DK154419B - Anthracyclin-derivater og analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-demethoxy-11-deoxyadriamycin (7s,9s,1'alfa-isomer). - Google Patents

Anthracyclin-derivater og analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-demethoxy-11-deoxyadriamycin (7s,9s,1'alfa-isomer). Download PDF

Info

Publication number
DK154419B
DK154419B DK418581A DK418581A DK154419B DK 154419 B DK154419 B DK 154419B DK 418581 A DK418581 A DK 418581A DK 418581 A DK418581 A DK 418581A DK 154419 B DK154419 B DK 154419B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
reaction
isomer
acid
Prior art date
Application number
DK418581A
Other languages
English (en)
Other versions
DK154419C (da
DK418581A (da
Inventor
Hamao Umezawa
Tomio Takeuchi
Hiroshi Naganawa
Kuniaki Tatsuta
Original Assignee
Microbial Chem Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chem Res Found filed Critical Microbial Chem Res Found
Publication of DK418581A publication Critical patent/DK418581A/da
Publication of DK154419B publication Critical patent/DK154419B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154419C publication Critical patent/DK154419C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/26—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydration of carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 154419 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte anthracyclin-derivater samt en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendt 4-demethoxy-ll-deoxyadriamycin (TS^S^'a-isomer) .
5 Daunomycin, jfr. US patentskrift nr. 3.616.242, og adriamycin, jfr. US patentskrift nr. 3.590.028, der fås fra gæringsbouilloner af mikroorganismer af slægten Actinomyces, er kendte som antibiotika af anthracyclin-typen. Disse forbindelser har et bredt antitumorspektrum overfor eksperimen-10 telle tumorer, og de er i vid udstrækning anvendt klinisk som kemoterapeutiske antitumormidler. Daunomycin og adriamycin viser betydelige antitumorvirkninger, men disse virkninger er aldrig tilfredsstillende. Talrige forsøg har været gjort for at skabe forskellige analoge forbindelser med 15 stærkere antitumorvirkninger ifølge forskellige metoder, såsom en fermenteringsmetode, en semisyntetisk metode, en helsyntetisk metode eller en mikroorganisme-konverteringsmetode. Der er allerede foreslået nogle specifikke metoder, jfr. f.eks. F. Arcamone, Topics in Antibiotic Chemistry, 20 Vol. 2, side 102 til 279, Ellis Horwood Limited og US patentskrift nr. 3.988.315 (aclacinomyciner A og B).
Det har ifølge den foreliggende opfindelse vist sig, at en forbindelse, som er nært beslægtet med daunomycin og adriamycin, nemlig 4-demethoxy-ll-deoxyadriamycin (7S,9S,l*a-25 isomer) eller syreadditionssalte af denne har stærkere antitumorvirkning end daunomycin og adriamycin.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-ll-deoxyadriamycin (7S,9S,1'α-isomer) med formlen 30 0 0 I* c-ch2-oh 0 OH 0 oc o'Ί (l-a-1)
OH
DK 154419 B
2 eller et syreadditionsalt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen 0 0 "1 I /c-ce2-r 5 (1)
Γ il li Ί I
0 OH OH
10 hvori R1 betyder en alkanoyloxygruppe med 1-6 carbonatomer, omsættes med en glycal med formlen 15 H3 C7~! <10) / "^NHR' OR" hvori R' og R" betyder hhv. en aminobeskyttende gruppe og 20 en hydroxylbeskyttende gruppe, som let kan elimineres ved hydrolyse, hvorefter den stereoisomere af det fremkomne glycosid med formlen
0 "1 Jl C-CH„-R
Γ jT li JT oh O OH 0 ς (IH) 30 /1 yi— 0' / h3c / / 35 f ™R' R" 0
DK 154419 B
3 hvori R1, R' og R" har den ovenfor angivne betydning, der har konfigurationen (7S,9S, l'a), udvindes fra den fremkomne i s omerb landing, og den vundne isomer hydrolyseres, hvorefter den fremstillede forbindelse eventuelt omdannes til et syre-5 additionssalt deraf.
Opfindelsen angår endvidere anthracyclin-derivater med den almene formel Λ 0 0 »1
li C-CH0-R
10 2
Η r0H
(η
0 OH OH
15 hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, der anvendes som mellemprodukter til syntesen af den ovenfor anførte forbindelse med formlen (1-a-l).
I beskrivelsen betyder udtrykket "lavere", anvendt til at betegne grupper eller forbindelser, at de således 20 betegnede grupper eller forbindelser ikke indeholder mere end 6, fortrinsvis ikke mere end 4, carbonatomer.
Alkanoyloxy-gruppen repræsenteret ved R1 i formlen (I) betegner en rest af en alkan-carboxylsyre, hvis alkyldel er lineær eller forgrenet og indeholder 1-6, fortrinsvis 25 1-3 carbonatomer. Eksempler herpå er acetyl, propionyl, n- butyryl, isobutyryl, n-valeryl og isovaleryl. Især foretrækkes acetylgruppen som den lavere alkanoyloxy-gruppe.
Syreadditionssaltene af forbindelsen med formlen (I-a-1) dannes fortrinsvis med farmaceutisk acceptable syrer.
30 Hertil hører uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbro-midsyre, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, maleinsyre, oleinsyre, palmitinsyre, citronsyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre, glutaminsyre, pan-tothensyre, laurylsulfonsyre, methansulfonsyre og naphthalen-35 sulfonsyre.
Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen
DK 154419 B
4 kan fremstilles fuldstændigt syntetisk, f.eks. ved den i det følgende reaktionsskema anførte syntesemåde.
Reaktions skema 0 rrr0 kAJ —> £J) jx°h 0CH3 OCHj i)CH3 (1)0 (2) (3) δ ^ o (Ih (4) 0 o /-'ΧΧ'ί^'^/ε-ΟΗ,χ1 s-z-s f jr Ts. , 2 . o o
Uy!x^>H ^?i y-cH3 0 ili GCCOoh (5) li (Γ
0 OH
R3C00M
V
0 0 II si x
p C-CH^CFX
cxxcx I
0 OH I
(6) i' 5
DK 154419 B
Z
o 0 rT n °tl c-ch2ocr3 o \ / ^ il YYY ^YvVN''
0 OH x li I L
(7) O OH Xz (9)
V
o ^ ^ C-ch2-r1
W'TY
o OH OH
(I) E?T°i Ι^η-' l NHR’ i R"°
O
o " 1
JJ C-CH2-R
OH
^iffY
O OH 0
Y
Y
DK 154419 B
O 6 λ/ o
Π H
'jj C-CH2-OH
OH
o oh ς / 10 i m2 OH (l-a-1) 15 I det ovenfor anførte reaktionsskema har R1 den oven for anførte betydning, R3 betyder en lavere alkylgruppe, X1 og X2 betyder et halogenatom, især et bromatom, Z betyder en ketalrest, M betyder et alkalimetalatom, et jordalkalime-talatom eller en ammoniumgruppe, og R' og RH betyder hhv.
20 en amino-beskyttende gruppe og en hydroxyl-beskyttende gruppe, som let kan elimineres ved hydrolyse.
Enhedsreaktionen i hvert af trinene i det ovenfor anførte reaktionsskema er kendt per se og kan gennemføres ifølge kendte metoder. Reaktionerne i de enkelte trin er 25 beskrevet kort i det følgende.
(1)-> (2) I dette trin omsættes 5-methoxy-2-tetralon med form- 3
len (1) med et Grignard-reagens med formlen (CH=C)MgX
3 (hvor X betyder et halogenatom, især et bromatom) til dan-30 nelse af et tetralin-derivat med formlen (2). Omsætningen kan gennemføres under anvendelse af en kendt Grignard-reak-tion, f.eks. som vist i trin A i eksempel 1, som er beskrevet nedenfor.
35 o
O
7
DK 154419 B
(2)-»(3) I dette trin giver hydrolyse af tetralin-derivatet med formlen (2) 2-acetyl-2-hydroxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalen. Hydrolysen kan gennemføres f.eks. ved be-5 handling af forbindelsen med formlen (2) med svovlsyre i nærværelse af mercurioxid sædvanligvis ved stuetemperatur.
Den fremkomne forbindelse med formlen (3) kan isoleres fra reaktionsblandingen ifølge en gængs rensemetode, f.eks. ved chromatografi.
10 (3)-» (4) I dette trin omsættes forbindelsen med formlen (3), fremstillet som beskrevet ovenfor, med phthalsyreanhydrid til dannelse af 4-demethoxy-7,ll-dideoxydaunomycinon med formlen (4). Den ovenfor anførte omsætning kan gennemføres 15 i overensstemmelse med Friedel-Crafts-reaktionen. Denne omsætning kan f.eks. gennemføres i nærværelse af en Lewis--syre, såsom aluminiumchlorid, titantetrachlorid eller zink-chlorid, ved en temperatur på 50-250°C, især 150-200°C, og kan bringes til ende i løbet af 1-30 minutter, fortrinsvis 20 på 5-10 minutter. Phthalsyreanhydridet anvendes i en mængde på mindst 1 mol, fortrinsvis 1,5-2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (3). Lewis-syren anvendes i en mængde på mindst 8 ækvivalenter, fortrinsvis 12-20 ækvivalenter, pr. mol af forbindelsen med formlen (3). Friedel-Crafts-25 -reaktionen gennemføres fortrinsvis i fravær af et opløs ningsmiddel ved en relativt høj temperatur, ved hvilken udgangsmaterialerne praktisk taget smelter, sædvanligvis ved mindst ca. 150°C, fortrinsvis 170-190°C. Dette forhindrer effektivt forekomsten af den i det følgende nævnte 30 sidereaktion.
Såfremt Friedel-Crafts-reaktionen gennemføres i nærværelse af et gængs organisk opløsningsmiddel eller ved en relativt lav temperatur (lavere end ca. 140°C), dannes der en forbindelse med formlen 35
O
8
DK 154419 B
O
II
c-ch3
0 fT°H
o06c
Y °H
som et biprodukt foruden den ønskede forbindelse med form--10 len (4) , og dette nedsætter udbyttet af forbindelsen med formlen (4). Det har vist sig, at såfremt omsætningen gennemføres i fravær af et opløsningsmiddel ved en relativt høj temperatur, kan forbindelsen med formlen (4) fås selektivt i et højt udbytte uden dannelsen af et sådant bipro-15 dukt.
(4)->(5)-»(6)
Omsætningen i trin (4)-(5) kan gennemføres på en i og for sig kendt måde, f.eks. ifølge metoden beskrevet i US patentskrift nr. 3.803.124. Eller også kan halogenerin-20 gen af forbindelsen med formlen (4) gennemføres under anvendelse af et N-halogensyreimid, såsom N-bromsuccinimid eller N-chlorsuccinimid, især førstnævnte, resulterende i selektiv halogenering i 14-stillingen af forbindelsen med formlen (4). Halogeneringen med N-halogensyreimidet kan 25 sædvanligvis gennemføres ved en temperatur på 0-50°C i ca.
2 til ca. 10 timer. Den anvendte mængde N-halogensyreimid er ikke kritisk. Det er almindeligvis hensigtsmæssigt at anvende en mængde på mindst 2 mol, fortrinsvis 8-16 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (4).
30 Acyleringen af forbindelsen med formlen (5) med et 3 salt af en organisk carboxylsyre med formlen R COOM kan gennemføres ved 0-80°C i ca. 5 til ca. 20 timer sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en keton, f.eks. acetone eller methylisobutylketon, eller en ether, 35 f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, enten alene eller som en blanding. Saltet af en organisk carboxylsyre kan sædvan-
O
9
DK 154419 B
ligvis anvendes i en mængde på 1,5 mol, fortrinsvis 2-4 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (5).
Eksempler på salte af en organisk carboxylsyre er natriumacetat, kaliumacetat, ammoniumacetat, natriumpropio-5 nat, kaliumpropionat, ammoniumpropionat, natriumvalerat og ammoniumvalerat.
(4)-»(8)
Reaktionen på dette stadium er ketaliseringen af carbonylgruppen i 13-stillingen af forbindelsen med form-10 len (4), og denne kan gennemføres på en i og for sig kendt måde under anvendelse af et carbonyl-beskyttende reagens (ketaliseringsmiddel) kendt per se. Den kan f.eks. udføres ved indvirkning af et ketaliseringsmiddel med formlen HO--Z-OH på forbindelsen med formlen (4) i et egnet opløsnings-15 middel i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. en aromatisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre eller benzen-sulfonsyre. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. Almindeligvis er en hensigtsmæssig temperatur fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, for-20 trinsvis fra ca. 80°C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Ketaliseringsmidlet anvendes i en mængde på mindst 1,5 mol, fortrinsvis fra 5-15 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (4).
Specifikke eksempler på ketalresten Z er 25 ch3 ch3 och2ch3 -ch2ch2-, -chch2-, -C- og -C- ch3 ch3 30 Specifikke eksempler på ketaliseringsmidler er derfor ethy-lenglycol, propylenglycol, 2,2-dimethoxypropan og 1,1,1--triethoxyethan.
35 10
O
DK 154419 B
(6)---->(7) og (8)---->(9)
Disse trin involverer halogenering af 7-stillingen i forbindelsen med formlen (6) eller (8). Halogeneringen kan gennemføres under anvendelse af kendte halogeneringsmidler, 5 såsom brom, chlor, N-bromsuccinimid og N-chlorsuccinimid, på gængs måde. Bromering foretrækkes især.
I en foretrukken udførelsesform sættes der en opløsning indeholdende brom til den ovenfor anførte forbindelse i et vandigt medium i nærværelse af en fri radikal generator, 10 såsom 2,2-azobisisobutyronitril (forkortet AIBN), og reaktionen gennemføres almindeligvis ved 0-60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, i 1-10 timer. Mængden af bromopløsning er almindeligvis mindst 1,5 mol, fortrinsvis 2-3 mol brom, pr. mol af forbindelsen (6) eller (8).
15 m eller (9)---->fl)
Reaktionen i dette trin er hydrolyse. Eftersom forbindelsen med formlen (7) eller (9) er ustabil, når ovenfor anførte halogeneringstrin gennemføres i nærværelse af vand, sker hydrolysen af forbindelsen (7) eller (9) let til dan-20 nelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I). Hydrolysen gennemføres ifølge en gængs metode under anvendelse af en vandig alkalimetalopløsning under milde betingelser, f.eks. ved en relativt lav temperatur på fra stuetemperatur til ca. 50°C under anvendelse af en svag alkali, såsom na-25 triumhydrogencarbonat.
Forbindelsen med formlen (I) fås almindeligvis som en blanding af fire stereoisomere med konfigurationerne (7S, 9S), (7R, 9R), (7R, 9S) og (7S, 9R).
En racemisk blanding (7S, 9S? 7R, 9R) og en racemisk 30 blanding (7R, 9S; 7S, 9R) kan let adskilles fra den stereoisomere blanding af forbindelserne med formlen (I) på gængs måde, f.eks. ved chromatografi.
Forbindelsen med formlen (I-a-1) har konfigurationen (7S, 9S) . Følgelig kan den fraskilte racemiske blanding 35 (7R, 9S; 7S, 9R) epimeriseres til den racemiske blanding (7S, 9S, 7R, 9R) . Som et resultat heraf kan udbyttet af
DK 154419 B
11 o sidstnævnte øges. Epimeriseringen kan gennemføres f.eks. ved, at den racemiske blanding af forbindelsen med formlen (I) bringes i kontakt med en uorganisk syre, såsom saltsyre eller perchlorsyre, i et i vand opløseligt organisk opløs-5 ningsmiddel, såsom acetone, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur på fra 10° C til opløsningsmidlets kogepunkt.
(I) =—±(ΙΠ}.
I dette trin omsættes forbindelsen med formlen (I) 10 med en glycal med formlen VJ °1 „ 00> / R”0 fremkommet ud fra daunosamin, til dannelse af et glycosid med formlen (III) .
20 Den amino-beskyttende gruppe R' i formlen (10) kan være en hvilken som helst, der let kan elimineres ved hydrolyse. Specifikke eksempler herpå er lavere alkanoylgrupper, såsom acetyl, propionyl og trifluoracetyl, aromatiske car-bonylgrupper, såsom benzoyl og p-nitrobenzoyl, aralkyloxy-25 carbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, og alkyloxycarbonyl-grupper, såsom tert.butoxycarbonyl. De hydroxy-beskyttende grupper R", der let kan elimineres ved hydrolyse, kan være lig med de ovenfor for den amino-beskyttende gruppe R' anførte.
30 Glycosideringsreaktionen kan gennemføres ifølge en i og for sig kendt metode under anvendelse af en syrekatalysator. Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan, fortrinsvis i en aromatisk car-35 bonhydrid, såsom benzen eller toluen, i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. en aromatisk sulfonsyre, såsom p-
O
12
DK 154419 B
-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller en alkyl-sulfonsyre, såsom methansulfonsyre eller butansulfonsyre.
Det er en fordel af anvende en reaktionstemperatur på 0-80°C/ fortrinsvis 20-40°C. Det er fordelagtigt at anvende forbin-5 delsen med formlen (10) i en mængde på mindst 1/5 mol, fortrinsvis 2-4 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (I) ·
Glycalen med formlen (10) kan fremstilles ved behandling af et daunosamin-derivat med 3-aminogruppen og 4-10 -hydroxylgruppen beskyttet med de ovenfor anførte grupper, med et sulfonylerende middel, såsom p-toluensulfonylchlorid eller benzensulfonylchlorid, i nærværelse af en base, såsom pyridin, dimethylanilin, morpholin eller triethylamin, i et organisk opløsningsmiddel eller i fravær af et opløs-15 ningsmiddel, jfr. japansk patentpublikation nr. 27346/1979.
Glycosidet med formlen (III) ifølge den ovenfor anførte glycosid-dannende reaktion fås sædvanligvis som en blanding af en isomer, hvis aminosukkerrest har en l'a-bin-ding (benævnt l'a isomer) og en isomer, hvis aminosukkerrest 20 har en 1'^-binding (benævnt 1'β isomer), og der forekommer sædvanligvis mest af l'a isomeren.
Da den racemiske blanding (7S, 9S; 7R, 9R) af forbindelsen med formlen (I) anvendes som udgangsmateriale, er glycosidet med formlen (III) følgelig en blanding af fire 25 steriske isomere (7S, 9S, l'a), (7S, 9S, 1'jS), (7R, 9R, l'a) og (7R, 9R, 1'jS). Disse isomere adskilles individuelt ved f.eks. chromatografi på silicagel eller lignende til opnåelse af den ønskede (7S, 9S, l'a) isomer. rim----> ri-a-n 30 Dette trin består i eliminering af de beskyttende grupper på forbindelsen med formlen (III). Denne reaktion med eliminering af de beskyttende grupper gennemføres ved en kendt hydrolyseringsmetode. Den kan f.eks. gennemføres ved alkalisk hydrolyse ved en relativt lav temperatur på 35 fra ca. 0°C til stuetemperatur i nærværelse af et alkali, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat. Hydrolysen resulterer
O
13
DK 1544 T9B
i eliminering af de beskyttende grupper R' og R" samt af alkanoyloxygruppen R1 til dannelse af forbindelsen med formlen (I-a-1).
Anthracyclin-derivatet med formlen (I-a-1) kan således 5 fås i et godt udbytte.
Aglycon-delen, vist i den foreliggende ansøgning, er tegnet med en plan struktur men skal omfatte alle konfigurationer (7S, 9S) , (7R, 9R), (7S, 9R) og (7R, 9S).
Forbindelsen med formlen (I-a-1), fremstillet som 10 beskrevet ovenfor, kan omdannes til et syreadditionssalt ved at behandle den med en uorganisk eller organisk syre af typerne anført ovenfor ifølge i og for sig kendte metoder.
Forbindelsen med formlen (I-a-1) har udmærket antitumoraktivitet .
15 Antitumor-aktiviteten af forbindelsen med formlen (I-a-1), fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan demonstreres ved følgende eksperiment.
Antitumoraktivitet på CDFI mus med leukæmi fremkaldt ved leukæmiceller L1210 fra mus.
20 Leukæmiceller L1210 fra mus transplanteres intraperi- tonealt i en mængde på 1 x 105 pr. mus i CDFI mus. 24 timer efter transplantationen indgives forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen intraperitonealt til mus i 10 på hinanden følgende dage. Overlevelsesgraden (T/C, 25 %) beregnes ved sammenligning med en kontrolgruppe (hvilken gruppe har fået indgivet fysiologisk salt). Resultaterne fremgår af tabel I.
30 35 14
DK 154419 B
in rH co o in - H Cl cl
O Η Η H
n oa nj o n vo
Η Η H
VO
«. in σ» 'S* *> ° -2 « 2
H oa H
U
'v £ m oa - h oa co ^ η σ> o- o S h oa n
H
0\° 0 in - Q) V. S y S. S in “ m “ 00 H t" oa m tn o»
M φ P H n H
j -Η > jj H > ° 0) m 3 £
^ Λ I +> O
<P U 0) -H
λ »id m +j in £ U <d -H * 2 o o χ-' o g <W +J -H * Eh R in aj co — i •Η T3 t? X cn ~ ‘.j © <o o co * +! p in -p h ·>-· < χ-' c in -η 2 o g >1 g " (0 tJi ·Η
id P
T3 Ό x-' \ id a cr> >t -
Αί X H
\ o ϋ\ o)
g T3 CQ
*-x i σ
H
ω h «
-Η I CQ
in >i > o c α x ί·"
P -Η -H O
O O Λ
>1 >i -P
g g g o id g C -HQ)
3 P Q
id TJ I
P < ^
DK 154419B
15
Som det fremgår af de ovenfor anførte eksperimentelle resultater udviser forbindelsen med formlen (I-a-1) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen en i forhold til daunomycin og adriamycin overlegen antitumoraktivitet på 5 leukæmiceller L1210.
Forbindelsen med formlen (I-a-1) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er også karakteristisk ved, at den har antimikrobiel aktivitet. I tabel II er anført de minimale vækstinhiberende koncentrationer (MIC) af forbin-10 delsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen overfor forskellige bakterier på et næringsagarmedium.
DK 154419B
16
TABEL II
MIC på forskellige bakterier _Bakterie_M.I.C. (uq/ml)
Staphyloccocus aureus FDA 209p 100 5 _ " " smith 12,5 10 Bacillus subtilis PCI 219 12,5 " " NRRB-558 12,5 ( " " NRRB-558) 15 _
Bacillus cereus ATCC 10702 25 20 Bacillus megatherium APF 12,5
Sarcina lutea PCI 1001 100 25
Microccus flavus FDA 16 50
Microccus lysodeikticus IFQ 3333 50 30 _
Corynebacterium bovis 1810 100 35 Klebsiella pneumoniae PCI 602 >100
Escherichia coli NIHJ >100 40
Salmonella typhi T-63 >100
Shigella flexneri 46 JS 11811 >100 45 _
Pseudomonas aeruginosa A3 >100 50 Candida albicans 3147 >100
Mycobacterium smecrmatis ATCC 607_12,5_
DK 154419B
17
Som anført ovenfor har forbindelsen med formlen (I-a-l) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen en overlegen antitumoraktivitet og kan anvendes til behandling 5 af faste og ascitiske tumorer som midler til terapeutisk behandling af malign tumor.
Ved selve indgivelsen kan forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen formuleres til et farmaceutisk præparat indeholdende en blanding af en mængde, 10 der er effektiv til antitumoraktivitet, af forbindélsen med formlen (I-a-l) eller dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalt og et foreneligt farmaceutisk bærestof eller fortyndingsstof. Forbindelsen med formlen (I-a-l.) eller dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalt kan almin-15 deligvis indgives parenteralt som en opløsning i injicerbart destilleret vand eller fysiologisk salt.
Forbindelsen indgives til dyr bortset fra mennesker som et injektionspræparat intraperitonealt, subcutant, in-travaskulært (intravenøst eller intraarterisk) eller topisk, 20 og forbindelsen indgives til mennesker som et injektionspræparat intravaskulært (intravenøst eller intraarterisk) eller topisk. Forbindelsen kan indgives successivt eller periodisk, således at den totale mængde i betragtning af resultaterne af dyreeksperimenter og forskellige situationer ikke over-25 stiger en bestemt grænse. Doseringen kan naturligvis variere afhængende af indgivelsesvejen og forskellige forhold hos det individ, der skal behandles, f.eks. alder, legemsvægt, køn, følsomhed, diæt, indgivelsestid, indgivelsesmåde, lægemidler der indtages samtidig hermed, samt alvoren af isygdom-30 men. De egnede mængder og antal af indgivelser under et givet sæt forhold bør bestemmes ved en doseringsbestemmelsestest baseret på de ovenfor anførte retningslinier. Doseringen vil sædvanligvis ligge på 0,2-5 mg/kg legemsvægt.
Den aktive forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen viser antibakteriel aktivitet roverfor gram-positive og gram-negative bakterier og kan indgives i
O
18
DK 154419 B
de ovenfor anførte former og doseringer som terapeutiske midler til sygdomme fremkaldt af gram-positive og gram-negative bakterier. Antallet af indgivelser, doseringsformen, etc. kan bestemmes af enhver fagmand med samme omhu som 5 ovenfor anført.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af mellemprodukterne ifølge opfindelsen.
10 Eksempel 1
Trin A
2-Ethinyl-2-hydroxy-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalen:
15 C=CH
00" 0H (2) och3 20
Under indblæsning af acetylen i 80 ml vandfri tetra-hydrofuran tilsættes der dråbevis 36 ml af en 2M etherop-løsning af ethylmagnesiumbromid.
Til den fremkomne opløsning sættes der 2,88 g 5- 25 -methoxy-2-tetralon. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen i 500 ml mættet vandig opløsning af ammoniumchlo-rid, og blandingen ekstraheres tre gange med 200 ml car-bontetrachlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed. Det fremkomne 30 brune, olieagtige produkt chromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat (25/1) som elueringsmiddel til dannelse af 1,6 g af det ønskede produkt som en brun olie.
35 DK 154419
O
19 NMR S: 60MHz, CDCl3 1,9 - 2,3 (m) “CH2~ i 3-stilling 2,40 (s) -C=CH i 2-stilling 2,42 (s) -OH i 2-stilling 5 2,7 - 3,1 (m) -C^- i 4-stilling 3.05 - 3,2 (m) -CH^- i 1-stilling 3,82 (s) -OCH^ i 5-stilling 6.6 - 7,35 (m) H i 6-, 7- og -8-stiHinger
10 Trin B
2-Acetyl-2-hydroxy-5-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-naphthalen: 0
II
/CCH* . , v 15 3 (3) OCH,
D
20 Forbindelsen med formlen (2) opløses i .10 ml carbon- tetrachlorid, og der tilsættes 10 ml 1,5N svovlsyre og 200 mg mercurioxid. Forbindelserne omsættes ved stuetemperatur i 27 timer. Der tilsættes 40 ml vand, og reaktionsblandingen ekstraheres med 50 ml carbontetrachlorid 4 gange.
25 Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed. Det fremkomne olieagtige produkt chromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat (20/1) som elueringsmiddel til dannelse af 840 mg af det ønskede produkt s.om farve- 30 løse nåle.
35 20
O
DK 154419B
Smeltepunkt: 63 - 63,5°C NMR S: 60MHz, CDC13 1,8 - 2,1 (m) -CH2~ i 3-stilling 2,28 (s) COCH3 i 2-stilling 5 2,5 - 3,5 (m) -CH2- i 1- og 4-stillinger 3,45 (s) OH i 2-stilling 3,83 (s) OCH3 i 5-stilling 6,6-7,3 (m) H i 6-, 7- og 8-stillinger.
10 Trin C
4-Demethoxy-7,11-dideoxydaunomycinon: 0 j? S-ch3 15 ^
0 HO
230 mg af forbindelsen (3), fremstillet ved trin B, 20 230 mg phthaisyreanhydrid, 460 mg natriumchlorid og 2,3 g aluminiumchlorid blandes godt og smeltes ved opvarmning til 180°C. På 1-2 minutter bliver blandingen homogen men reageres yderligere i 5 minutter.
Reaktionsblandingen behandles med en mættet vandig 25 opløsning af oxalsyre og ekstraheres med 30 ml chloroform fem gange. Ekstrakterne forenes, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed. Produktet chromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat (20/1) som elueringsmiddel til dan-30 nelse af 110 mg af det ønskede produkt som et gult fast stof.
Smeltepunkt: 208 - 214°C (søndd.)
NMR <f: 60MHz, DMSO
1,7 - 2,2 (m) -CH2 i 8-stilling 33 2,30 (s) -COCH3 i 9-stilling .
2,6 - 3,1 (m) -CH2 i 7- og 10-stillinger
O
DK 154419B
21 5,60 (s) -OH i 9-stilling 7,38 (s) -H i Il-stilling 7,8-8,4 (m) -Hil-, 2-, 3- og 4-stillinger 12,80 (s) -OH i 6-stilling 5
Eksempel 2
Fremstilling af 14-0-acetyl-4-demethoxy-ll-deoxy-adriamycinon: O 0 10 0 C-CHpOCCH·, il 2 3 Π i f 0 HO OH .
15
Trin A
14-0-Acetyl-4-demethaxy-7, 11-dideoxyadriamycinon:
O O
9n 0 C-CHo0CCHx I / 23
fYYOH
(6-a) O h6 25 110 mg af forbindelsen (4), fremstillet i trin C i eksempel 1, opløses i 12 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 200 mg N-brom-succinimid fire gange med 1 times interval. Reaktionen gennemføres ved stuetemperatur i i alt 6 timer.
30 Reaktionsblandingen hældes ud i 200 ml vand og ekstraheres med 100 ml carbontetrachlorid to gange. Ekstrakterne tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk. Produktet, uden isolering og rensning, opløses i 40 ml acetone, og der tilsættes 200 mg kaliumacetat. Reak-35 22
O
DK 154419B
tionen gennemføres ved stuetemperatur i 8 timer. Efter reaktionen hældes reaktionsblandingen i 50 ml vand, ekstraheres med 26 ml chloroform fire gange, tørres over natriumsulfat, hvorpå den koncentreres til tørhed.
5 Produktet chromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat (40/1), benzen/ethyl-acetat (30/1), benzen/ethylacetat (20/1) og derpå benzen/-ethylacetat (15/1) som eluent til dannelse af 83 mg af den ovenfor anførte forbindelse.
10 Smeltepunkt: 206 - 209°C
NMR S: 100 MHz CDC13 2,0-2,3 (m) -C^2~ ·*· 8-stilling 0 2,20 (s) -OC-CH3 i 9-stilling 15 2,79 (s) -OH i 9-stilling 2,8-3,5 (m) -CH2- i 7- og 10-stillinger 0 0 5,11 (s) -CCH2-OCCH3 7,60 (s) -H i 11-stilling 20 7,75 - 7,9 (m) -H i 2- og 3-stillinger 8,2-8,4 (m) -H i 1- og 4-stillinger 13,03 (s) -OH i 6-stilling
Trin B
25 14-0-Acetyl-4-demethoxy-ll-deoxyadriamycinon: 51 mg af forbindelsen (6-a) opløses i 14 ml chloroform, og der tilsættes 12 ml vand og 16 mg azobisisobutyro-nitril. Til opløsningen sættes 0,5 ml 0,8%'s (W/V) brom i carbontetrachlorid i syv portioner med 1 times intervaller 30 ved stuetemperatur, og reaktionen gennemføres i 9 timer.
Efter omsætningen destilleres ikke-omsat brom, carbontetrachlorid og chloroform fra. Remanensen opløses i 40 ml ethyl-acetat, og der tilsættes 10 ml 0,1N vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Blandingen omrøres ved stuetem-35 peratur i én dag og én nat. Efter omsætningen separeres reaktionsblandingen. Ethylacetatlaget vaskes med vand, tør-
O
23
DK 154419 B
res over natriumsulfat og koncentreres til tørhed. Det tørrede produkt chromatograferes på samme måde som anført i trin A til dannelse af 34 mg af en racemisk blanding (7S, 9S; 7R, 9R) af den ovenfor anførte forbindelse..
5 Smeltepunkt: 198. - 2D5°C (søndd.) NMR cf: 100 MHz CDC13
2,0 - 2,6 (m) -CH2- ^ 8-stilling O
2,19 (s) OC-CH3 d. 9-stilling 10 3,28 -OH i 7—stilling 3,22 (AB) -CH2- i 10-stilling 4,69 (s) -OH i 9—stilling
O O
5,25 (AB) -C-Oa2-OCCH3 15 5,42 (m) -H i 7-stilling 7,68^ (s) -H i 11-stilling 7,75-7,9 (m) -H i 2- og 3-stillinger 8,25-8,4 (m) -H i 1- og 4-stillinger 13,40 (s) -OH i 6-stilling 20 Ir (cm-1) 3450, 2950, 1750, 1730, 1670, 1630, 1590, 14.80, 1420, 1385, 1360, 1330, 1285, 1270, 1245, 1215, 1160, 1110, 1100-, 1065, 1060, 1040, 1030, 1010, 980,960, 930, 910, 870, 840, • 25- 830, 820, 795, 770, 745, 715.
Eksempel 3 4-O-p-nitrobenzoyl-l,2,3,6-tetradeoxy-3-trxfluor- acetamid-L-lyxo-hex-l-enopyranose: 30 λΛ no2 —/^cocf) ^ NHCOCF-, 35 5
O
24
DK 154419 B
(1) 104 mg af N-trifluoracetyldaunosamin opløses i vand fri pyridin, og der tilsættes 300 mg p-nitrobenzylchlorid. Under isafkøling (ca. 8°C) gennemføres reaktionen i 22 timer. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen i 100 ml is-5 vand for at ødelægge overskydende reagens. Reaktionsblandingen ekstraheres derpå med 30 ml chloroform tre gange.
Por at fjerne pyridinen fra ekstrakterne separeres disse under anvendelse af 50 ml IN saltsyre. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres.
10 (2) Koncentratet (rå 1,4-bis-O-p-nitrobenzoyl-N-tri- fluoracetyldaunosamin) opløses i 10 ml acetone, og der tilsættes 5 ml 4N saltsyre. Omsætningen gennemføres ved stuetemperatur i 10 timer, hvorved p-nitrobenzoyl-grup-pen hydrolyserer partielt. Efter omsætningen fjernes ace-15 tonen ved koncentrering og der tilsættes 15 ml vand. Blandingen ekstraheres med 10 ml chloroform tre gange. Ekstrakterne separeres under anvendelse af 10 ml 0,1N vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres.
20 (3) Koncentratet (rå 4-O-p-nitrobenzoyl-N-trifluoracetyl daunosamin) opløses i 15 ml vandfri pyridin, og der tilsættes 600 mg p-toluensulfonylchlorid. Reaktionen gennemføres ved 80°C i 18 timer. Den lysebrune reaktionsblanding hældes i 100 ml isvand for at ødelægge overskydende reagens. Reak-25 tionsblandingen ekstraheres derefter med 30 ml benzen fire gange. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Det olieagtige produkt chromatogra-feres på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/-ethylacetat (25/1) som eluent til dannelse af 118 mg af den 30 ovenfor anførte forbindelse.
Smeltepunkt: 144 - 148°C
[a]^: -100° (c: 0,5, acetone) NMR <f: 100 MHz CDC13 1,32 (d) -CH^ i 6-stilling 35 4,36 (bred q) H i 5-stilling
O
25
DK 154419 B
4,62 .(td) H i 2-stilling 5,05 (m) H i 3-stilling 5,66 (bred d) H i 4-stilling 6.15 (bred d) -NHCOCF3 5 6,65 (dd) H i 1-stilling
Η H
V_ζ 8.15 - 8,4 (m) -C0-/qVn02 10
Eksempel 4
Fremstilling af 4-demethoxy-ll-deoxyadriamydin (7S, 9S,1'a-isomer): 15 0 0 »»
li CCH OH
CCCXfi” 0 H0 o (l-a-1) β
25 I
OH
Trin A
14 -O-Acetyl-4 -demethoxy-4 1 -O-p-nitrobenzoyl-H-deoxy-30 -3 1 -N-trif luoracetyladriamycin:: 35
O
26
DK 154419 B
O JO
II _ _ /CCHo0-c-cho
OXX
T X i 5 O HO Q, oX C111-») H3C a_ A/hhcocf, 10 f 6-co-^^-no2 32 mg af forbindelsen 14-0-acetyl-4-demethoxy-ll--deoxyadriamycinon (7S, 9S; 7R, 9R), fremstillet ifølge 15 eksempel 2, og 120 mg af glycalen, fremstillet ifølge eksempel 3, opløses i 12 ml dichlormethan. Der tilsættes en katalytisk mængde p-toluen-sulfonsyre, og reaktionen gennemføres ved stuetemperatur i 75 timer. Efter omsætningen hældes reaktionsblandingen i 10 ml 0,01N vandig opløsning af natri- 20 umhydrogencarbonat og ekstraheres med 10 ml dichlormethan to gange. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed.
Produktet chromatograferes på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat (4/1) som eluent, 25 chromatograferes desuden på en søjle af en tværbundet dex-trangel (f.eks. Sephadex LH-20) under anvendelse af chloro-form/acetone (1/2) som eluent, og chromatograferes desuden på en søjle af silicagel under anvendelse af benzen/ethylacetat (4/1) som eluent for at isolere de individuelle ste-30 reoisomere af den ovenfor anførte forbindelse. De isolerede råprodukter behandles igen individuelt med Sephadex LH-20 til dannelse af 10 mg af den ønskede (7S, 9S, l'o)-isomer (III-b-1) af den ovenfor anførte forbindelse og 10,7 mg af en (7R, 9R, l'a)-isomer.
35
O
27
DK 154419 B
(III-b-1)
Smeltepunkt: 154 - 157°C [a]^: -125° (c: 0,2* acetone) NMR éT: 100 MHz CDC13 5 1,31 (d) -CH^ i 6'-stilling 1,9 - 2,7 (m) -CH2“x2 i 8- og 21-stillinger 2,22 (s) OCOCH3 3,31 (AB) -CH2“ 1 10-stilling 4,41 (s) -OH i 9-stilling 10 4,3-4,7 (m) -H i 3*'—stilling
4,45 (bred q) -H i S'"—stilling O
5,24 (AB) -CO32-0C0CH3 5,40 (m) -H i 7—stilling 15 5,50 (m) -H i 4'—stilling 5,70 (m) -H i 1'-stilling 6,30 (bred d) -NH-C0CF3 7,69 (s) -H i Il-stilling 7,75 - 7,95 (m) -H i 2— og 3-stillinger 20 8,2 - 8,45 (m)/· -H i 1- og 4-stillinger
Η H
-co^«2
Η H
13,38 (s) -OH i 6—.stilling 25
Trin B
4-Demethoxy-ll-deoxyadriamycin: (1) 12,3 mg af forbindelsen (III-b-1), fremstillet ved trin A, opløses i 6 ml methanol, og der tilsættes 0„06 ml 30 af en 10%'s vandig opløsning af kaliumcarbonat. Reaktionen gennemføres ved 0°C i 3 timer. Efter omsætningen tilsættes der 30 ml vand og ekstraheres med 10 ml chloroform tre gange. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og koncentreres til tørhed. Det tørrede produkt er rå 35 N-trifluoracetyl-4-demethoxy-ll-deoxyadriamycin (7S, 9S, l'a) .
(2) Det tørrede råprodukt opløses i 3 ml dichlormethan, og der tilsættes 1,2 ml trieihoxymethan og en katalytisk
O
28
DK 154419 B
mængde p-toluensulfonsyre. Reaktionen gennemføres ved stuetemperatur i 2,5 timer. Efter omsætningen tilsættes der 15 ml 0,1N vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat for at neutralisere reaktionsblandingen efterfulgt af ekstra-5 tion med dichlormethan. Ekstraktet tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed.
(3) Det fremkomne tørrede produkt opløses i 4 ml methanol, og der tilsættes 1 ml 10%'s vandig opløsning af kaliumcarbo-nat. Under isafkøling (ca. 8°C) gennemføres reaktionen i 10 16 timer. Efter omsætningen tilsættes der 15 ml vand, og reaktionsblandingen ekstraheres med chloroform. Ekstraktet behandles med en 1%'s vandig opløsning af eddikesyre (hvor orthoformiatet elimineres). Eddikesyrelaget adsorberes på en adsorbent-harpiks (f.eks. Amberlite XAD-2, handelsnavn 15 for et produkt fra Rohm og Hass Co.) og elueres trinvis med acetone/0,0001N saltsyre (20/80), acetone/-0,000IN saltsyre (30/70) og derpå med acetone/-0,0001N saltsyre (40/60). Efter fradestillering af acetonen lyofiliseres eluaterne til dannelse af 3,0 mg af 20 hydrochloridet af (7S, 9S, 1'a)-isomeren (I-a-1) af 4-demethoxy-ll-deoxyadriamycin som et gult pulver.
Hydrochlorid af (I-a-1)
Smeltepunkt: 158 - 170° (søndd.) 25 [a]^4: +75° (c: 0,1, vand) FDMS MH+ 498 NMR <f: 100 MHz D20 1,80 (d) -CH^ i 6'-stilling 2,4-2,9 (m) -CH2- i 8- og 2'-stillinger 30 3,45 (bred s) -CH2~ i 10-stilling 4,1 - 4,4 (m) -Hi 3'-stilling 4,33 (m) -H i 4'-stilling -4,66 (bred q) -H i 5'-stilling 35
O
DK 154419B
29 o
5,30 (s) -C-CH2-OH
5,94 (m) -H i 1'-stilling 7,53 (s) -H i 11-stilling 5 8,2 - 8,5 (m) -H il-, 2-, 3- og 4-stillinger IR (cm 3400, 2900, 1720, 1670, 1630, 1590, 1510, 1480, 1420, 1385, 1360, 1330, 1300, 1275, 1250, 1200, 1115, 1080, 1060, 1010, 980, 10 940, 910, 875, 825, 770, 715.
15 20 25 30 35

Claims (6)

1. Anthracyclin-derivater med den almene formel 5 if /'“V*1 OCX^O^°H (i) O OH OH 10 hvor R1 betyder en alkanoyloxygrtippe med 1-6 carbonatomer.
2. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-demeth-oxy-ll-deoxyadriamycin (7S,9S,l'a--isomer) med formlen 0
0 M \\ C-CHo-.0H oto» T I I (I-a-l)
0 OH 0 « 20 yS'l H3C T~ZL/ V
25 H0 eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 0 Ω ni ^ C-CHp-fr 30 (I) CJCApv^'011
0 OH OH hvori R1 har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med 35 en glycal med formlen DK 154419B 31 (10> NHR' 5 0R" hvori R' og R" betyder hhv. en amino-beskyttende gruppe og en hydroxyl-beskyttende gruppe, som let kan elimineres ved hydrolyse, hvorefter den stereoisomere af det fremkomne glycosid med 10 formlen 0 o C_CH2-Rl ^rtr o H3c“r- 20 1- 0r- NHR’ hvori R1, R' og R" har den ovenfor angivne betydning, der har konfigurationen (7S,9S,l'a), udvindes fra den fremkomne 25 isomerblanding, og den vundne isomer hydrolyseres, hvorefter den fremstillede forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
DK418581A 1980-09-22 1981-09-21 Anthracyclin-derivater og analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-demethoxy-11-deoxyadriamycin (7s,9s,1'alfa-isomer). DK154419C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13064580 1980-09-22
JP55130645A JPS5756494A (en) 1980-09-22 1980-09-22 New anthracyclin derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK418581A DK418581A (da) 1982-03-23
DK154419B true DK154419B (da) 1988-11-14
DK154419C DK154419C (da) 1989-04-10

Family

ID=15039201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK418581A DK154419C (da) 1980-09-22 1981-09-21 Anthracyclin-derivater og analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-demethoxy-11-deoxyadriamycin (7s,9s,1'alfa-isomer).

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4355026A (da)
EP (2) EP0086430B1 (da)
JP (1) JPS5756494A (da)
AU (1) AU542707B2 (da)
CA (1) CA1177070A (da)
DE (1) DE3163896D1 (da)
DK (1) DK154419C (da)
ES (2) ES505656A0 (da)
PH (3) PH18087A (da)
ZA (1) ZA816564B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411834A (en) * 1978-02-09 1983-10-25 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Preparation of II-deoxy anthracycline antibiotics
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
CA1187434A (en) * 1981-08-11 1985-05-21 Akihiro Yoshimoto Anthracycline antibiotics and their preparation method
US4563444A (en) * 1982-05-26 1986-01-07 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Anthracycline glycosides, use and compositions containing same
FR2551057B1 (fr) * 1983-08-30 1986-07-18 Hoechst Lab Nouveaux aglycones utiles pour la preparation des antibiotiques et des antitumoraux de la serie des anthracyclines et leurs procedes de preparation
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
JPH0372492A (ja) * 1990-08-04 1991-03-27 Mercian Corp アントラサイクリン誘導体及びその製造方法
WO1999058543A1 (en) * 1998-05-13 1999-11-18 Instytut Farmaceutyczny New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine
WO2000056267A2 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Waldemar Priebe Methods and compositions for the manufacture of c-3' and c-4' anthracycline antibiotics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1527892A (fr) * 1967-03-15 1968-06-07 Rhone Poulenc Sa Nouveau procédé de préparation de l'antibiotique 13057 r.p.
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
GB1470860A (en) * 1974-10-29 1977-04-21 Farmaceutici Italia Anthracycline glycosides
GB1500421A (en) * 1975-01-22 1978-02-08 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones
GB1527050A (en) * 1976-06-19 1978-10-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones
NL7900869A (nl) * 1978-02-09 1979-08-13 Erba Farmitalia Anthracyclinenantibiotica.
GB2036021B (en) * 1978-11-21 1983-04-13 Erba Farmitalia Antitumour antibiotics
GB2067552B (en) * 1980-01-16 1984-02-29 Erba Farmitalia Anthracyline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5756494A (en) 1982-04-05
CA1177070A (en) 1984-10-30
EP0049403A2 (en) 1982-04-14
AU542707B2 (en) 1985-03-07
EP0049403B1 (en) 1984-05-30
ES514919A0 (es) 1983-06-01
ES8302733A1 (es) 1982-12-01
JPS6121559B2 (da) 1986-05-27
AU7553281A (en) 1982-04-01
EP0086430A1 (en) 1983-08-24
DK154419C (da) 1989-04-10
PH18162A (en) 1985-04-03
EP0086430B1 (en) 1985-11-06
DK418581A (da) 1982-03-23
PH18087A (en) 1985-03-20
EP0049403A3 (en) 1982-06-02
DE3163896D1 (en) 1984-07-05
ZA816564B (en) 1982-09-29
ES8306765A1 (es) 1983-06-01
US4355026A (en) 1982-10-19
ES505656A0 (es) 1982-12-01
PH18633A (en) 1985-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4985548A (en) 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines
US4196280A (en) Novel macrolactone derivatives and process of producing them
KR19980064710A (ko) 프로피오페논 유도체 및 이의 제조방법
FR2495620A1 (fr) Derives de la tylosine
DK154419B (da) Anthracyclin-derivater og analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-demethoxy-11-deoxyadriamycin (7s,9s,1&#39;alfa-isomer).
US5304687A (en) Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
US4697005A (en) 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics
DK169240B1 (da) Fluorsubstituerede 4&#39;-demethylepipodophyllotoxinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende samme
US4684629A (en) 3&#39;-deamino-3&#39;-hydroxy-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino doxorubicin and related daunorubicin
IE47252B1 (en) Antitumor anthracycline antibiotics
AU628478B2 (en) 4&#39;epi 4&#39;amino anthracyclines
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
NL8702436A (nl) Anthracycline glycosiden met antitumorwerking, bereiding daarvan, tussenprodukten daarvoor, en preparaten alsmede gebruik daarvan.
JPH07233186A (ja) 新規ｂｂｍ−１６７５ｄ抗腫瘍性抗生物質
HU195667B (en) Process for production of derivatives of nitroantracyclin
JPH058179B2 (da)
US5814608A (en) S-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4255564A (en) Novel macrolactone derivatives and process of producing them
US4731468A (en) Aglycons
US4663445A (en) 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro-2&#39;-halo anthracycline antibiotics
JP3836503B2 (ja) アントラサイクリン二糖類、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物
US4603212A (en) Analogs of the antibiotic spectinomycin
US5412081A (en) New 4&#39;-epi-4&#39;-amino anthracyclines
CA1196914A (en) Anthracycline derivatives and aglycone intermediates thereof
JPH05163292A (ja) ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed