DK154075B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK154075B DK154075B DK005879AA DK5879A DK154075B DK 154075 B DK154075 B DK 154075B DK 005879A A DK005879A A DK 005879AA DK 5879 A DK5879 A DK 5879A DK 154075 B DK154075 B DK 154075B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- carbamoyl
- carbon atoms
- alkoxy
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 154075 B
Den foreliggende opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater med den almene formel O
H0N - ί -.-N
I I| HO CH„COY (I) H ^ hvori Y betyder hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller amino, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Det er kendt, at aglyconen af Bredinin (4-carbamoylimidazolium- 5-oleat) ligesom Bredinin har stærkt immunosuppressiv virkning. Der er nu foretaget undersøgelser af de biologiske egenskaber af forskellige imidazolderivater, og det har derved overraskende vist sig, at de hidtil ukendte imidazoIderivater med den angivne formel I og deres ikke-toksiske farmaceutisk acceptable salte har stærkt immunostimulerende virkning og er nyttige i den immunostimulerende terapi ved forskellige sygdomme, såsom kollagensygdomme, infektionssygdomme og svulster, og til forebyggelse af sådanne sygdomme.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter aminomalonamid med en imidester med den almene formel HN = C - CH-COR1 (II)
I 2 2 R
hvori R·*" betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer eller amino, og R betyder phenoxy, benzyloxy, substitueret benzyloxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller benzylthio, eller et salt deraf og;' om ønsket, hydrolyserer en fremstillet forbindelse I, hvori Y betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, i nærværelse af en base og, om ønsket, omdanner den således fremkomne carboxylsyre til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Imidazolderivaterne med den almene formel
DK 154075B
2
O
II
HnN - C -.-.N
n HO'TST CH9CØR1 (la) Η Δ hvori R1 betyder en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en aminogruppe,eller deres salte fremstilles ved omsætning af aminomalonamid med en imidester med formlen HN = C - CH - COR1 (II) l 1 R2 1 2 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R betyder phenox benzyloxy, substitueret benzyloxy (f.eks. m- eller p-nitrobenz-yloxy), alkoxy med 1-4 carbonatomer eller benzylthio, eller et salt deraf (fortrinsvis hydrochloridet) i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur på fra O til 100°C. Eksempler på foretrukne anvendte opløsningsmidler er alkoholer (f.eks. methanol og ethanol), ethere (f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, ethylether og dimethoxyethan), polære opløsningsmidler (f.eks. dimethylformamid, acetonitril, dimethylsulfoxid og acetamid), aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, toluen og xylen) og halogenerede carbonhydrider (f.eks. carbontetrachlorid dichlorethan, chloroform og dichlormethan). Blandt disse er methanol et særligt foretrukket opløsningsmiddel. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur på fra 0 til 100°C, og specielt fås forbindelsen med formlen la i godt udbytte, når omsætningen udføres i methanol under tilbagesvaling i en eller flere timer.
Imidesteren med formlen II kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra et cyaneddikesyrederivat med formlen NC - CH2 - COR1 (IV)
DK 154075B
3 hvori R·^ har den ovenfor angivne betydning [Pinner og Oppenheiiner, Ber., 2J3, 478 (1895)].
Imidesteren med formlen II, hvori betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, anvendes fortrinsvis til fremstilling af forbindelsen med formlen la.
Imidazolderivatet med formlen I, hvori Y betyder en hydr-oxygruppe, fremstilles ved hydrolysering af imidazolderi-vaterne med formlen I, hvori Y betyder en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, i nærværelse af en base.
Et således opnået imidazolderivat med formlen I, hvori Y betyder en hydroxy gruppe, kan let på sædvanlig måde omdannes til dets farmaceutisk acceptable salte ved behandling med f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydro-gencarbonat.
De omhandlede imidazolderivat er kan på kendt måde bringes i egnet dosisebhedsform. E.eks. kan de formuleres med en passende bærer til tabletter eller kapsler indeholdende en daglig dosis på 25 til 500 mg eller til injektionsformuleringer. 1 det følgende beskrives de omhandlede imidazolderivaters immunostimulerende virkning. Den immunostimulerende virkning mod humoral immunitet bestemtes ifølge Cunninghams metode [A.J. Cunningham, Immunology 14, 599 (1968)].
DK 154075 B
4
Tabel I.
Immunostimulerende virkning _på mus_ mg/fcg/dag Virkning Forøgelse
Forbindelse p.o. EFC/milt x lCT4 (%) g 25 82,75 - 11,42 59,9 Λ. 50 82,75 i 5,57 59,9 2 J-1 100 80,13 ί 5,76 54,8 1 JL 200 67,75 ± 5,51 50,9 HO TT CHo000CoH.
H 2 2 5
Kontrol 51,75 - 7,49
Et præparat af røde blodlegemer fra får (SEBC) injiceredes intraperitonealt i mus, og forbindelsen administreredes oralt én gang om dagen på dagene 0, 1, 2 og 3. Antallet af plaque-dannede legemer (PFC) måltes på den fjerde dag efter Cunning-barns metode.
Selv om strukturen af de omhandlede imidazolderivater i den ovenstående beskrivelse er vist som enolformen repræsenteret ved formlen I, kan de omhandlede imidazolderivater foreligge i ketonformen repræsenteret ved formlen 0
- C —_TS
(I - E)
3H2C0Y
hvori X har den ovenfor angivne betydning. Ved de omhandlede imidazolderivater skal derfor forstås forbindelserne såvel i deres enolform som i deres ketonform.
DK 154075B
5
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1.
49,59 g Ethyliminoethoxycarbonylacetat-hydrochlorid og 24,7 g aminomalonamid sættes til 500 ml vandfrit methanol under is-afkøling og omrøring. Efter en times omrøring koges blandingen i 44 time under tilbagesvaling og afkøles derefter med is. De udfældede krystaller samles, vaskes med ethanol og diisopro-pylether og tørres under vakuum, hvorved fås 32,69 g ethyl- 4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-acetat, svarende til et udbytte på 72,7%, med smp. 241-241,5°C (sønderdeling).
Grundstofanalyse:
Beregnet for CgH-^O^ (molvægt 213,19) C 45,07%, H 5,20%, N 19,71%
Eundet C 44,9 %, H 5,2 %, Ή 19,4 %.
Efter samme fremgangsmåde som ovenfor fås følgende forbindelser:
Methyl-4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-acetat, smp. 240,5-241°C (sønderdeling).
n-Propyl-4- carbamoyl- 5-hydroxy-lH-imidazol-2-acetat, smp. 218-228,5°C (sønderdeling).
Isopropyl-4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-acetat, smp. 244-244,5°C (sønderdeling).
n-Butyl-4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-acetat, smp. 217,5-220,5°C (sønderdeling). Isobutyl-4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-acatat, smp. 23I,5-232°C (sønderdeling).
Eksempel 2.
Til 300 ml vandfrit methanol sættes 0,92 g natrium og derefter 4,26 g ethyl-4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-acetat
DK 154075B
6 under isafkøling. 5 minutter derefter opvarmes blandingen til stuetemperatur og omrøres i 15 minutter. Den resulterende blanding koncentreres under vakuum, og remanensen opløses i 100 ml vand. Efter tilsætning af 120 ml vandig 1 IT saltsyre samles de udfældede krystaller, vaskes med ethanol og diis opr opyle ther og tørres, hvorved fås 3?04 g 4-carbamoyl-5-hydroxy-lH-imidazol-2-eddikesyre med smp. 299°0 (sønderdeling). Udbyttet er 82,2$.
Grundstofanalyse:
Beregnet for C^-H^O^U^ (molvægt 185,14) C 38,92%, H 3,81%, Ή 22,70%
Fundet C 38,8 %, H 4,0 %, Ή 22,5 %·
Eksempel 3.
5,98 g Ethylimino-a-carbamoylacetat-hydrochlorid og 3,51 g aminomalonamid sættes til 80 ml vandfrit methanol under is-afkøling og omrøring. Efter τ times omrøring koges blandingen i 2 timer under tilbagesvaling og afkøles derefter med is. De udfældede krystaller samle s, vaske s med ethanol og diisopropylether og tørres under vakuum, hvorved fås 3,88 g 4-carbamoyl-5-hydroxy-lU-imidazol-2-acetamid, svarende til et udbytte på 70,3%, med smp. 270°C (sønderdeling).
Grundstofanalyse:
Beregnet for CgHgO^N^ (molvægt 184,16) 1/4 H^O C 38,20%, H 4,54%, Έ 29,70%
Fundet G 38,1 %, H 4,3 %, N 29,6 %.
Claims (1)
- DK 154075 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater med den almene formel O II H„N - C -r.-N Λ Λ (I) HCT nN^ nCH~COY H Z 5 hvori Y betyder hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller amino, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter aminomalonamid med en imid-ester med den almene formel HN = C - CH-COR1 (II) I Å R2 hvori betyder alkoxy- med 1-4 carbonatomer eller amino, 2 og R betyder phenoxy, benzyloxy, substitueret benzyloxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller benzylthio, eller et salt deraf, om ønsket, hydrolyserer en fremstillet forbindelse I, hvori Y betyder alkoXy med 1-4 carbonatomer, i nærværelse af en base og, om ønsket, omdanner den således fremkomne carboxylsyre til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP66278 | 1978-01-06 | ||
| JP66278A JPS5495568A (en) | 1978-01-06 | 1978-01-06 | Novel imidazoleacetic acid derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK5879A DK5879A (da) | 1979-07-07 |
| DK154075B true DK154075B (da) | 1988-10-10 |
| DK154075C DK154075C (da) | 1989-07-03 |
Family
ID=11479927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK005879A DK154075C (da) | 1978-01-06 | 1979-01-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4209525A (da) |
| EP (1) | EP0003265B1 (da) |
| JP (1) | JPS5495568A (da) |
| AT (1) | AT367751B (da) |
| AU (1) | AU518254B2 (da) |
| CA (1) | CA1102814A (da) |
| DE (1) | DE2861682D1 (da) |
| DK (1) | DK154075C (da) |
| HU (1) | HU180958B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59167515A (ja) * | 1983-03-15 | 1984-09-21 | Ajinomoto Co Inc | 免疫機能増強剤 |
| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2729865A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Sumitomo Chemical Co | 5-0-acylierte imidazol-4-carboxamid- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5188965A (en) * | 1975-01-29 | 1976-08-04 | 55 hidorokishi imidazooru 44 karubokisaamidonoshinkinaseizoho | |
| JPS604802B2 (ja) * | 1976-09-07 | 1985-02-06 | 住友化学工業株式会社 | 制癌剤 |
| US4140788A (en) * | 1976-11-10 | 1979-02-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives |
-
1978
- 1978-01-06 JP JP66278A patent/JPS5495568A/ja active Granted
- 1978-12-19 US US05/971,826 patent/US4209525A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-28 AU AU42944/78A patent/AU518254B2/en not_active Expired
- 1978-12-29 EP EP78300921A patent/EP0003265B1/en not_active Expired
- 1978-12-29 DE DE7878300921T patent/DE2861682D1/de not_active Expired
-
1979
- 1979-01-04 CA CA319,147A patent/CA1102814A/en not_active Expired
- 1979-01-05 AT AT0010679A patent/AT367751B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 DK DK005879A patent/DK154075C/da active
- 1979-01-05 HU HU79SU1003A patent/HU180958B/hu unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2729865A1 (de) * | 1976-07-02 | 1978-01-05 | Sumitomo Chemical Co | 5-0-acylierte imidazol-4-carboxamid- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0003265A1 (en) | 1979-08-08 |
| DK5879A (da) | 1979-07-07 |
| AU518254B2 (en) | 1981-09-24 |
| EP0003265B1 (en) | 1982-03-17 |
| AT367751B (de) | 1982-07-26 |
| US4209525A (en) | 1980-06-24 |
| ATA10679A (de) | 1981-12-15 |
| CA1102814A (en) | 1981-06-09 |
| DK154075C (da) | 1989-07-03 |
| AU4294478A (en) | 1979-07-12 |
| DE2861682D1 (en) | 1982-04-15 |
| JPS5495568A (en) | 1979-07-28 |
| JPS6141354B2 (da) | 1986-09-13 |
| HU180958B (en) | 1983-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5130311A (en) | Oxazolopyridine compounds, compositions and use | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3505349A (en) | 2-nitro-imidazolyl-1-acetamides | |
| CZ285799B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JPS6345261A (ja) | 新規キノロン誘導体およびその塩 | |
| CA1256433A (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| EP0005911B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture | |
| US4420479A (en) | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| FI64152B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner | |
| DK154075B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| EP0863873A1 (en) | Indole carbamates as leukotriene antagonists | |
| EP0041630B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| CA1110249A (en) | Indolopyrones having antiallergic activity | |
| US4287126A (en) | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives | |
| US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
| BG62050B1 (bg) | Нови сулфонамидодиоксипани,методи за получаване,междинни съединения,соли и тяхното използуване | |
| GB2110671A (en) | 1-furyl-3, 4-dihydroisoquinolines | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof |