DK158985B - 2h-azetooe2,1-aaa-isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
2h-azetooe2,1-aaa-isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK158985B DK158985B DK508784A DK508784A DK158985B DK 158985 B DK158985 B DK 158985B DK 508784 A DK508784 A DK 508784A DK 508784 A DK508784 A DK 508784A DK 158985 B DK158985 B DK 158985B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- azeto
- compound
- tetrahydro
- chloromethyl
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- RQKBLXCLYZDTAP-UHFFFAOYSA-N 2h-azeto[2,1-a]isoquinoline Chemical class C1=CC=C2C3=CCN3C=CC2=C1 RQKBLXCLYZDTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETWQSCABYBMQT-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dichloropropan-2-yl)-6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C(CCl)CCl)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 ZETWQSCABYBMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOLEDWZXNSBHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dichloropropan-2-yl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C(CCl)CCl)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AHOLEDWZXNSBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVFBVIOJZTVIR-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-7,8-diethoxy-2,4,5,9b-tetrahydro-1h-azeto[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2CC(CCl)C2C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 IHVFBVIOJZTVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXIAKISKQQIKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)ethanol Chemical class C1=CC=C2C(CCO)=NCCC2=C1 FXIAKISKQQIKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
, DK 158985 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2H-azeto[2,1-a]-isoquinolinderivater med den almene formel 5 , 10 R3 1 2 hvor R og R hver betegner en alkoxygruppe med 1-6 kulstof- 3 . .
atomer, og R er et halogenatom, eller syreadditionssalte, metalsalte eller kvaternære salte deraf.
Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved det i krav 3's kendetegnende del anførte.
1 2
Forbindelserne med den almene formel I, hvor R , R 3 og R har de anførte betydninger, og salte deraf kan frem-20 stilles ved at man ringslutter en forbindelse med den almene formel R1
o A. .NH
25 R ^
II
I'ij
Hal R
12 3 hvor R , R og R har de foran angivne betydninger og Hal er et halogenatom, elleret syreadditionssalt deraf, i alkalisk eller neutralt medium, hvorpå man om ønsket i en dannet for- 1 2
bmdelse med formel I omdanner en gruppe R og/eller R
3 og/eller R til en anden gruppe inden for de angivne rammer 12 3 for betydningerne af R , R og R , og/eller om ønsket omdanner 35 en vunden forbindelse med den almene formel I til et salt deraf, eller fra et vundet salt frigør den tilsvarende fri base med formel I.
DK 158985 B
2
Forbindelser med formel I og deres salte er biologisk aktive og udviser specielt antipyretisk, analgetisk, mavesy-resecernerings-inhiberende og antiallergisk aktivitet.
Med betegnelsen "alkoxy med 1-6 kulstofatomer" i defi-1 2 5 nitionen af R og R menes ligekædede eller forgrenede alkoxy-grupper såsom metoxy, ætoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n-hexyloxy og isohexyloxy.
Udgangsforbindelserne med formel II er hidtil ukendte.
10 Fremstilling deraf er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 5085/84 med prioritet fra ungarsk ansøgning nr. 3653/83. Det foretrækkes at man i et første trin fremstiller analoge for- 3 bindeiser, hvor R er hydroxyl og som indeholder hydroxyl i stedet for "Hal", ved at omsætte et tilsvarende l-metyl-3,4-15 dihydroisoquinolin eller 1-(β-hydroxyætyl)-3,4-dihydroisoqui-nolinderivat med formaldehyd eller hydratet eller det trime-re derivat deraf, i et alkalisk medium og med påfølgende hydrogenering. Ved metoder der er i og for sig kendt i teknikken kan man derpå i den vundne forbindelse udskifte hydroxylgrup-20 perne med halogenatomer.
Ringslutningen af forbindelserne med formel II udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en alifatisk alkohol med 1 til 6 kulstofatomer, fx metanol eller ætanol, i en keton som fx acetone eller i en aromatisk 25 kulbrinte som fx benzen. Hvis forbindelser med formel II bruges i form af deres syreadditionssalte bør mediet gøres alkalisk ved tilsætning af en passende base. Til dette formål kan man fx bruge et alkalimetalhydroxyd såsom natriumhydroxyd.
Den base som sættes til reaktionsblandingen frigør den fri 30 base med formel II fra dens syreadditionssalt og tjener som katalysator ved ringslutningsreaktionen. Under disse betingelser finder ringslutning sted ved ca. stuetemperatur, men svagt forhøjede temperaturer accelererer reaktionen. Hvis der bruges en fri base med formel II som udgangsmateriale i 35 reaktionen, finder ringslutning sted ved forhøjet temperatur,
DK 158985 B
3 fortrinsvis ca. ved reaktionsblandingens kogepunkt. Reaktionstiden og temperaturen er funktioner af andre reaktionsbetingelser, fx reaktanterne og det anvendte medium.
2H-Azeto[2,1-a]-isoquinolinderivater som er substitue-5 ret i stilling 1 med en fenylmetylgruppe er beskrevet under C.A. S registreringsnumrene 51452-45-0 og 51517-68-1.
Forbindelser med formel I, fremstillet som beskrevet, kan om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf ved omsætning med en syre på i og for sig kendt måde. De foretrukne 10 syrer er farmaceutisk acceptable syrer. På tilsvarende måde kan forbindelser med formel I omdannes til de tilsvarende kvaternære salte ved i og for sig kendte kvaterniseringsmeto-der.
Saltdannelse kan fx udføres i et inert organisk opløs-15 ningsmiddel såsom en C^_g alifatisk alkohol og på en sådan måde at den racemiske eller optisk aktive forbindelse med formel I opløses i opløsningsmidlet, hvorpå den valgte syre eller en opløsning deraf i samme opløsningsmiddel sættes til den første opløsning indtil den bliver svagt sur. Derefter 20 udskiller syreadditionssaltet sig og kan fjernes fra reaktions-blandingen ved fx filtrering.
Eventuelt kan forbindelser med formel I eller salte deraf renses yderligere, fx ved omkrystallisation. Opløsningsmidler som egner sig til dette formål udvælges under hensyn 25 til de til krystallisation værende substansers opløseligheds-og krystallisationsegenskaber.
Om ønsket kan en forbindelse med formel I, vundet i saltform, frigøres fra saltet på i og for sig kendt måde.
Som nævnt foran er forbindelser med formel I farma-30 kologisk aktive idet de navnlig udviser værdifuld analgetisk og antipyretisk aktivitet.
Til farmakologiske forsøg brugtes der mus af begge køn og af stammen CFLP (LATI) med en vægt på 18-22 g, samt hanrotter af stammen Han. Wistar (LATI) med en vægt på 160-180 g.
35 Testmaterialerne blev indgivet oralt i doser på 30 mg/kg i form af suspensioner indeholdende 5% "Tween" ® 80, én time før forsøgene.
DK 158985 B
4
Testmetoder 1. Maximalt elektrochok (mus)
Chok påførtes ved hjælp af en corneal elektrode (20 mA, 0,2 msec, "HSE Schockger’åt" type 207). De dyr som ikke 5 udviser toniske extensoriske spasmer som resultat af elektrochokbehandlingen anses for beskyttede (se Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)).
2. Metrazolspasmer (mus)
Efter forbehandling fik dyrene subkutant indgivet 125 mg/kg pentylentetrazol. De dyr som ikke udviste a) en klonisk, b) en tonisk extensorisk spasme og som overlevede forsøget, blev anset for beskyttet.
Iagttagelsestid: én time (L.M. Everett og R.K. Richards i J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)).
3. Inhibering af tetrabenazinkatalepsi
Forsøget udførtes på rotter der hver vejede 160-180 g.
20
Testmaterialet blev indgivet intraperitonealt i en dosis på 30 mg/kg en time før indgiften af tetrabenazin. De dyr som, når deres forben blev anbragt på en 7 cm høj søjle, ikke korrigerede denne bizarre position i løbet af 30 sekunder ^ blev anset for kataleptiske (J. Delay og P. Denicker: Compt.
Rend. Congr. Med. Alenistens Neurologists 19, 497 (Luxembourg)).
4. Analgetisk aktivitet (mus)
En time efter forbehandling fik mus intraperitonealt indgivet 0,4 af en 0,6%s eddikesyreopløsning som smertestimulus. Frekvensen af vridningssyndromet registreres i 30 minutter. De ændringer der iagttages som et resultat af behandlingen med testforbindelserne relateres til midelværdien for frekvensen af vridningssyndromet hos kontrolgruppen, og forskellen udtrykkes i procent (R. Koster et al.: Exp.
35 Ther. 72:74 (1941)).
DK 158985 B
5 5. Antipyretisk aktivitet (rotter)
Der induceres hyperthermi med en suspension af bryggerigær (0,5% bryggerigær, 1% gummi arabicum i et rumfang på 0,3 ml, subkutant). Rotterne behandles med testmaterialerne ^ 4 timer senere og deres trachealtemperatur registreres med et ELAB termometer (type TE-3) i 4 timer. Den antipyretiske aktivitet udtrykkes som den procentdel af dyrene som har en temperatur der er mindst 1°C lavere end gennemsnittet af temperaturen af dyrene i kontrolgruppen behandlet med opløsnings-I® midlet (C.J.E. Nimegeers et al.: Arzneimittel Forsch. 25:15/9 (1975)).
De farmaceutiske resultater fremgår af nedenstående tabel 1, i hvilken forbindelse A står for l-(klormetyl)-7,8-dimetoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]-isoquinolin-hy-15 drojodid og forbindelse B for 1-(klormetyl)-7,8-diætoxy-l,4,5, 9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid.
20 25 30 35
DK 158985 B
6 A!
CQ
*r-| K
•P 4-> <u ω x x
p 4-1 O O O
>1 Ή -
Pli > o\o in o o
•η -H r- η H
-P -P H
d A
< id A - tn 4-i HQ) X!
4J 4J O O O
Q) ·Η *. * ·» iji > o o n Η -ri # n cn i—i
(d 4-1 H
C A! dj (d c
•H
N
(d
C
<D -
X! -P
i—I flj <D
U -P
H 4J Ή III
QJ (!) > o\o
X! +> -H
(d ·Η +1
Eh 4J a d (d < o 4-> o o o · (UH · · · Dj
4J O XJ O «3· O
•Η N CM CM CN *- > fd &1 •ri U Ai -P -P \ x φ &> <d g <d iii g I —
<U
g o tn i m ns x a
Dj ω A η 03 rH ο ri ϋΙΛ O d
4-1 U » > QJ
d X! o i o i -Hg
<1 td p cm -P
g 4-1 A - <U dP 4-1
1 4-1 <U
ri CD A
H C A
(d 4-1 -ri -ri . tn td
X! IH II II
p (d >i o - < m 2 o
p4 i X
DK 158985 B
7
Resultaterne viser at den analgetiske virkning af testforbindelserne er bedre end af natriumsalicylat^ Mens sidstnævnte forbindelse er ineffektiv når den indgives i en dosis på 30 mg/kg, nedsætter forbindelse A i denne test fre-5 kvensen af det eddikesyreinducerede vridningssystem med ca.
30% ved en dosis på 30 mg/kg. Desuden har forbindelse A en halvanden gang så kraftig antipyretisk virkning som natrium-salicylat.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel IQ I og salte deraf, herunder de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kan oparbejdes til terapeutiske formål. Opfindelsen angår derfor også et farmaceutisk præparat indeholdende mindst én forbindelse med den almene formel l(, hvor 12 3 R , R og R har de foran angivne betydninger, eller farma-15 ceutisk acceptabelt salt deraf, i blanding med inerte, ugiftige bærestoffer som er konventionelle til dette formål og egnet til parenteral eller enteral indgift, samt eventuelt også andre additiver. Som bærestoffer kan der bruges faste eller flydende stoffer som fx vand, gelatine, laktose, mælke-20 sukker, stivelse, pektin, magniumstearat, stearinsyre, talkum, vegetabilske olier såsom jordnøddeolie eller olivenolie, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og vaseline. Forbindelserne kan oparbejdes som konventionelle farmaceutiske præparater, fx i fast form (såsom kugleformede eller kantede piller eller 25 suppositorier) eller flydende form (fx olieagtige eller vandige opløsninger, suspensioner, emulsioner, saft, bløde gelatinekapsler eller injicerbare olieagtige eller vandige opløsninger eller suspensioner). Mængden af den faste bærer kan variere inden for vide rammer men er fortringsvis mellem 25 mg 30 og 1 g. Præparaterne indeholder eventuelt også konventionelle farmaceutiske additiver såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, befugtningsmidler, salte til regulering af det osmotiske tryk, puffere, smagsstoffer og aromastoffer. Præparaterne ifølge opfindelsen kan eventuelt 35 indeholde en eller flere forbindelser med den almene formel I sammen med andre, kendte virksomme ingredienser. Dosisenheder vælges i afhængighed af indgiftvejen. De farmaceutiske præpa-
DK 158985B
8 rater fremstilles ved konventionel teknik og herunder sigtning, blanding, granulering, presning eller opløsning af ingredienserne. De vundne præparater underkastes derefter yderligere konventionelle behandlinger såsom sterilisation.
Forbindelserne ifølge opfindelsen skal belyses nærmere 5 ved de følgende eksempler (1, 6 og 7) på fremstilling deraf. Eksempel 1 1-(Klormetyl)-7,8-dimetoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1- 1 0 a]-isoguinolin-hydrojodid_ 5,1 g (0,015 mol) l-[bis-(klormetyl)-metyl]-6,7-dimetoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydroklorid suspenderes i 24 ml acetone. Der sættes 6,0 ml metanol indeholdende 10% (0,015 mol) natriumhydroxyd til suspensionen hvorpå opløsningen filtreres 15 efter 5 minutters forløb. Der sættes 2,3 g (0,0153 mol) na-triumjodid til filtratet der får lov at henstå i 2 dage hvorefter de udskilte krystaller frafiltreres med et glasfilter. Krystallisation fra en blanding af acetone og æter giver den ønskede forbindelse i form af lyst beigefarvede krystaller 20 med smp. 202-205°C; udbytte 4,6 g (78%).
Beregnet for C14HigClINC>2 (395,67): C 42,50 H 4,84 N 3,54 Fundet: C 43,07 H 4,93 N 3,41%
Eksempel 2 25 ---------- 1-(Benzoyloxymetyl)-7,8-dimetoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto- [2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid_ 0,01 mol (4,26 g) l-[11-klormetyl-1"-(benzoyloxymetyl)-metyl]-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydroklorid 3Q suspenderes i 20 ml absolut acetone og der sættes 5 ml metanol indeholdende 0,01 mol natriumhydroxyd til suspensionen under svag opvarmning. Det udfældede natriumklorid frafiltreres gennem et foldefilter hvorefter opløsningen koges i 10 timer. Efter henståen i 2 dage ved +4°C frafiltreres produktet og 35 omkrystalliseres fra en blanding af ætanol og æter. Udbytte 2,4 g (61,5%) .
DK 158985B
9
Beregnet for C2iH24C1N04 (389,87): C 64,69 H 6,20 N 3,59 Cl 9,09 Fundet: C 63,96 H 6,49 N 4,19 Cl 9,50%.
5
Eksempel 3 1-(Hydroxymetyl)-7,8-dimetoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto- [2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid_ 0,01 mol (3,22 g) l-(benzoyloxymetyl)-7,8-dimetoxy-l,4, 10 5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid koges i en blanding af 50 ml 5%s saltsyreopløsning og 20 ml ætanol i 2 timer. Blandingen inddampes og inddampningsresten triture-res med æter til frembringelse af den ønskede forbindelse med smp. (efter omkrystallisation fra ætanol) 219-221°C (sønder-1 5 deling). Udbytte 61%.
Beregnet For C^H^CINO^ (285,76): C 58,85 H 7,05 N 4,90 Cl 12,41 Fundet: C 58,59 H 7,44 N 4,67 Cl 12,67%.
20
Eksempel 4 1-(Hydroxymetyl) -7,8-dimetoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2;H-azeto- [2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid_
Ved omsætning af 0,01 mol (3,22 g) l-[1'-(klormetyl)-25 1"-(hydroxymetyl)-metyl]-6,7-dimetoxy-l,2,3,4,-tetrahydroiso- quinolin-hydroklorid med natriumhydroxyd i overensstemmelse med eksempel 2 vinder man den i overskriften angivne forbindelse med et udbytte på 73% og smp. 220-222°C.
Produktets spektraldata er identiske med dem for den 30 ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse.
Eksempel 5 l-(Benzoyloxymetyl)-7,8-dimetoxy-l,4,5/9b-tetrahydro-2H-azeto- 35 [2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid_ 0,01 mol (1,85 g) l-(hydroxymetyl)-7,8-dimetoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]-isoquinolin-hydroklorid acyleres 10 DK 1589858 med benzoylklorid i henhold til den konventionelle Schotten-Baumann acyleringsmetode. Udbytte 69%, snip. 170-172°c.
Produktets spektraldata er identiske med dem for det ifølge eksempel 2 vundne produkt.
5
Eksempel 6 1- (Klormetyl)-7,8-diætoxy-l ,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[ 2,1-a] - isoguinolin-hydroklorid_
Ved at gå frem på den måde der er beskrevet i eksempel 1 0 2, men under anvendelse af l-[bis-(klormetyl)-metyl]-6,7-diæ-toxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydroklorid som udgangsmateriale, vinder man den i overskriften angivne forbindelse med smp. 130-131°C (fra ætanol/æter) og et udbytte på 75%.
Beregnet for ci5H23C-^2N02 (332r27): 15 C 57,84 H 6,98 N 4,22
Fundet: C 57,52 H 7,38 N 4,35%.
Eksempel 7 20 1- (Klormetyl)-7,8-diætoxy-l, 4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[ 2,1-a] - isoquinolin__ '_ 0,01 mol (3,69 g) l-[bis-(klormetyl)-metyl]-6,7-diætoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydroklorid suspenderes i 50 ml absolut benzen og der sættes 3 ml triætylamin til suspensio-25 nen. Efter henståen i 2 timer inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen opløses i vand og ekstraherés i 3 x 50 ml æter. Den æteriske ekstrakt tørres og inddampes til frem bringelse af den i overskriften angivne forbindelse som en krystallinsk remanens. Efter omkrystallisation fra æter smel-30 ter produktet ved 91-93°C. Udbytte 79%.
Beregnet for C^gE^ClNC^: C 63,96 H 7,49 N 4,73
Fundet: C 64,98 H 7,73 N 4,61%.
Det tilsvarende hydroklorid har smp. 129-130°C. Saltet giver ikke nogen .smeltepunktsnedgang når det blandes med 35 det ifølge eksempel 6 vundne produkt.
Claims (3)
1. 2H-Azeto[2,l-a]-isoquinolinderivaterf kendetegnet ved at de har den almene formel
5 R V
10 Si3 1 2 hvor R og R hver er en alkoxygruppe med 1-6 kulstofatomer 3 og R er et halogenatom, eller udgøres af syreadditionssalte, metalsalte eller kvater-15 nære salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er 1-(klormetyl)-7,8-dimetoxy-l,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]-isoguinolin eller hydrojodidet deraf, eller 1- (klormetyl)-7,8-diætoxy-1,4,5,9b-tetrahydro-2H-azeto[2,1-a]-20 isoquinolin eller hydrokloridet deraf.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse 12 3 med den i krav 1 viste almene formel I, hvor R , R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller et fysiologisk 25 salt deraf, sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere og/eller excipienter. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU365583 | 1983-10-25 | ||
| HU833655A HU186810B (en) | 1983-10-25 | 1983-10-25 | Process for producing 2h-azeto/2,1-a/ isoquinoline-derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK508784D0 DK508784D0 (da) | 1984-10-25 |
| DK508784A DK508784A (da) | 1985-04-26 |
| DK158985B true DK158985B (da) | 1990-08-13 |
| DK158985C DK158985C (da) | 1991-01-14 |
Family
ID=10964934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK508784A DK158985C (da) | 1983-10-25 | 1984-10-25 | 2h-azetooe2,1-aaa-isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622327A (da) |
| JP (1) | JPS60115582A (da) |
| BE (1) | BE900882A (da) |
| CA (1) | CA1253156A (da) |
| CH (1) | CH666271A5 (da) |
| DE (1) | DE3439157A1 (da) |
| DK (1) | DK158985C (da) |
| FI (1) | FI76799C (da) |
| FR (1) | FR2553772B1 (da) |
| GB (1) | GB2154234B (da) |
| HU (1) | HU186810B (da) |
| IT (1) | IT1196309B (da) |
| NL (1) | NL8403252A (da) |
| SE (1) | SE456585B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4713386A (en) * | 1986-09-22 | 1987-12-15 | Mcneilab, Inc. | Tetrahydroazeto [2,1-a]isoquinolines and methods for treating depression |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
| GB1145255A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Tetrahydroisoquinolinium salts |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| US3652544A (en) * | 1968-12-18 | 1972-03-28 | Squibb & Sons Inc | 3 4-bisnor-5-aza-b-homo-d-homoandrostanes |
| GB1242175A (en) * | 1969-03-11 | 1971-08-11 | Biorex Laboratories Ltd | A new isoquinoline derivative |
| US4140688A (en) * | 1978-04-03 | 1979-02-20 | Smithkline Corporation | Tricyclic (azeto-isoquinoline) β-lactams |
| HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
-
1983
- 1983-10-25 HU HU833655A patent/HU186810B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-17 CH CH4989/84A patent/CH666271A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-24 FR FR8416277A patent/FR2553772B1/fr not_active Expired
- 1984-10-24 BE BE213875A patent/BE900882A/fr unknown
- 1984-10-25 IT IT23306/84A patent/IT1196309B/it active
- 1984-10-25 NL NL8403252A patent/NL8403252A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-10-25 CA CA000466327A patent/CA1253156A/en not_active Expired
- 1984-10-25 DK DK508784A patent/DK158985C/da active
- 1984-10-25 US US06/664,786 patent/US4622327A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-25 FI FI844188A patent/FI76799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 DE DE19843439157 patent/DE3439157A1/de active Granted
- 1984-10-25 GB GB08426943A patent/GB2154234B/en not_active Expired
- 1984-10-25 SE SE8405332A patent/SE456585B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 JP JP59223094A patent/JPS60115582A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI844188L (fi) | 1985-04-26 |
| FR2553772B1 (fr) | 1987-04-24 |
| DE3439157C2 (da) | 1992-10-08 |
| FR2553772A1 (fr) | 1985-04-26 |
| GB8426943D0 (en) | 1984-11-28 |
| SE456585B (sv) | 1988-10-17 |
| CA1253156A (en) | 1989-04-25 |
| IT8423306A0 (it) | 1984-10-25 |
| IT8423306A1 (it) | 1986-04-25 |
| FI844188A0 (fi) | 1984-10-25 |
| JPH0561275B2 (da) | 1993-09-06 |
| DK508784A (da) | 1985-04-26 |
| FI76799B (fi) | 1988-08-31 |
| NL8403252A (nl) | 1985-05-17 |
| HU186810B (en) | 1985-09-30 |
| GB2154234A (en) | 1985-09-04 |
| SE8405332L (sv) | 1985-04-26 |
| CH666271A5 (de) | 1988-07-15 |
| IT1196309B (it) | 1988-11-16 |
| BE900882A (fr) | 1985-04-24 |
| JPS60115582A (ja) | 1985-06-22 |
| GB2154234B (en) | 1986-10-29 |
| FI76799C (fi) | 1988-12-12 |
| DE3439157A1 (de) | 1985-05-02 |
| US4622327A (en) | 1986-11-11 |
| DK508784D0 (da) | 1984-10-25 |
| SE8405332D0 (sv) | 1984-10-25 |
| DK158985C (da) | 1991-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5563152A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| US5563150A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| CA2116213A1 (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| MXPA00007058A (es) | Nuevos compuestos de -carbolina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4939720B2 (ja) | ４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造方法および治療用途 | |
| JPH0780861B2 (ja) | 芳香族２−アミノアルキル−１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３（２ｈ）オン−１，１−ジオキサイド誘導体 | |
| MXPA03001337A (es) | Preparacion de risperidona. | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| JPS5988481A (ja) | 新規な４−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ−ル誘導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を含有する組成物 | |
| EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
| WO1994021627A1 (en) | Indole derivatives as dopamine d4 antagonists | |
| CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| HUT70148A (en) | Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| DK158985B (da) | 2h-azetooe2,1-aaa-isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| IE47604B1 (en) | Subsituted pyrrolidines, process for their preparation,their use and medicaments containing them | |
| JPH0597845A (ja) | 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤 | |
| JPH04253975A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害物質 | |
| EP0153994B1 (en) | (bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner | |
| EP0543307B1 (en) | Nootropic agent | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents |