DK158737B - 4-thienyl-dihydropyridiner og deres anvendelse i laegemidler - Google Patents
4-thienyl-dihydropyridiner og deres anvendelse i laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK158737B DK158737B DK608686A DK608686A DK158737B DK 158737 B DK158737 B DK 158737B DK 608686 A DK608686 A DK 608686A DK 608686 A DK608686 A DK 608686A DK 158737 B DK158737 B DK 158737B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- chain
- thienyl
- amino
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i
DK 158737B
Den foreliggende opfindelse angår 4-thienyl-dihydro-pyridinlactoner samt deres anvendelse i lægemidler, især i blodsukkerpåvirkende lægemidler.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 111.455 og 144.847 5 kendes 5-oxo-l, 4, 5, 7-tetrahydrofuran [3,4-b] pyridin- forbindelser og tilsvarende 2-hydroxy-forbindelser, der udviser forskellige virkninger på hjerte-kredsløbssystemet og desuden en blodsukkersænkende virkning.
Den foreliggende opfindelse angår 4-thienyl-dihydro-10 pyridiner med den almene formel (I) -ψ, ":3Χ> j.
hvori R1 betyder halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 20 betyder alkyl med op til 8 carbonatomer, som eventuelt er afbrudt af et oxygenatom i kæden, R3 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, og R4 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, i form at deres isomere, isomerblandinger, racemater og optiske antipoder samt deres fysiologisk u-25 skadelige salte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I udviser en forbedret blodsukkersænkende virkning i forhold til de ovennævnte kendte forbindinger og har kun en ringe kredsløbsvirkning.
30 De her omhandlede forbindelser kan foreligge i form af deres salte. Sædvanligvis er dette salte af de her omhandlede forbindelser med uorganiske eller organiske syrer. Foretrukne er imidlertid de fysiologiske uskadelige salte af de her omhandlede forbindelser emd uorganiske eller or-35 ganiske syrer. Som eksempler skal nævnes hydrohalogenider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphosphater, acetater, 2
DK 158737 B
maleater, citrater, fumarater, tartrater, lactater eller benzoater.
De her omhandlede forbindelser eksisterer i stereo-isomere former, som enten forholder sig som billede og 5 spejlbillede (enantiomere), eller som ikke forholder sig som billede og spejbillede (diastereomere). Opfindelsen angår både antipoderne og racemformerene samt diastereomer-blandinger. Racemformerene kan ligesom de diastereomere adskilles på kendt måde i de stereoisomert ensartede be- 10 standdele (se E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hiil, 1962).
De her omhandlede forbindelser med den almene formel
(I) kan fremstilles ved, at (A) aldehyder med den almene formel II
15 R1-- S (II)
CHO
20 hvori R1 har den angivne betydning, omsættes med aceteddike-estere med den almene formel III
R 2°2c> A,
hvori R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med en-aminer med den almene formel IV
o 30 -( j O (IV) / HN 1 hvori R4 har den angivne betydning, i indifferente opløsningsmidler, eller
DK 158737B
3
(B) ylidenforbindelser med den almene formel V
F*--S
— i /
V
5 F202C'y^J
r3/^;0 hvori R1, R2 og R3 har den angivne betydning, omsættes med enaminer med formlen IV i indifferente opløsningsmidler, eller
10 (C) dihydropyridinlactoner med den almene formel VI
R1— s N7 o » ,!ϊ:06
H
hvori r!-R3 har den angivne betydning, behandles med baser i indifferente opløsningsmidler og dernæst alkyleres med 20 forbindelser med den almene formel VII
R4—X (VII) 25 hvori R4 har den angivne betydning, og X betyder halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, eller en diazogruppe eller en gruppe med formlen -0-S02R®f hvori R5 har betydningen af R4 eller betyder phenyl eller tolyl.
30 Afhængigt af arten af de anvendte udgangsforbindelser kan fremgangsmåderne tydeliggøres ved følgende skemaer.
35
DK 158737 B
jC>
θλ-H S
0 0 H3C°^ Π~5ο -· H3C02CY^Ao
h3C-^° J
I ch3 ch3 3 10 [B] -Jp’ . •'‘r’s rjo -- H5C202C^iY1ko h3c/^o HoC^N/^v/ 3 HN 3 1 I 1 1 CHt ch3 3 [Cl 20 Γ J^SQ ci-γ o
“ί^ΎΤ^ο 1 JL
Il li J*
H3C/^N'^/ 3 J
H ch2 25 I 3 ch3 På tale som opløsningsmidler til fremgangsmåde A og B kommer alle indifferente organiske opløsningsmidler, som ikke forandrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil 30 hører fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og isopropanol, eller ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glycolmono- eller -dimethylether, dimethyl formamid, eddikesyre, acetonitril, pyridin, dimethyl-sulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid. Ligeledes der 35 det muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
5
DK 158737 B
På tale som opløsningsmidler til fremgangsmåde C kommer alle gængse indifferente organiske opløsningsmidler.
Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydro furan, eller syreamider, såsom dimethylform-5 amid eller hexamethylphosphorsyretriamid eller dimethylsul-foxid eller sulfolan, eller carbonhydrider, såsom benzen, xylen, tolyen, hexan eller jordoliefraktioner.
Som baser (fremgangsmåde C) kan der anvendes de til deprotonering gængse baser. Hertil hører fortrinsvis alkali-10 metalhydrider, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller alkalimetal amider, såsom natriumamid eller kaliumdiethy lamid eller lithiumdiisopropylamid, eller alkalimetalhydroxider, såsom kaliumhydroxid eller natriumhydroxid, alkalimetal-alkoholater, såsom kalium-tert.butanolat, kaliummethylat 15 eller kaliumethylat, eller metalorganyler, såsom phenyl-liithuim, n-butyllithium eller tert.butyllithium.
Reaktionstemperaturerne ved fremgangsmåde A og B kan varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejdes der inden for et område fra 10 til 200°C, fortrinsvis fra 20 20 til 150°C.
Omsætningen af dihydropyridinlactonen med formlen VI med base (fremgangsmåde C) sker sædvanligvis i et temperaturområde fra -80 til +200°C, fortrinsvis i et temperaturområde fra -20 til +180°C, særligt foretrukket fra 20°C til koge-25 temperaturen af den anvendte opløsningsmiddel.
Alle fremgangsmåder kan gennemføres ved normalt, forhøjet eller formindsket tryk. Sædvanligvis arbejdes der ved normalt tryk.
De som udgangsforbindelser anvendte aldehyder med 30 formlen II er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder (se US patentskrift nr. 2.601.479; US patentskrift nr. 2.853.493; J. prakt. Chem. 1964. 64).
De som udgangsforbindelser anvendte aceteddikeestere med formlen III er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte 35 metoder (se D. Borrmann, Houben-Weyl "Methoden der organisch-en Chemie", bund VII, 14, 230 ff).
DK 158737B
6
De som udgangsforbindelser anvendte enaminer med foralen IV er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder (se EP nr. 123.095).
De som udgangsforbindelser anvendte ylidenforbindelser 5 med formlen V er kendte eller kan fremstilles ifølge kendte metoder (se 6. Jones, "The Knoevenagel Condensation", Organic Reactions XV, 204 (1967)).
De som udgangsforbindelser anvendte dihydropyridinlac-toner med foralem VI er delvis hidtil ukendte. De kan imid-10 lertid fremstilles ifølge kendte metoder (DE offentliggørelsesskrift nr. 3.205.399).
De her omhandlede forbindelser med formlen I viser et værdifuldt farmakologisk virkningsspektrum. Ved kun ringe kredsløbsvirkning sænker de blodsukkeret og kan således 15 anvendes til behandling af diabetes.
Den blodglucosesænkende virkning af forbindelserne, som skal undersøges, afprøves på Wistar-hanrotter med en vægt på 140-190 g. Rotterne vejes til dette formål 18 timer før forbindelsernes anvendelse, inddeles i grupper på 6 dyr 20 og faster. Forbindelserne, som skal undersøges, suspenderes direkte før anvendelsen i vandig 0,75%'s traganthsuspension med et Ultra-Turrax-apparat. Anvendelsen af traganth-suspen-sionen (kontroldyr) hhv. de i traganth suspenderede forbindelser sker ved hjælp af en svælgsonde.
25 Blodudtagelsen sker hos hver rotte 30, 60 og 120 minutter efter anvendelsen fra den retroorbitale veneplexus.
Hver gang udtages 30μ liter blod med en automatisk dilutor, og æggehvidestofferne fjernes med 0,3 ml (0,16%) uranyl-acetat. Efter centrifugering bestemmes glucosen i den oven-30 stående væske ifølge glucoseoxidase-metoden med 4-amino-phe-nazon som farvereagens på en Gemsaec-hurtiganalysator. Bedømmelsen af resultaterne sker med Student's t-test, og som signifikansgrænse vælges p <0,05.
Forbindelser, som på et tidspunkt bevirker en signi-35 fikant reduktion af blodglucosekoncentrationen på mindst 10% hos rotter, sammenlignet med kontrolgruppen, som kun 7
DK 158737 B
modtager traganthsuspension, angives som virksomme.
Den nedenstående tabel I indeholder de fundne forandringer af blodglucosekoncentrationen i procent af kontrollen.
5
Tabel I
Forbindelse ifølge Formindskelse af blodeksempel nr. glucosekoncentrationen i % af kontrollen 10 10 mq/kcT p.o._ 2 21 5 25 15 -§-ia- 20 CjLochf2 y o 1 H5C2OOC II ingen effekt ΥΥΛ) h3c^n^
25 H
EP 111.455, eks. 3 30 ULcHa
γ O
CH3—CH2OOC ln ingen effekt
Yjfo
35 H
EP 144.847, éks. 6 8
DK 158737 B
Til den foreliggende opfindelse hører framaceutiske præparater, som foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder ét eller flere her omhandlede virksomme stoffer, eller som består af ét eller 5 flere her omhandlede virksomme stoffer.
Til den foreliggende opfindelse hører også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabeletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, 10 hvis indhold af virksomt stof svarer til en brøkdel eller et multiplum af en enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkelte doser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt dosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde virksomt stof, som indgives ved én indgivelse, 15 og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv eller en tredjedel eller fjerdedel af en dagdosis.
Med ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer menes faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler,. fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af 20 enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske prærarater skal nævnes tabeletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, pudder og sprays. Tablet-25 ter, drageer, kapsler, piller og granulanter kan indeholde det eller de virksomme stoffer foruden gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethylcellulose, alginater, gelatine, 30 polyvinylpyrrolidon, (d) desintegreringsmidler, f.eks. agar--agar , calcuimcarbonat og natriumhydrogencarbonat, (e) opløsningshæmmende midler, f.eks. paraffin, og (f) resorptionsfremmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) befugtningsmidler, f.eks. cetylalkohol, glycerol-35 monostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og ben-tonit, og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium- og magne- 9
DK 158737 B
siumstearat og faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.
Tabeletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan være forsynet med gængse overtræk og hylstre, som even-5 tuelt indeholder opakiseringsmidler, og kan også være sammensat sådan, at de kun eller fortrinsvis, eventuelt forhalet, afgiver det eller de virksomme stoffer i en bestemt del af tarmkanalen, idet der som indlejringsmasser f .eks. kan anvendes polymere stoffer og vokser.
10 Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt sammen med et eller flere af de ovenfor angivne bærestoffer også foreligge i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde gængse vandopløselige eller vanduopløselige 15 bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedstoffer, f.eks. kakaofedt og højere estere (f.eks. C^-alkohol med C16-fedt-syre) eller blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholder gængse bærestoffer, 20 f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, vokser, paraffiner, stivelse, traganth, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Pudder og strays kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde gængse bærestoffer, f.eks. mælkesukker, 25 talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilicat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Sprays kan yderligere indeholde gægnse drivmidler, f.eks. chlor-fluorcarbonhydrider.
Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de 30 virksomme stoffer indeholde gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylenalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethyl-acetat, benzyl alkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-bu-tylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, 35 jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, 10
DK 158737 B
polyethylenglyeoler og sorbitanfedtsyreestere eller blandinger af disse stoffer.
Til parenteral indgivelse kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
5 Suspensioner kan foruden det eller de virksomme stof fer indeholde gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohold og propylenglycol, suspensionsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearylalkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikrokrystallisk 10 cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og traganth eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte formularingsformer kan også indeholde farvemidler, konserveringsmideler samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukaluptusolie, og 15 sødemidler, f.eks. saccharin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de ovenfor anførte farmaceutiske præparater fortrisvis være til stede i en koncentration på ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis på ca. 0,5 til 95 vægt-% af den samlede blanding, 20 De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan for uden de her omhandlede virksomme stoffer også indeholde yderligere farmaceutisk virksomme stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceutiske præparater sker på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks.
25 ved blanding af det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller bærestofferne.
De virksomme stoffer eller de farmaceutiske præparater kan indgives oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rectalt, fortrinsvis oralt samt parenteralt.
30 Sædvanligvis har det både inden for human- og inden for veterinærmedicin vist sig fordelagtigt at indgive det eller de her omhandlede virksomme stoffer i samlede mængder på ca. 0,01 til ca. 200 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 50 mg/kg korpsvægt hver 24. time, eventuelt i form af flere enkelt-35 indgivelser, til opnåelse af de ønskede resultater.
Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de oven-
DK 158737B
11 nævnte doseringer, nærmere bestemt afhængigt af arten og kropsvægten af individet, som skal behandles, sygdommens art og alvor, præparatets art og indgivelsen af lægemidlet samt tidspunktet hhv. intervallet, inden for hvilket indgivelsen 5 sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt af anvende mindre end den ovennævnte mængde virksomt stof, medens i andre tilfælde den ovenfor anførte mængde virksomt stof må overskrides. Fastlæggelsen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og det virksomme stofs ind-10 givelsesart kan let foretages af enhver fagmand på grund af hans fagkundskab.
Fremstillinqseksempler 15 Eksempel 1 4 - (3-Chlor—2—thienvl) —2—methvl—5—oxo—1,4,5,7—tetrahvdro— furo Γ2.4-blpvridin-3-carboxvlsvreisoproPVlester 20 0 (H3C)2HC02C\X1Y^0
H
25 40 mmol 3-chlor-thiophen-2-carbaldehyd, 40 mmol 3- acetoxy-aceteddikeester og 40 mmol 3-aminocrotonsyreisopro-pylester koges over NaOH i EtOH ved tilbagesvaling, dernæst tilsættes alkoholisk saltsyre, og der koges i 1 time. Der inddampes og krystalliseres, 30 Udbytte: 50% af det teoretiske.
Smp.: 194-195 eC.
35
Eksempel 2 4-f 3-Chlor-2-thienvl^-l-ethvl-2-methyl-5-oxo-l.4.5.7-tetra- hvdrofuro Γ 3.41pyridin-3-carboxvlsvreisopropvlester 12
DK 158737 B
5 j S
0 (%ci2Hco2cYy\0 4h, 10 ' ^ ch3 10 mmol 4- (3 -chlor-2-thienyl) -2-methyl-5-oxo-l,4,5,7--tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopropylester opløses 1 25 ml DMF og deprotoneres med NaH, og der tilsættes 15 20 mmol ethyliodid. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur inddampes blandingen, der tilsættes vand, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra methanol.
Udbytte: 75% af det teoretiske.
Smp.: 76—80eC.
20
Analogt med eksempel 1 fremstilles:
Eksempel 3 4- (2-chlor-3-thienvl) -2-methvl-5-oxo-1.4.5.7-tetrahvdro-25 furo Γ3.4-blpvridin-3-carboxylsvreisopropvlester
CL
o 30 (H3C)2HC02C%>Y^\o
H
Udbytte: 40% af det teoretiske.
35 Smo.: 200-202 eC.
Eksempel 4 2-Methvl-4- (3 -methvl-2 -thienvl) -5 -oxo-1.4.5.7-tetrahvdrofuro- Γ3.4-b1Pvridin-3-carboxvlsvreisopropvlester 13
DK 158737 B
H3C ii (h3c ) 2HC02cNr>r^ 2 Ti Π o
_ _ H
10
Udbytte: 15% af det teoretiske.
Smp.: 207-208eC.
15 Analogt med eksempel 2 fresmtilles:
Eksempel 5 4-(2-Chlor-3-thienvl)-l-ethvl-2-methvl-5-oxo-l.4.5.7-tetra-hvdrofuror3.4-blpvridin-3-carboxvlsvreisopropvlester 20 p -^ci o 25 iH3C)2HC02CxXY^Vo 3 i CH? ch3 30
Udbytte: 45% af det teoretiske.
Smp.: 140-145°C.
35
Eksempel 6 1-Ethvl-2 -methvl-4- (3-methvl-2-thienvl) -5-oxo-l .4.5.7-tetra- hvdrofuror3,4-b1pvridin-3-carboxvlsyreisopropvlester
DK 158737B
14 5 H3cV jj (H3C)2HC02C^AvA^o
3 I
10 CH-> ch3
Udbytte: 40% af det teoretiske.
15 Smp.: 88-93°C.
Eksempel 7 1,2-Dimethyl-4- (3-methvl-2-thienvH -5-oxo-l .4,5,7-tetrahvdro-furo Γ 3,4-b1pvridin-3-carboxvlsyreisopropvlester 20 h3c^Y^ j? <h3c>2hco2cy^y^o 25 1 ch3
Udbytte: 60% af det teoretiske.
Smp.: 170-174°C.
Claims (3)
15 DK 158737 B 1. 4-Thienyl-dihydropyridiner, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I)
5 R1-]- s Q "ΪΧΧ> hvori R1 betyder halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 betyder alkyl med op til 8 carbonatomer, som eventuelt er afbrudt af et oxygenatom i kæden, R3 betyder alkyl med 1-4 15 carbonatomer, og R4 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, i form af deres isomere, isomerblandinger, racemater og optiske antipoder samt deres fysiologiske uskadelige salte.
2. Lægemidler, kendetegnet ved, at de som 20 virksomt stof indeholder en 4-thienyldihydropyridin ifølge krav 1.
3. Anvendelsen af 4-thienyldihydropyridiner ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler til behandling af diabetes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3544693 | 1985-12-18 | ||
| DE19853544693 DE3544693A1 (de) | 1985-12-18 | 1985-12-18 | 4-thienyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK608686D0 DK608686D0 (da) | 1986-12-17 |
| DK608686A DK608686A (da) | 1987-06-19 |
| DK158737B true DK158737B (da) | 1990-07-09 |
| DK158737C DK158737C (da) | 1990-11-26 |
Family
ID=6288697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK608686A DK158737C (da) | 1985-12-18 | 1986-12-17 | 4-thienyl-dihydropyridiner og deres anvendelse i laegemidler |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4801715A (da) |
| EP (1) | EP0229963B1 (da) |
| JP (1) | JPH0764848B2 (da) |
| KR (1) | KR870006055A (da) |
| AT (1) | ATE67204T1 (da) |
| DE (2) | DE3544693A1 (da) |
| DK (1) | DK158737C (da) |
| ES (1) | ES2037657T3 (da) |
| FI (1) | FI865122A (da) |
| IL (1) | IL80976A0 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3544693A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | 4-thienyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| CA2538188A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| EP0111453A1 (de) * | 1982-12-10 | 1984-06-20 | Ciba-Geigy Ag | Amid-Verbindungen |
| ZA839187B (en) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba Geigy Ag | Amide compounds |
| GB2133851A (en) * | 1983-01-19 | 1984-08-01 | Icore Int Ltd | Conduit coupling |
| DE3343658A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| EP0144453B1 (en) * | 1983-12-03 | 1987-03-18 | National Starch and Chemical Corporation | Starch thickener characterized by improved low temperature stability |
| DE3544693A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | 4-thienyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1985
- 1985-12-18 DE DE19853544693 patent/DE3544693A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-04 US US06/937,870 patent/US4801715A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-06 ES ES86116982T patent/ES2037657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 DE DE8686116982T patent/DE3681432D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 EP EP86116982A patent/EP0229963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 AT AT86116982T patent/ATE67204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 IL IL80976A patent/IL80976A0/xx unknown
- 1986-12-16 FI FI865122A patent/FI865122A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-17 DK DK608686A patent/DK158737C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 KR KR860010834A patent/KR870006055A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-12-18 JP JP61300173A patent/JPH0764848B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-22 US US07/210,061 patent/US4894378A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4894378A (en) | 1990-01-16 |
| FI865122A (fi) | 1987-06-19 |
| JPH0764848B2 (ja) | 1995-07-12 |
| FI865122A0 (fi) | 1986-12-16 |
| DK608686D0 (da) | 1986-12-17 |
| DE3544693A1 (de) | 1987-06-19 |
| JPS62155280A (ja) | 1987-07-10 |
| EP0229963B1 (de) | 1991-09-11 |
| EP0229963A2 (de) | 1987-07-29 |
| DK608686A (da) | 1987-06-19 |
| DE3681432D1 (de) | 1991-10-17 |
| EP0229963A3 (en) | 1987-11-25 |
| KR870006055A (ko) | 1987-07-09 |
| ATE67204T1 (de) | 1991-09-15 |
| ES2037657T3 (es) | 1996-07-16 |
| DK158737C (da) | 1990-11-26 |
| US4801715A (en) | 1989-01-31 |
| IL80976A0 (en) | 1987-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171365B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| US4179503A (en) | 1-Hydroxyalkanamine pyrano[3,4-b]indole derivatives | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| EP0508334B1 (en) | Novel aminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| NZ202045A (en) | Benzisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DK158737B (da) | 4-thienyl-dihydropyridiner og deres anvendelse i laegemidler | |
| US3787424A (en) | Dialkylamino esters of benzopyranopyridines | |
| EP0273176A2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| JPH04193867A (ja) | イソキノリノール誘導体及び医薬 | |
| US4585776A (en) | 4-chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives process for their preparation and therapeutical compositions containing them | |
| HUT71488A (en) | Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same | |
| EP0313288A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| DK161252B (da) | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| US5059607A (en) | Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US3555019A (en) | (2h)-1,4-oxazine derivatives | |
| US4792548A (en) | Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use | |
| IE45709B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| US4342766A (en) | Novel dihydro-as-triazino[5,6-c]quinoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4319029A (en) | Hydroxyalkanamide tetrahydrocarbazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |