmåde til at fremme væksten og/eller forøge foderudnyttelsen hos svin eller kvæg.
Poly(cyclisk ether)-forbindelserne ifølge opfindelsen 10 er hidtil ukendte medlemmer af gruppen af sure poly- cycliske ethere med antibiotisk aktivitet, en klasse af forbindelser, som biologisk er karakteristiske ved deres virkning på kationtrarrsporten i mitochondrier.
Denne familie af antibiotika inkluderer sådanne velkendte 15 midler som monensin, nigericin, grisorixin, dianemycin, salinomycin, mutalomycin, ionomycin og leuseramycin.
Emnet er blevet omtalt i en oversigtsartikel af Westley, "Polyether Antibiotics", Adv. Appl. Microbiol., 22:177 (1977).
20 De ovennævnte kendte poly(cyclisk ether)-antibiotika er aktive overfor Gram-positive bakterier, svampe og protozoer. Specielt udviser disse antibiotika kraftig anti-coccicidal virkning. De har derfor været anvendt med varierende held til behandling af forskellige in-25 fektioner hos dyr.
Den velkendte protozoiske sygdom coccidiosis er stadig et alvorligt problem, og bekæmpelsen af denne sygdom er af økonomisk vigtighed inden for veterinærvidenskaben, specielt inden for fjerkræindustrien. Coccidiosis skyldes 30 infektion med en eller flere arter af Eimeria eller
Isospora (med hensyn til en samlet oversigt, se Lund og Farr i "Diseases of Poultry", 5th ed., Biester og Schwarte, Eds., Iowa State University Press, Ames, la.,
DK 159451B
2 1965 side 1056-1096). Der er seks arter af coccidier, som frembringer let skelnelig morbiditet hos følsomme kyllinger. Eimeria tenella, E. necatrix, E. brunetti, E. acervulina, E. maxima og E. mivati frembringer skade 5 enten direkte ved ødelæggelse af epithelceller i for døjelseskanalen eller direkte via produktionen af toxi-ner. Tre andre arter af protozoer tilhørende den samme slægt antages at være forholdsvis uskadelige; imidlertid er E. mitis, E. hagano og E. praecox i stand til 10 at reducere vægtforøgelsen, sænke foderudnyttelsen og have uheldig indvirkning på ægproduktionen.
På grund af de store økonomiske tab, der skyldes cocci-diosis, og de velkendte ulemper ved eksisterende anti-coccidiale midler, er man interesseret i at finde bedre 15 midler.
Enteritis er en anden sygdom, som kan forårsage alvorlige økonomiske tab ved husdyrproduktion. Enteritis forekommer hos kyllinger, svin, kvæg og får og skyldes især anaerobe bakterier, specielt Clostridium perfringens 20 og vira. Enterotoxæmia hos drøvtyggere, hvor et eksempel er "pulpy kidney disease" hos får, er en tilstand forårsaget af C. perfringens infektion.
Svinedysenteri er en af- de mest almindelige svinesygdom-me diagnosticeret i USA. Herudover forekommer sygdom-25 men i mange andre lande, og den forårsager betydelige tab hos svineavlere rundt omkring i verden. Man har for nylig opdaget, at en stor spirochæte er den organisme, der forårsager sygdommen. Denne organisme, Treponema hyodysenteriae, er nu blevet isoleret, og viser sig 30 at være i stand til at frembringe sygdommen [Harris, D.L. et al. "Swine Dysentery-1, Inoculation of Pigs with Treponema hyodysenteriae (New Species) and Reproduction of the Disease", Vet. Med/SAC, 67:61-64 (1972)].
DK 159451 B
3
De i det følgende angivne forsøgsresultater omhandler forsøg, der er udført med denne organisme. Det skal bemærkes, at det ikke er kendt, om T. hyodysenteriae er den eneste kausative organisme for svinedysenteri.
5 Ud fra de tilgængelige data kan det imidlertid sluttes, at den er en primær infektionskilde. Stigning i udbyttet (forøget væksthastighed og/eller forøget udnyttelseseffektivitet) hos drøvtyggere som f.eks. kvæg og hos enmavede dyr som f.eks. svin er en anden opgave, der 10 af hensyn til økonomien ønskes løst inden for veterinærvidenskaben. Af særlig interesse er forøget udbytte opnået ved at forøge foderudnyttelseseffektiviteten. Foderudnyttelsen er hovedspørgsmålet i forbindelse med fodring af drøvtyggere. Mikroorganismer i dyrets vom 15 nedbryder kulhydrater til frembringelse af monosaccha- rider, og herefter omdannes disse monosaccharider til pyruvatforbindelser. Pyruvater metaboliseres ved mikrobiologiske processer til dannelse af acetater, buty-rater eller propionater, der fælles betegnes som flygtige 20 fede syrer. En mere detaljeret diskussion kan findes hos Leng i "Physiology of Digestion and Metabolism in the Ruminant", Phillipson et al., udg., Oriel Press, Newcastle-upon-Tyne, England, (1970), side 408-410.
Den relative effektivitet af udnyttelsen af flygtige 25 fede syrer er omtalt af McCullogh i "Feedstuffs", 19.
juni 1971, p. 19, Eskeland et al. i J. An. Sci., 33:282 (1971) og af Church et al. i "Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants", vol. 2, p. 622 og 625 (1971).
Selv om acetater og butyrater udnyttes, udnyttes propio-30 nater med større effektivitet. Yderligere kan dyrene, når der er for lidt propionat til rådighed, udvikle ketose. En gavnlig forbindelse stimulerer derfor dyrene til at producere en højere andel af propionater ud fra carbonhydrater, hvorved carbonhydratudnytteisen 35 forøges, og forekomsten af ketose reduceres.
DK 159451 B
4
En anden sygdom, der forårsager økonomiske tab hos husdyrproducenter, er forårsaget af den protozoiske parasit Theileria parva. Denne sygdom, theileriosis, betegnes også som "East Coast fever", "Coastal fever" eller 5 "Rhodesian tick fever". Theileria-parasitten invaderer, men ødelægger ikke de røde blodlegemer, hvilket forårsager akute eller kroniske febrile infektioner. Hos kvæg er sygdommen karakteriseret ved høj feber, opsvulmning af lymfeknuder, kraftig afmagring og høj dødelighed, ig Sygdommen er særdeles alvorlig i Øst- og Centralafrika.
Se yderligere "The Merck Veterinary Manual", Siegmund et al., Ed., Merck & Co., Rahway, N.J., 5th ed., side 431-433 (1979).
Opfindelsen angår som nævnt hidtil ukendte poly(cyc-15 lisk ether)-forbindelser med den i krav 1 angivne formel og farmaceutisk acceptable kationsalte deraf, som produceres ved neddykket aerob formering i vandige næringsmedier af mikroorganismen Actinomadura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697, eller en mutant eller rekombinant 2o form deraf med væsentligt samme egenskaber. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne. Hovedkomponenten (R = R^ = H) af det producerede antibiotiske materiale, betegnet (JK-58852, og kationsaltene deraf er aktive overfor en 25 række forskellige mikroorganismer og er effektive til bekæmpelse af coccidiosis, enteritis, svinedysenteri og theileriosis samt effektive til at fremme væksten og forbedre foderudnyttelsen hos svin og drøvtyggere. Opfindelsen omfatter også to beslægtede komponenter,
30 betegnet CP-70228 (R = H, R1 = CH,), og CP-70828 (R
1 ^ = R = CH^), som produceres i mindre mængder ved forgæringen, og som også er antibiotika, der er effektive til bekæmpelse af coccidiosis. CP-70228 er også anvendelig til fremme af væksten og- forøgelse af foderudnyttelsen 35 hos svin og drøvtyggere.
DK 159451B
5
Foderblandingen ifølge opfindelsen til kvæg eller svin er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne, og en fremgangsmåde ifølge opfindelsen til at fremme væksten og/eller forøge foderudnyttelsen hos 5 svin eller kvæg er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.
Foderblandingen ifølge opfindelsen til fjerkræ er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.
Den biologisk rene kultur ifølge opfindelsen er mikro-20 organismen, som i denne beskrivelse med krav betegnes Actinomadura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697, og som anvendes til fremstilling af de antibiotiske forbindelser UK-58852, CP-70228 og CP-70828. Denne mikroorganisme blev isoleret fra en jordprøve indsamlet i Izumo 25 City, Shimane Prefecture, Japan. Man fandt, at det var en Actinomadura-art, på grund af de tynde hyfer, produktionen af lyftmycelium, at sporerne blev båret i kæder og forekomsten af madurose i hydrolysater af hele celler.
En kultur heraf, betegnet N596-33, blev overført fra 20 skåragar til ATCC nr. 172 bouillon og dyrket fire dage ved 28 °C på et rystebord. Herefter blev den centrifugeret i 20 minutter, vasket tre gange med sterilt destilleret vand og udsået på substrater, der sædvanligvis anvendes til identifikation af medlemmer af ac-25 tinomycetales som beskrevet nedenfor.
Kulturen blev inkuberet ved 28 °C, og resultaterne aflæst til forskellige tidspunkter, sædvanligvis efter 14 dage. Farverne er beskrevet i almindelig terminologi, med de nøjagtige farver bestemtes ved sammenlig-30 ning med farvestrimler fra Colour Harmony Manual, 4.
udgave. Metoderne til analyse af helcelle aminosyre og sukker er beskrevet i Becker et al., App. Microbiol., 12:421-423 (1964) og i Lechevalier, J. Lab.· Clin. Med., 71:934-944 (1968).
i DK 159451B
Identifikationssubstraterne anvendt til karakterisering af kulturen og omtale af deres sammensætning eller leverandør er følgende: 1. Gærekstrakt-maltekstrakt agar - (ISP substrat nr.
5 2, Difco).
2. Havremelsagar - (ISP substrat nr. 3, Difco).
3. Uorganiske salte-stivelsesagar - (ISP substrat nr.
4, Difco).
4. Glycerol-asparagin agar - (ISP substrat nr. 5, Difco) 10 5. Czapek-Sucrose agar - S.A. Waksman, The Actinomyce- t e s, vol. 2, substrat nr. 1, p. 32-8, 1961.
6. - Glucose-asparagin agar - Ibid, substra nr. 2, p.
328.
7. Bennett's agar - Ibid, substrat nr. 30, p. 331.
15 8. Emerson's agar - Ibid, substrat nr. 28, p. 331.
9. Næringsagar -Ibid, substrat nr. 14, p. 330.
10. Gordon & Smith's Tyrosin agar - R.E. Gordon og M.M. Smith, J. Bact., 69:147-150, 1955.
11. Kasein agar - Ibid.
20 12. Calciummalat agar - S.A. Waksman, Bact. Rev. 21: 1-29, 1957.
13. Gelatine agar - R.E. Gordon & J.M. Mihm, J. Bact., 73:15-27, 1957.
14. Stivelsesagar -Ibid.
25 15. Kartoffel-gulerodsagar - M.P. Lechevalier, J. Lab.
and Chinical Med., 71:934-944, 1968, men der anvendes kun 30 g kartofler, 2,5 g gulerødder og-20 g agar.
16. 2%'s Postevandsagar.
17. Gauze's Mineralsubstrat nr. 1 - G.F. Gauze et al., 30 Problems in the Classification of Antagonistic
Actinomycetes. English Ed., p. 13, 1957.
18. Gauze's Organiske substrat nr. 2 -Ibid.
19. Kartoffel-dextrose agar - skræl, snit og damp 100 g kartofler i 500 ml vand, filtrer gennem ostelærred, 33 tilsæt 10 g glucose, 50 ml kokosnøddemælk, 20 g agar _o.g..jiok vand indtil 1 liter.
20. Trypton-gærekstrakt boullion - (ISP substrat nr. 1,
Difco).
7 DK 159451B
21. Pepton-gærekstrakt jernagar - (ISP substrat nr. 6,
Di fco).
22. Organisk nitratboullion - R.E. Gordon & J.M. Mihm, J. Bact., 73:15-27, 1957.
5 23. Dextrose-nitrat boullion - S.A. Waksman, The Actino- mycetes, vol. 2, substrat nr. 1, p. 328, 1961, med 3 g dextrose i stedet for 30 g sucrose og uden agar.
24. Skummetmælk - Difco.
10 25. Celluloseudnyttelse - a) H.L. Jensen, Proc. Linn. Soc. N.S.W., 55:231-248, 1930.
b) M. Levine & H.W. Schoenlein, A Compilation of Culture Media, substrat nr. 2511, 1030.
15 26. Kulhydrater - ISP substrat nr. 9, Difco: C-2 sub strat, H. Nonomura & Y. Ohara, J. Ferment. Technol-, 49 (11), 887-894, 1971.
27. Temperaturområde - ATCC substrat 172 i ATCC Culture Collection Catalogue, 15. udg., p. 608, 1982.
20 Undersøgelsen for vækst og organismens udseende var følgende: Gærekstrakt-maltekstrakt agar - god vækst, hvid, med lyserød til lyserød-rød farve (6ga, 6 l/2ea, 6 l/2ia), hævet, rynket, luftmycelium hvidt; bagside svag gullig til lyserød (2ea, 6ga): intet opløseligt pigment.
25 Havremelsaqar - moderat vækst, flødefarvet (1 l/2ca), let hævet, glat; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagsiden farveløs til flødefarvet (1 1/2 ca); intet opløseligt pigment.
Uorganiske salte-stivelsesaqar - dårlig vækst, farveløs 50 til svagt cremefarvet (nær 1 1/2 ca), tynd, glat; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagside farveløs til svagt flødefarvet (nær 1 l/2ca); intet opløseligt pigment.
Glycerol-asparaqin agar - væksten dårlig til moderat, farveløs, men svagt lyserød (5ca) nær kanten, tynd,
DK 159451 B
8 men svagt hævet nær kanten, glat; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagside farveløs til svag lyserød (5ca); intet opløseligt pigment. .
Czapek-sucrose agar - moderat vækst, svagt lyserød, 5 gråliggul til rød (5ca, 2gc, 6 l/2ia), svagt hævet, glat; intet til lidt luftmycelium, kun synligt under mikroskop; bagside som forside; intet opløseligt pigment.
Glucose-asparaqin agar - moderat vækst, grågul, gullig-brun til rød (2ic, 3nc, 7 l/2ia, 7 l/21a), moderat hæ-10 vet, glat, med nogle få klumper; intet til ringe luftmy celium, hvidt; bagside som forside; opløseligt pigment flødefarvet (2ca).
Bennett's agar - god vækst, gråliggul (2gc, 2ie) med svagt lyserød kant (5ca), hævet, rynket, med revner i visse områder; intet til ringe luftmycelium, hvidt; bagside som forside; opløseligt pigment gråliggult (2ic).
Emerson's agar - god vækst, svagt gullig, grå til mørkebrun (2gc, nær grå rækker 3fe, 31i, 3ni), hævet, rynket; kort luftmycelium, hvidt; bagside mørkebrun til gullig 20 (31i, 41i, 2g.c); gulligt... opløseligt pigment (21c)..
Næringsaqar - moderat vækst, orange (5ea, 5ga)~7 tynd til svagt hævet, glat; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagside orange (5ga); intet opløseligt pigment.
Gordon & Smith's tyrosin agar - vækst moderat til god, 25 brun til mørkebrun (31e, 31g, 3ni), moderat hævet, glat til lidt granulært, med revner i et enkelt strøg; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagside som forside; opløseligt pigment gulligbrunt (31c).
Casein agar - vækst moderat til god, svagt lyserød (5ca, 30 5ea), let hævet, glat til rynket; intet luftmycelium eller lidt nær kanten, hvidt; bagside svagt gullig til svagt lyserød (2ca, 2ea, 5ca); opløseligt pigment
DK 159451 B
9 gulligbrunt (31c).
Calciummalat agar - vækst moderat, flødefarvet (2ca) til hvid, forekommer som isolerede kolonier, hævet, 5 glat, hvidt luftmycelium; bagside flødefarvet (2ea, 2ca); intet opløseligt pigment.
Gelatine agar - moderat vækst, flødefarvet til mørk gullig (2ea, 2ic), let hævet, glat til lidt granulær; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagside svagt gullig (2ea); intet opløseligt pigment.
10
Stivelsesaqar - vækst moderat til god, flødefarvet (2ca, 2ea), moderat hævet, glat til lidt granulært; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagsiden flødefarvet (2ca, 2ea); intet opløseligt pigment.
13 Kartoffel-qulerodsaqar - moderat vækst, flødefarvet (2ca), let hævet, glat; intet til kun lidt luftmycelium, hvidt; bagside flødefarvet (2ca); intet opløseligt pigment .
Postevandsaqar - dårlig vækst, farveløs til svagt fløde-20 farvet (1 l/2ca), tynd, glat, intet luftmycelium; bag side farveløs; intet opløseligt pigment.
Gauze's mineralsubstrat 1 - moderat vækst, flødefarvet, gulgrøn til lyserød-rød (2ca, 1 l/2gc, 1 l/2ic, 5ca, 6ia, 6ga, 61a), tynd, glat med nogle få pletter af luft-25 mycelium; bagside som forside; intet opløseligt pigment.
Gauze's organiske substrat 2 - moderat vækst til god, lyserød-orange (4ea), moderat hævet, glat til lidt
DK 159451 B
10 rynket nær kanten; kort luftmycelium, hvidt; bagside som forside; intet opløseligt pigment.
Kartoffel-dextrose agar - god vækst, mørk gullig, lyserød 5 til rød (2ic, 6ea, 6 1/2 nc), hævet, rynket, luftmyceli um hvidt til lyserødt (6ea); bagside mørk gullig, rød til mørkerød (2ic, 6 l/2nc, 6 l/2ni); svagt gulligt opløseligt pigment (2ea).
Morfologiske egenskaber - de følgende morfologiske egen-10 skaber blev iagttaget på^’uorganiske salte-stivelse-agar efter 21 dages inkubation: sporemassen i hvidfarvede rækker; sporoforer monopodialt forgrenet; sporekæder bøjede eller bølgede, af og til knyttet sammen, irregulært kurvede eller meget løst snoet op i indtil 3 snoninger, 15 10 til 30 sporer pr. sporekæde; sporer ovale til ellipse formede, sjældent runde, 1,1-1,6 x 0,7-1,0 ^um eller 0,7-1,0 yum i diameter; vortede, når man undersøger i elektronmikroskop.
Biokemiske egenskaber - melanin produceres ikke i tryp-20 ton-gærekstrakt-væske; hydrogensulfid produceres ikke på pepton-gærekstrakt-jern-agar; gelatine bliver flydende; stivelse hydrolyseres ikke; nitrat reduceres til nitrit — - båd_e i organisk-nitrat-væske og dextrosenitrat-væske; ..ja ingen vækst og ingen dekomponering på begge cellulose-25 medier; klaring og ingen koagulation på mælk; casein- nedbrydning positiv; nedbrydning af calciummalat positiv; tyrosinnedbrydning svagt positiv. Carbonhydratudnytteisen var den samme på ISP substrat nr. 9 og Nonomura og Ohara's C-2 substrat: glucose og rhamnose forbrugtes; sucrose 30 svagt forbrugt; tvivl om forbrug af fructose; arabinose, s inositol, mannitol, raffinose og xylose ikke forbrugt.
DK 159451B
11
Analyse af hele celler - hel-celle-lysaterne indeholdt meso-diaminopimelinsyre, madurose, galactose, glucose, rhamnose og ribose.
Temperaturforhold - afhængigheden mellem temperatur 5 og væksthastighed blev iagttaget at være som følger:
210 C 28°C 37°C 45°C
God God Moderat Ingen vækst vækst vækst til god vækst 10 Mikroorganismen er karakteriseret ved dens evne til at frembringe melanin, bøjelige til bølgeformede spore-kæder med vortede sporer og tilstedeværelsen af meso-diaminopimelinsyre og madurose som helcellekomponenter.
Dersom der produceres luftmycelium, er det rudimentært 15 og på visse substrater kun synligt under mikroskop.
Farven på luftmyceliet er hvid, men kan være lyserød på kartoffel-dextrose agar. Det vegetative mycelium er distinkt og viser en vis afskygning af rødt på gær-ekstrakt-maltekstrakt agar, Czapek-sucrose agar, glucose-20 asparagin agar, Gauze's organiske substrat nr. 1 og kartoffel-destrose agar. Kulturer frembringer ikke sporer på de fleste anvendte substrater. På uorganiske saltestivelsesagar, havremelsagar og Gauze's mineralsubstrat nr. 1 frembringer de sporer i form af nogle få, små, 25 ophævede hvide pletter.
De morfologiske og biokemiske egenskaber placerer mikroorganismen inden for slægten Actinomadura. Imidlertid er organismen forskellig fra alle mulige andre beslægtede arter, og er derfor en ny art af denne slægt. I den 30 foreliggende beskrivelse med krav betegnes den som Actino madura roseorufa Huang sp. nov. Det specifikke adjektiv
DK 159451 B
12 henfører til det lyserøde, lyserøde-røde eller røde substratmycelium fra kulturen. Kulturen deraf, N596-33, blev deponeret i American Type Culture Collection; 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA under 5 Budapesttraktatens bestemmelser den 24. maj 1984 under registreringsnummeret ATCC 39697.
Dyrkning af Actinomadura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697 og isolering af antibiotika UK-58852, CP-70228 og CP-70828 kan udføres under betingelser mage til dem, 10 der blev anvendt ved tidligere gæringer- til opnåelse af polyether-antibiotika; se f.eks. US Patentskrift nr. 4 361 649. Dyrkningen foretages sædvanligvis i vandige næringsmedier under neddykkede aerobe betingelser under omrøring ved en temperatur på 24° til 36°C. Nærings-15 medier, der er anvendelige til dyrkningen, omfatter en kilde til assimilerbart carbon, såsom sukkerarter, stivelsesarter og glycerol; en kilde til organisk nitrogen, såsom casein, enzymatisk nedbrudt casein, soya-bønnemel, bomuldsfrømel, jordnøddemel, hvedegluten, 20 soyamel, kødmel og fiskemel. En kilde til vækststoffer såsom "grain solubles", fiskemel, bomuldsfrømel og gær-ekstrakt, såvel som mineralsalte, såsom natriumchlorid og calciumcarbonat, og sporstoffer, såsom jern, magnesium, kobber, zink, cobalt og mangan, kan også anvendes med 25 fordelagtige resultater. Dersom der sker for "megen - skumning under gæringen, kan antiskummidler, såsom vegetabilske olier eller siliconer sættes til gærings-mediet. Beluftning af mediet i tanke til neddykket vækst opretholdes fortrinsvis med en hastighed på ca. 1/2 30 til 2 rumfang steril almindelig luft pr. rumfang gæ ringsvæske pr. minut tvunget ind i væsken gennem en spreder. Omrøring kan opretholdes ved hjælp af omrørere, der er almindeligt kendt af fagfolk. Omrøringshastigheden afhænger af den anvendte type omrører. En ryste-35 kolbe behandles sædvanligvis med 150-200 slag pr. minut,
DK 159451 B
13 medens en fermenter sædvanligvis roteres med 300-1700 omdrejninger pr. minut. Aseptiske betingelser skal naturligvis opretholdes under overførslen af organismen og under dennes vækst.
5 Inokulum til fremstilling af de omhandlede antibiotika kan fås ved at anvende vækst fra en skråagar af kulturen eller Roux-flasker inokuleret med kulturen. Et fast medium, der er velegnet til organismens første vækst på skråagar og i Roux-flasker, er ATCC-medium nr. 172.
10 Væksten kan anvendes til at inokulere enten rystekolber eller inokulumtanke, eller inokulumtanke kan tilsås fra rystekolberne. Væksten i rystekolberne vil generelt have nået sit maksimum i løbet af 4-5 dage, medens inokulum i neddykkede inokulumtanke sædvanligvis vil være 15 i den mest fordelagtige periode efter 5-6 dage.
Fremadskriden af antibiotikumproduktionen under gæringen og gæringsvæskens bioaktivitet kan kontrolleres ved biologisk undersøgelse af væsken, idet der anvendes en følsom stamme af Staphylococcus aureus eller Bacillus 20 subtilis. B. subtilis ATCC 6633 er en velegnet stamme til dette formål. Der anvendes en standard-pladeunder-søgelsesmetode, hvorved hæmningszonen rundt om en filtrerpapirskive mættet med gæringsvæske anvendes som et mål for den antibiotiske aktivitet. Også tyndtlags-25 chromatografi under anvendelse af silica gel, er et nyttigt redskab til detektering af antibiotika produceret i gæringsmedier og til analyse af sammensætningen af rå og rensede materialer ekstraheret fra gærings-væskerne. Chromatogrammerne fremkaldes med ethylacetat, 30 og de antibiotiske forbindelser synliggøres ved påsprøjt- ning af vanillinreagens og opvarmning af TLC-pladen til 80 °C. Den fremkaldte plade kan også overdækkes med agar podet med enten S. aureus eller B. subtilis og inkuberes ved 37 °C i 16 timer for at synliggøre
DK 159451B
14 de antibiotiske forbindelser.
Antibiotikum UK-58852, der frembringes ved gæringen af Actinomadura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697, kan fraskilles og udvindes ved ekstraktion af den hele, 5 ufiltrerede gæringsvæske med et organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, ethylacetat, methylisobutylketon eller butanol, ved den naturligt forekommende pH-værdi. Alternativt kan myceliet fraskilles, efter at væksten er fuldendt, og myceliet kan ekstraheres med-et organisk 10 oplysningsmiddel. Opløsningsmiddelekstrakten-kan herefter koncentreres til en tynd sirup, og den rene antibiotiske forbindelse fås ved chromatografi.
De mindre betydelige komponenter, CP-70228 og CP-70828, udvindes ved yderligere chromatografi af modervæskerne.
15 En typisk metode til fraskillelse og udvinding af de antibiotiske forbindelser ifølge opfindelsen er følgende:
Hele gæringsvæsken fra gæringen af Actinomadura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697 ekstraheres med methylisobutylketon. Opløsningsmiddelekstrakten giver en mørk 20 olie ved afdampning af opløsningsmidlet under vakuum.
Olien opløses i hexan, og der udhældes på et leje af silica gel. Silicagel-kuglerne vaskes gentagne gange med hexan, hvorefter der elueres med chloroform, chlo-roform/ethylacetat og ethylacetat. Eluaterne undersøges 25 ved tyndtlagschromatografi. Fraktioner, der indeholder antibiotikum UK-58852 slås sammen og inddampes til tørhed. Produktfraktionen kan om ønsket renses yderligere ved krystallisation eller ved søjlechromatografi. Cyc-loserin produceres sammen med antibiotikum UK-58852, 30 men på grund af deres ringe opløselighed i opløsnings midlet, forstyrrer det -ikke udvindelsen af antibiotikum UK-58852.
DK 159451 B
15
De to komponenter, CP-70228 og CP-70828, udvindes ved yderligere eluering af søjlen, idet der anvendes et mere polært opløsningsmiddelsystem. De rå produkter kan om nødvendigt renses ved yderligere chromatografi.
5 Desuden produceres antibiotikum CP-70228, når den frie syreform af UK-58852 får lov at stå i methanolisk opløsning .
De antibiotiske forbindelser ifølge opfindelsen er sure, og vil danne kationsalte ved omsætning med basiske midler.
10 Opfindelsen angår også sådanne farmaceutisk acceptable kationsalte. Disse salte fremstilles ved konventionelle metoder for (ionophore)-polyether antibiotika. Ved én metode vaskes en opløsning af den antibiotiske forbindelse i et flygtigt, med vand ublandbart, organisk opløsnings-15 middel med en vandig opløsning indeholdende mindst et støkiometrisk ækvivalent og fortrinsvis et overskud af det passende basiske middel. Efter tørring af den organiske opløsning inddampes denne i vakuum, hvorved man opnår det ønskede kationsalt. Typiske basiske midler, 20 der kan anvendes til dette formål, omfatter alkalimetal- hydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider, såsom calciumhydroxid og bariumhydroxid, og ammoniumhydroxid.
Røntgenanalyse af sølvsaltet af antibiotikum UK-58852 25 og analytiske og spektrale data for CP-70228 og CP-70828 angiver, at forbindelserne har følgende opbygning:
DK 159451B
- 16 ΛΑ«, jCCCH3 _0 T aR 3 / '°"X^CK3 fi 0 aYl > j / \ / —L Jm.n ca^ ' j oh h 1 a 0 ΓΊΝ'Ι I <r A a a χ
COOH CH3 CH3 H CH3 κ H ^ ” 0R
UK-58852: R = H, R1 = H
CP-70228: R = H R1 = CH3 CP-70828: R = CH3 R1 = CHr
Antibiotikum UK-58852 udviser hæmmende virkning over for væksten af en hel række Gram-positive mikroorganismer. I tabel I neden for er opgivet resultaterne af in vitro afprøvninger. Til denne afprøvning inokuleres 5 hver organisme i en række reagensglas, der indeholder næringsmedium og varierende koncentrationer af__anti-biotikum UK-58852 for at bestemme den minimale koncentration af forbindelsen i pg/ml, der hæmmer væksten af organismen over en periode på 24 timer (MIC).
DK 159451 B
17
TABEL I
ANTIBAKTERIEL VIRKNING
Organisme Stamme MIC, pg/ml antibiotikum nr. UK-58852 (natriumsalt)
Staphylococcus aureus 01A005 3,12 01A052 3,12 01A110 3,12 01A400 6,25 10 Streptococcus faecalis 02A006 >50
Streptococcus pyogenes 020303 0,05
Actinomyces pyogenes 14D011 ,£0,08
Actinobacillus pleuropneumoniae 44B004 } 25 15 Pasteurella multocida 59A006 >200
Clostridium perfringens 10A009 0,79
Bacteroides fragilis 78C024 0,10 F usobacterium necrophorum 84C004 >25 ^ Treponema hyodysenteriae 94A007 0,39
Overfor de Gram-negative bakterier som f.eks. Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae,
Serratia marcescens og Enterobacteriaceae aerogenes, var MIC-værdierne >50 i hvert tilfælde.
25
Antibiotikum UK-58852 og dets kationsalte udviser glimrende virkning overfor coccidiale infektioner hos fjerkræ. Dersom forbindelserne inkorporeres i kyllingefoderet i niveauer på 25-150 ppm, kan disse forbindelser effektivt 30 bekæmpe infektioner, der skyldes Eimeria tenella, E.
acervulina, E. maxima, E. brunetti og E.necatrix.
DK 159451B
18
Effektivitetsresultater for antibiotikum UK-58852 og salte heraf overfor coccidiale infektioner hos kyllinger blev opnået på følgende måde. Grupper på 3-5 ti dage gamle patogenfri hvide italiener hankyllinger blev fodret 5 med en formalet diæt indeholdende antibiotikum UK-58852 eller dens natrium- og/eller kaliumsalt ensartet dis-pergeret heri. Efter at være holdt på dette foder i 24 timer inokuleredes hver kylling per os med oocyster af den pågældende art af Eimeria, der skulle undersøges.
10 Andre grupper på 3-5 ti dage gamle kyllinger blev fodret på samme måde uden antibiotikum UK-58852 eller dens salte. Disse inficeredes også 24 timer efter og tjente som inficerede kontroller. Endnu en gruppe på 3-5 ti dage gamle kyllinger blev fodret med samme foder uden 15 antibiotikum UK-58852 og blev ikke inficeret med cocci-dier. Disse tjente som normale kontroller. Resultaterne af behandlingen blev bedømt efter 5 dage, når det drejede sig om E. acervulina, og efter 6 dage for de andre belastninger.
20 De kriterier, der anvendtes til at måle den anticoccidiale virkning, bestod af læsionskarakterer fra 0 til 4 for E. tenella efter J.E. Lynch "A New Method for the Primary Evaluation of Anticoccidial Activity", Am. J. Vet. Res., 22:324-326, 1961, og fra 0 til 3 for de andre arter 25 baseret på en modifikation af karaktersystemet, der er angivet af J. Johnson og W.H. Reid "Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks", Exp. Parasit., 28:30-36, 1970. Et konstant forhold blev opnået ved at dividere 30 læsionskaraktererne for hver behandlet gruppe med læ sionskaraktererne for den inficerede kontrolgruppe.
Tabel II opsummerer de opnåede resultater.
19
DK 1S9451B
TABEL II
IN VIVO ANTICOCCIDIAL VIRKNING
Dosis Gennemsnits- Vægtfor-
Infektionsart (ppm i foder) grad af øgelse _ __infektion_(%_)_
Eimeria tenella 150 0,0 0 125 0,0 4 100 0,0 8 75 0,0 28 50 0,0 45 25 0,0 93
Eimeria acervulina 150 0,0 0 125 0,0 0 100 0,0 23 75 0,0 0 50 0,0 62 25 0,0 98 Værdien af dyrefodere er almindeligvis blevet bestemt direkte ved fodring af dyrene. GB patentskrift nr. 1 197 826 beskriver i detaljer en in vitro rumenmetode, hvorved de forandringer i fodere, der frembringes af 5 mikroorganismer, måles lettere og med større nøjagtighed ved bedømmelsen af dyrefodere. Denne teknik indebærer anvendelsen af et apparat, hvori dyrenes fordøjelsesprocesser gennemføres og undersøges in vitro. Dyrefo-derne, rumeninokulum og forskellige vækstfremmende stof-10 fer indføres i og udtages fra en laboratorieenhed under omhyggeligt kontrollerede betingelser, og de forandringer, der har fundet sted, studeres kritisk og fremadskridende under mikroorganismernes forbrug af foderet. En forøgelse i rumenvæskens propionsyreindhold angiver, at der
DK 159451 B
20 er blevet frembragt et ønskeligt respons i den totale drøvtyggeropførsel ved hjælp af de vækstfremmende stoffer i foderblandingen. Ændringen i propionsyreindhold udtrykkes som procent af det propionsyreindhold, der findes 5 i kontrolrumenvæsken. Langtids in vivo fodringsunder søgelser anvendes til at påvise en pålidelig korrelation mellem stigning i propionsyre i rumenvæsken og forbedret dyreydelse.
Rumenvæske opsamles fra en fistuleret ko, der fodres 10 på kommercielt opfedningsfoder plus hø. Rumenvæsken filtreres straks gennem ostelærred, og 10 ml sættes til en konisk kolbe indeholdende 400 mg standardsubstrat (68¾ majsstivelse + 17¾ cellulose + 15¾ ekstraheret soyabønnemel), 10 ml af en pH 6,8 puffer og prøvefor-15 bindeisen. Kolberne gennemskylles med oxygenfrit nitrogen i ca. 2 minutter og inkuberes i rystevandbad ved 39 °C i ca. 16 timer. Alle forsøgene udføres som tredobbelte forsøg.
Efter inkubationen blandes 5 ml af prøven med 1 ml 25¾ 20 metaphosphorsyre. Efter 10 minutters forløb tilsættes 0,25 ml myresyre, og blandingen centrifugeres i 10 minutter ved 1500 omdrejninger/minut. Herefter analyseres prøver ved gas-væskechromatografi ved den metode, der er beskrevet af D.W. Kellog, J. Dairy Science, 52:1690, 25 1969. Tophøjder for eddikesyre, propionsyre og smørsyre bestemmes for prøver fra ubehandlede og behandlede inkubationskolber .
Afprøvet ved denne in vitro metode gav antibiotikum UK-58852 i en mængde på 10 mg pr. ml anledning til en 30 forøgelse på ca. 93¾ i produktionen af propionsyre i forhold til den mængde, der produceres i kontrolopløsningen uden tilsat antibiotikum UK-58852. Til sammenligning frembragte den kommercielt tilgængelige forbin-
DK 159451 B
21 delse salinomycin [et andet poly(cyclisk ether)-anti-biotikum] ved 10 pg/ml ca. 88% forøgelse af propionsyre i forhold til kontrollen. I et separat forsøg bevirker antibiotikum CP-70228 i en mængde på 10 yjg/ml en forøgelse 5 på ca. 30% i propionsyreproduktionen sammenlignet med en forøgelse på ca. 40% ved anvendelse af salinomycin i en mængde på 10 jjg/ml.
Disse resultater viser, at antibiotika UK-58852 og CP-70228 vil forbedre foderudnyttelsen hos drøvtyggere 10 som f.eks. kvæg og får. Forbindelserne vil også have en lignende virkning på en-mavede dyr som f.eks. svin og kaniner. Antibiotika UK-58852 og CP-70228 kan inkorporeres i foderblander i form af den frie syre, som natriumsaltet, som kaliumsaltet eller som blandinger 15 heraf. Urensede former af antibiotikum UK-58852 eller CP-70228 eller tørret gæringsvæske indeholdende de antibiotiske forbindelser kan også inkorporeres i foder-præparater i de ønskede koncentrationer.
Den antibakterielle virkning in vitro af de to anti-20 biotiske forbindelser CP-70228 og CP-70828 er sammen fattet i tabel III.
DK 159451B
22
TABEL III
ANTIBAKTERIEL VIRKNING MIC, jjq/ml
Stamme CP-70228 CP-70828 5 Organisme nr. Natriumsalt Natriumsalt
Staphylococcus aureus 01A005 3,12 25 01A052 3,12 25 01A110 3,12 25 01A400 6,25 25 10 Streptococcus faecalis 02A006 50 ^50
Streptococcus pyogenes 020203 0,10 3,12
Actinomyces pyogenes 14D011 0,34
Actinobacillus pleuropneumoniae 54B004 >100 15 Pasteurella multocida 59A006 >100
Clostridium perfringens 10A009 1,58
Bacteroides fragilis 78C024 12,5
Fusobacterium necrophorum 84C004 >100 20 Treponema hyodysenteriae 94A007 1,58
Overfor Gram-negative bakterier som f.eks. Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae,
Serratia marcescens og Enterobacteriaceae aerogenes, er MIC værdierne i hvert tilfælde 50.
25 Effektivitetsdata for antibiotikum CP-70228 overfor coccidiale infektioner hos kyllinger efter de tidligere beskrevne procedurer er sammenfattet i tabel IV.
DK 159451 B
23
TABEL IV
IN VIVO ANTICOCCIDIAL VIRKNING CP-70228
Dosis Gennemsnits- Vægtfor- 5 Infektionsart (ppm i foder) grad af in- øgelse fektion (%)
Eimeria tenella 100 0,0 93 75 0,3 63 50 1,3 103 10 25 2,7 80
Eimeria acervulina 100 0,0 100 75 0,0 100 50 0,0 70 25 1,2 40 15 Opfindelsen illustreres yderligere i de følgende eksemp ler .
^1
DK 159451 B
24 EKSEMPEL 1 1. Fremstilling af inokulum
Der blev fremstillet et sterilt vandigt medium med følgende sammensætning 5 Ingrediens Gram/liter
Glucose 20
Soyamel 10 "NZ Amine YTT"* 5
Natriumsulfat 0,5 10 Cobaltchlorid 0,002
Calciumcarbonat 2 100 ml medium blev fordelt i 300 ml rystekolber og steriliseret ved 120 °C og 1 atm. i 30 minutter. Efter afkøling blev mediet inokuleret med en vegetativ cellesuspension 15 fra en skråkultur af Actinomadura sp. ATCC 39697 (N596-33).
Kolberne blev rystet ved 28 °C på en roterende ryster med en vandring på 3,8-6,4 cm og 150-200 omdrejninger pr. minut i 3-5 dage.
20 Det fremstillede inokulum blev anvendt til at inokulere produktionsgæringsmediet.
Følgende medium blev også anvendt til fremstilling af inokulum, som gav de samme resultater ved produktions-gæringen .
25 Ingrediens Gram/liter
Cerelose 10
Majsstivelse 5
Majsstøbevæske 5 "NZ Amine YTT"* 5 30 Cobaltchlorid 0,002
Calciumcarbonat 3
DK 159451B
25 *Varemærke for enzymatisk nedbrydningsprodukt af casein,
Humko Sheffield Chemical Co. Inc.
2. Gæring og isolering af UK-58852
En rystekolbe indeholdende det dyrkede inokulum anvendes 5 til at inkubere en 5 liters gæringsbeholder indeholdende 3 liter sterilt medium med følgende sammensætning, hvortil 1 ml silicone antiskummiddel var tilsat:
Ingrediens Gram/liter
Cerelose 10,0 10 Majsstivelse 20,0 "NZ Amine YTT" 5,0
Hvedekim 5,0
Calciumcarbonat 4,0
Vand til 1 liter 15 pH 6,9-7,0 Gæring udførtes ved 30°C under omrøring med 1700 omdrejninger pr. minut og beluftning med et rumfang luft pr. rumfang væske pr. minut, indtil der blev observeret væsentlig aktivitet (baseret på prøvning med antibiotisk 20 skive overfor B. subtilis ATCC 6633), sædvanligvis 4-6 dage. Bioaktiviteten af gæringsvæsken og af efterfølgende udvindingsstrømme blev fulgt ved at anvende en følsom stamme af Bacillus subtilis ATCC 6633 eller Staphylococcus aureus ATCC 6538. Den antibiotiske komponent i gærings-25 væsken og udvindingsstrømmene blev synliggjort under anvendelse af silicagel-plader, der blev fremkaldt med ethylacetat. Pladerne blev sprøjtet med vanillinrea-gens (3 g vanillin i 75 ml ethanol og 25 ml 85¾ phos-phorsyre) og opvarmet til 80 °C. Antibiotikum UK-58852 30 viser sig som en orange til rød plet.
Alternativt kan pladen dækkes med agar, der er podet med enten S. aureus eller B. subtilis, hvortil er sat
DK 159451B
26 1,0 ml af en 1 % opløsning af 2,3,5-triphenyl-2H-tetra-zoliumchlorid, og der inkuberes ved 37 °C i 16 timer for at synliggøre den antibiotiske forbindelse som et hvidt område en lyserød baggrund.
5 Efter afslutning af denne periode blev hele gæringsvæs ken ekstraheret med methylisobutylketon, og den organiske opløsning blev fra og koncentreret til opnåelse af 35 g remanens. Remanensen blev opslæmmet i hexan og behandlet batchvis med silicagel på en filtertragt.
10 Absorbanten blev vasket med hexan og derpå elueret med chloroform, ethylacetat og acetone. Aktiviteten var i ethylacetatfraktionen (20 g). Denne blev koncentreret, remanensen blev chromatograferet igen på siliciumdioxid, og produktet krystalliseret fra heptan, hvilket gav 15 antibiotikum UK-58852 som et hvidt fast stof (udbytte 80 mg), der var identisk med produktet fra eksempel 2.
EKSEMPEL 2
Fremgangsmåden fra eksempel 1 anvendes, men der anvendes 20 følgende medium til gæringen:
Ingrediens Gram/liter
Cerelose 10
Majsstivelse 5
Majsstøbevæske 5 25 cobaltchlorid 0,002 "NZ Amine YTT" 5
Calciumcarbonat 3
Al gæringsvæsken fra 10 ganges gæring af en kultur af Actinomadura sp. ATCC 39697 (et totalrumfang på omtrent 30 25 liter) blev ekstraheret med en trediedel rumfang methylisobutylketon. Ekstrakten blev under vakuum koncentreret til en brun olie (35 g). Dette materiale blev
DK 159451 B
27 chromatograferet på en 5 x 100 cm søjle pakket med søjlekvalitet af silicagel G (maskevidde 63-212 un, Woelm) i chloroformacetone (3:1). Søjlen blev udviklet med chloroform/acetone (3:1) med en strømningshastighed 5 på 10 ml/minut. Der udtoges fraktioner på 10 ml hver.
Fraktionerne blev undersøgt ved hjælp af tyndtlagschroma-tografi på "Analtech silica gel GF" plader, der blev udviklet i ethylacetat. Pladerne blev sprøjtet med 3% vanillin i ethanol-85% phosphorsyre (3:1) og opvarmet 10 til 80°C. Den ønskede antibiotiske forbindelse UK-58852 fremkommer som en rød plet under disse betingelser.
De fraktioner, der indeholdt antibiotikum UK-58852, blev slået sammen (totalrumfang omtrent 350 ml) og omrørt med 2 g "Darco G60" carbon i 5 minutter. Blandingen 15 blev filtreret og inddampet i vakuum. Den gule olie, der blev tilbage efter inddampning, blev opløst i 100 ml chloroform og omrørt med samme rumfang vand, og pH indstillet til 4,0 med phosphorsyre. Faserne adskiltes, og chloroformfasen omrørtes med samme rumfang 5% di-20 basisk natriumphosphat puffer, og pH blev indstillet til 9,0 med 1 N natriumhydroxidopløsning. Faserne blev adskilt, og chloroformfasen tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter den blev inddampet i vakuum.
Den gule viskøse olie, der blev tilbage efter inddampning, 25 opløstes i et lille rumfang heptan, hvorefter der skete krystallisation. Krystallerne lev frafiltreret og tørret i vakuum, hvorved der blev opnået 3,5 g af den antibiotiske forbindelse UK-58852 i form af natriumsaltet med smeltepunkt 182-183°C. Fundet: 30 C,60,90; H, 8,32; c52H87°18Na kræver C 61,06; H 8,51. Ultraviolet spektrum viste kun uspecifik absorption ved enden af spektret. Optisk drejning [a]n = +10° (c = 0,5, methanol). Infrarødt spektrum (KBr) cm : 3423, 2966, 2928, 2869, 2821, 1613, 1453, 1407, 1377, 1361,
DK 159451 B
28 1312, 1257, 1238, 1206, 1175, 1160, 1116, 1093, 1064, 1030, 983, 969, 938, 919, 886.
Den frie syreform af antibiotikum UK-58852 blev fremstillet ved at omrøre en chloroformopløsning af natrium-5 saltet af UK-58852 med samme rumfang vand og sænke pH til 3,0 med phosphorsyre. Herefter adskiltes faserne, og chloroformfasen blev inddampet i vakuum, hvorved der blev opnået antibiotikum UK-58852 som den frie syre med smeltepunkt 123-126°C. Det ultraviolette spektrum 10 viste kun endeabsorption. Optisk drejning [a]p = +40° (c = 0/5, chloroform).
EKSEMPEL 3
En 6435 liters gæringsbeholder indeholdende 3785 liters sterilt medium med følgende sammensætning blev inoku-15 leret med 1 liter af et inokulum af Actinomadura sp.
ATCC 39697 fremstillet som beskrevet i eksempel 1.
Gærinqsmedium
Ingrediens Gram/liter
Cerelose 10 20 Majsstivelse 5
Majsstøbevand 5
Cobaltchlorid 0,002 "NZ Amine YTT" 5
Calciumcarbonat 3 25 Gæringsbeholderen blev holdt ved 28 °C under beluftning og omrøring med 1700 omdrejninger pr. minut. Efter 296 timer blev hele gæringsvæsken ekstraheret med 1136 liter og derefter 757 liter methylisobutylketon. Opløsningsmiddelekstrakterne blev skilt fra, kombineret og 30 koncentreret i vakuum til 10 liter af en brun olie.
Ekstrakten blev tritureret ved omrøring med methanol i 5 minutter. Methanolfasen blev skilt fra og olien
DK 159451 B
29 omrørt med yderligere 6 liter methanol. Methanolfrektionerne blev kombineret og inddampet i vakuum (4 liter).
En liter af methanolkoncentratet blev opløst i 2 liter hexan og udhældt på et leje bestående af 3 kg silicagel 5 af søjlekvalitet i et Lapp filter. Silicagelen blev vasket først med hexan (11 liter), derefter med chloroform (7,5 liter) og endelig med ethylacetat (7,5 liter). Fraktionerne blev undersøgt ved hjælp af tyndtlagschro-matografi. Forbindelsen viste sig at være i chloroform-10 og ethylacetatfraktionerne. Chloroform- og ethylace- tatfraktionerne blev begge vasket med vand indeholdende phosphorsyre til pH 4 og herefter med 5 % dibasisk-na-triumphosphat-puffer (indstillet til pH 9,5 med 1 N natriumhydroxid). Herefter blev opløsningsmiddelfrak-15 tionerne tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens, der blev tilbage efter inddampningen, blev optaget i en lille mængde hexan, hvorefter der skete krystallisation. Krytallerne blev opsamlet ved filtrering. De resterende 3 liter 20 methanolkoncentrat blev behandlets som beskrevet oven for, og krystallernr fra alle fire behandlinger blev kombinrtry, hvilket gav 300 g antibiotikum UK-58852 som natriumsaltet.
EKSEMPEL 4 25 Isolering af CP-70228 fra gærinqsmodervæsken 25 g modervæske fra en UK-58852 udkrystallisation blev chromatograferet på en 50 mm x 1 m søjle pakket med silicagel af søjlekvalitet i en blanding af chloroform og acetone (4:1). Søjlen blev elueret med 10 ml/minut 30 af det samme opløsningsmiddel, idet man udtog 10 ml fraktioner. Chromatografiens fremadskriden blev kontrolleret ved hjælp af tyndtlagschromatografi. UK-58852 fandtes i fraktionerne 95-230. Efter 300 fraktioner
DK 159451 B
30 tilsattes 25% methanol til systemet, og elueringen fortsattes gennem yderligere 2 liter. CP-70228 fandtes i disse fraktioner, der blev inddampet, hvorved der blev opnået 4,5 g af en gul olie. Dette materiale blev yder-5 ligere chromatograferet på en 25 mm x 50 cm søjle af "Sephadei^LH-20" i methanol. Strømningshastigheden var 1 ml/minut, og fraktioner blev udtaget hvert femte minut. Fraktioner, der ved tyndtlagschromatografi viste sig at indeholde CP-70228, blev inddampet til opnåelse 10 af 1,3 g af en gul olie. Dette koncentrat blev atter chromatograferet på en 25 mm x 50 cm søjle, der var pakket med silicagel af søjlekvalitet i chloroform indeholdende 2,5¾ methanol. Søjlen blev kørt med 5 ml/minut, og fraktioner blev udtaget hvert andet minut. Fraktioner, 15 der ved tyndtlagschromatografi viste sig at indeholde CP-70228, blev kombineret og inddampet, hvilket gav 100 mg fast hvidt CP-70228 med smeltepunkt 113-123°C.
Fundet: C 62,63; H 8,82. dræver ^ 62,70; H
8,94¾. Ultraviolet spektrum: ingen absorption. Optisk 20 drejning : [ ce ] ^ = +21,8° (c = 0,5, methanol). Infrarødt spektrum (KBr) cm-1: 3439, 2970, 2933, 2877, 1716, 1636, 1457, 1380, 1318, 1293, 1240, 1218, 1165, 1117, 1097, 1069, 1032, 989, 975, 940, 912, 897, 859.
EKSEMPEL 5 25 Omdannelse af UK-58852 til CP-70228 natriumsalt 11 g UK-58852 fri syre blev opløst i 200 ml methanol og fik lov at stå ved stuetemperatur. Tyndtlagschromatografi af opløsningen efter 1 times forløb viste fuldstændig omdannelse af UK-58852 til CP-70228. Metha-30 nolet blev afdampet i vakuum, og koncentratet opløst i 200 ml chloroform. Chloroformopløsningen blev omrørt med 200 ml 5 % dibasisk-natriumphosphat, puffer, og pH indstillet til 10,5 med 6 N natriumhydroxidopløsning.
DK 159451 B
31
Faserne blev adskilt, og chloroformfasen tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til en olie. Der tilsattes 200 ml heptan, og opløsningen blev atter inddampet i vakuum, hvorved CP-70228 udkry-5 stalliserede som natriumsaltet. Saltet blev tørret i højvakuum ved 60°C i 5 timer, hvorved der blev opnået 11 g. Spektraldata og chromatografi viser, at dette materiale er identisk med CP-70228, der stammer fra gæring, idet forbindelsen har smeltepunkt 150-155°C.
10 Fundet: C 60,49; H 8,75. c53H89°18Na kræver C 61,37; H 8,65%. Ultraviolet spektrum: ingen absorption. Optisk drejning [a]p = 13,6° (c = 0,5, methanol). Infrarødt spektrum (KBr) cm-1: 3429, 2973, 2935, 2878, 1594, 1455, 1399, 1379, 1319, 1291, 1268, 1242, 1215, 1189, 1165, 15 1117, 1096, 1068, 1030, 990, 975, 943, 891, 860, 833.
EKSEMPEL 6
Isolering af CP-70828 fra qærinqsmodervæsken
Komponenten CP-70828 blev isoleret ved gentagen søjle-chromatografi af gæringsmodervæsken. CP-70828 blev detek-20 teret ved vanillinpåsprøjtning på samme måde som CP-70228. Enkeltpletmateriale (ved tic) af CP-70828 blev krystalliseret med heptan, hvorved der blev opnået 20 mg med smeltepunkt 133-136°C. Fundet: C 62,66; H 8,85. Ct./HQO0-lo j4 7 Δ lo kræver C 63,01; H 9,01%. Ultraviolet spektrum: ingen 25 absorption. Infrarødt spektrum (KBr) cm- : 3416, 5259 (br), 2968, 2926, 2871, 1614, 1455, 1377, 1363, 1315, 1260, 1238, 1206, 1175, 1160, 1116, 1092, 1063, 1030, 986, 970, 939, 921, 887, 857, 827, 799, 661.
Claims (10)
1. Poly(cyclisk ether)-forbindelser med formlen: (//^NvvW'' OCH /oXch θΓ"0“3 x0 OR 3 ( "YT3 CH3 • I OH H i Η 1 iN)Xi £ O^A k k ! COOH CH3 CH3 H CH3 H HH OR hvori R og begge betyder hydrogen, eller R betyder hydrogen, og R^ betyder methyl, eller R og R^ begge bety-5 der methyl, og farmaceutisk acceptable kationsalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har form af natrium- eller kaliumsaltet.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af poly(cyclisk ether)-forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendete g- 10 net ved, at mikroorganismen Actinomadura roseorufa Huang sp. nov., ATCC 39697, eller en mutant eller re-kombinant form deraf med væsentligt samme egenskaber dyrkes i et vandigt dyrkningsmedium indeholdende en assimilerbar kilde til carbon, nitrogen og uorganiske salte under 15 neddykkede, aerobe gæringsbetingelser, indtil der er opnået en udvindelig mængde af en eller flere af poly-(cyclisk ether) -forbindelserne .
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at poly(cyclisk ether)-forbindelserne separeres 20 fra gæringsmediet ved ekstration med et organisk opløs ningsmiddel og, om ønsket, underkastes søjlechromato-grafi til adskillelse og isolering af de enkelte bestanddele . DK 159451 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at poly(cyclisk ether)-forbindelserne udvindes som en rå blanding ved isolering af myceliet eller ved spraytørring af hele gæringsmediet.
6. Biologisk ren kultur af en stamme af slægten Actino- madura, til anvendelse ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er Actinomadura roseofura Huang sp. nov., ATCC 39697.
7. Foderblanding til kvæg eller svin, kendete g-10 net ved, at foderet indeholder en poly(cyclisk ether)- forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R og begge er hydrogen, eller R er hydrogen, og R^ er methyl, i en mængde, som er effektiv til at fremme væksten og/-eller forbedre foderudnyttelsen hos kvæget eller svinene.
8. Fremgangsmåde til at fremme væksten og/eller forøge foderudnyttelsen hos svin eller kvæg, kendetegnet ved, at man indgiver svinene eller kvæget en vækstfremmende eller foderudnyttelseseffektivitetsfremmende mængde af en poly(cyclisk ether)-forbindelse ifølge 20 krav 1 eller 2, hvori R og R^ begge er hydrogen, eller R er hydrogen, og R"*- er methyl.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forbindelsen indgives svinene eller kvæget ved tilsætning af forbindelsen til foder, som indtages af 25 disse.
10. Foderblanding til fjerkræ, kendetegnet ved, at den indeholder en poly(cyclisk ether)-forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller en blanding af sådanne forbindelser i en mængde, som er effektiv til at bekæmpe 30 coccidiale infektioner hos fjerkræet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8417785 | 1984-07-12 | ||
| GB848417785A GB8417785D0 (en) | 1984-07-12 | 1984-07-12 | Polycyclic ether antibiotic |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK317085D0 DK317085D0 (da) | 1985-07-11 |
| DK317085A DK317085A (da) | 1986-01-13 |
| DK159451B true DK159451B (da) | 1990-10-15 |
| DK159451C DK159451C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=10563788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK317085A DK159451C (da) | 1984-07-12 | 1985-07-11 | Poly(cyclisk ether)-forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mikroorganismekultur til anvendelse ved fremgangsmaaden samt foderblandinger indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til fremme af vaekst og/eller foderudnyttelse hos svin og kvaeg |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4746650A (da) |
| EP (1) | EP0169011B1 (da) |
| JP (1) | JPS61106591A (da) |
| KR (1) | KR900006233B1 (da) |
| AT (1) | ATE36860T1 (da) |
| AU (1) | AU554477B2 (da) |
| CA (1) | CA1236414A (da) |
| DE (1) | DE3564689D1 (da) |
| DK (1) | DK159451C (da) |
| ES (1) | ES8607395A1 (da) |
| FI (1) | FI78732C (da) |
| GB (1) | GB8417785D0 (da) |
| GR (1) | GR851720B (da) |
| HU (1) | HU194312B (da) |
| IE (1) | IE57818B1 (da) |
| IL (1) | IL75773A (da) |
| PH (1) | PH24263A (da) |
| PT (1) | PT80793B (da) |
| ZA (1) | ZA855228B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618844D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Pfizer Ltd | Polycyclic ether antibiotics |
| US4871866A (en) * | 1987-08-24 | 1989-10-03 | Pitman-Moore, Inc. | Lysocellin solids purification process |
| DE3884741T2 (de) * | 1987-10-26 | 1994-01-27 | Pfizer | Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von UK-61.689 und Mikroorganismen zur Verwendung darin. |
| WO1993012800A1 (en) * | 1987-11-20 | 1993-07-08 | Dirlam John P | An acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant |
| WO1989006963A1 (en) * | 1988-02-08 | 1989-08-10 | Pfizer Inc. | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity |
| US5098834A (en) * | 1988-05-02 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Process for producing antibiotic A8210 which comprises cultivating Actinomadura Fibrosa sp nov. NRRL 18348, or an A82810-producing mutant thereof |
| US5314875A (en) * | 1988-05-02 | 1994-05-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating swine dysentery with the derivatives of the antibiotic A82810 |
| WO1989012105A1 (en) * | 1988-06-09 | 1989-12-14 | Pfizer Inc. | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity |
| US5298524A (en) * | 1988-06-09 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | Acidic polycyclic ether antibiotic having an anticoccidial and growth promotant activity |
| WO1990015062A1 (en) * | 1989-06-01 | 1990-12-13 | Pfizer Inc. | Novel acidic polycyclic ether antibiotics and microorganisms useful in the production thereof |
| US5891727A (en) * | 1990-04-16 | 1999-04-06 | Pfizer Inc. | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant |
| US5552387A (en) * | 1991-12-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc. | Polycyclic ether antibiotics |
| US5331003A (en) * | 1993-03-26 | 1994-07-19 | Eli Lilly And Company | Anticoccidial methods |
| EP2051368A1 (de) * | 2007-10-16 | 2009-04-22 | ABB Schweiz AG | Verfahren zum Bestimmen der Rotorposition einer fremderregten elektrischen Maschine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5321170A (en) * | 1976-08-11 | 1978-02-27 | Microbial Chem Res Found | Preparation of branched 2-deoxy-alpha-glycosides |
| US4153988A (en) * | 1977-07-15 | 1979-05-15 | International Business Machines Corporation | High performance integrated circuit semiconductor package and method of making |
| US4278663A (en) * | 1980-01-30 | 1981-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibiotic X-14868A, B, C and D |
| US4565862A (en) * | 1982-11-29 | 1986-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Ethers of antibiotic X-14868A |
-
1984
- 1984-07-12 GB GB848417785A patent/GB8417785D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-21 US US06/747,613 patent/US4746650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-27 CA CA000485504A patent/CA1236414A/en not_active Expired
- 1985-07-05 AT AT85304792T patent/ATE36860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-05 DE DE8585304792T patent/DE3564689D1/de not_active Expired
- 1985-07-05 EP EP85304792A patent/EP0169011B1/en not_active Expired
- 1985-07-08 FI FI852692A patent/FI78732C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 PT PT80793A patent/PT80793B/pt unknown
- 1985-07-10 ES ES545048A patent/ES8607395A1/es not_active Expired
- 1985-07-10 IE IE1735/85A patent/IE57818B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 PH PH32509A patent/PH24263A/en unknown
- 1985-07-11 IL IL75773A patent/IL75773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 GR GR851720A patent/GR851720B/el unknown
- 1985-07-11 HU HU852682A patent/HU194312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 DK DK317085A patent/DK159451C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 ZA ZA855228A patent/ZA855228B/xx unknown
- 1985-07-11 KR KR1019850004923A patent/KR900006233B1/ko not_active Expired
- 1985-07-11 AU AU44787/85A patent/AU554477B2/en not_active Ceased
- 1985-07-12 JP JP60153945A patent/JPS61106591A/ja active Granted
-
1988
- 1988-02-08 US US07/153,187 patent/US4992423A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-17 US US07/628,798 patent/US5100785A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK317085D0 (da) | 1985-07-11 |
| US4992423A (en) | 1991-02-12 |
| GR851720B (da) | 1985-11-26 |
| CA1236414A (en) | 1988-05-10 |
| EP0169011B1 (en) | 1988-08-31 |
| KR860001120A (ko) | 1986-02-22 |
| JPS61106591A (ja) | 1986-05-24 |
| ATE36860T1 (de) | 1988-09-15 |
| AU554477B2 (en) | 1986-08-21 |
| IE57818B1 (en) | 1993-04-21 |
| ES545048A0 (es) | 1986-06-16 |
| US4746650A (en) | 1988-05-24 |
| DK317085A (da) | 1986-01-13 |
| DK159451C (da) | 1991-03-18 |
| PT80793B (pt) | 1987-10-20 |
| PT80793A (en) | 1985-08-01 |
| IL75773A (en) | 1988-05-31 |
| EP0169011A2 (en) | 1986-01-22 |
| FI852692A0 (fi) | 1985-07-08 |
| FI852692L (fi) | 1986-01-13 |
| ES8607395A1 (es) | 1986-06-16 |
| IL75773A0 (en) | 1985-11-29 |
| ZA855228B (en) | 1987-02-25 |
| DE3564689D1 (en) | 1988-10-06 |
| EP0169011A3 (en) | 1986-06-11 |
| JPH0150715B2 (da) | 1989-10-31 |
| HUT39778A (en) | 1986-10-29 |
| FI78732B (fi) | 1989-05-31 |
| AU4478785A (en) | 1986-01-16 |
| FI78732C (fi) | 1989-09-11 |
| PH24263A (en) | 1990-05-29 |
| HU194312B (en) | 1988-01-28 |
| KR900006233B1 (ko) | 1990-08-27 |
| GB8417785D0 (en) | 1984-08-15 |
| US5100785A (en) | 1992-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4195079A (en) | New polycyclic ether antibiotic | |
| US4148882A (en) | Polycyclic ether antibiotics produced by new species of actinomycete | |
| US4992423A (en) | Polycyclic ether antibiotics | |
| US4431801A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| US4361649A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| EP0117107B1 (en) | Dianemycin derivative and process therefor | |
| EP0001720B1 (en) | A polycyclic ether antibiotic, process for producing it and its use for improving feed utilisation in animals | |
| US4533553A (en) | Polycyclic ether antibiotic | |
| KR870000236B1 (ko) | 산성 폴리사이클릭 에테르 항생물질의 제조방법 | |
| US5399675A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotics and microorganisms useful in the production thereof | |
| US4707493A (en) | 19-epi-dianemycin as an anticoccidial and antibacterial agent | |
| KR930007384B1 (ko) | 산성 폴리사이클릭 에테르 항생물질 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |