DK153393B - Fremgangsmaade til fremstilling af metacyklin ved dehalogenering af et syreadditionssalt af 11a-klor-6-desoxy-6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin - Google Patents

Description

DK 153393 B

6-Desoxy-6-demetyl-6-metylentetracykliner er værdifulde antibiotika, og det vigtigste deraf er 6-desoxy- 6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin (metacyklin). Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstil-5 ling af denne forbindelse ved dehalogenering af et syreadditionssalt af 11a-klor-6-desoxy-6-demetyl-6-metylen- 5- hydroxytetracyklin, ved hvilken metacyklin opnås i næsten støkiometrisk udbytte.

Der har været beskrevet forskellige metoder til 10 fremstilling af 6-desoxy-6-demetyl-6-metylentetracykliner.

Den første er i portugisisk patentskrift nr. 36.099. Tysk patentskrift nr. 1.156.405, britisk patentskrift nr.

951.663 samt USA-patentskrift nr. 2.984.686, beskriver forskellige måder til fremstilling af 6-desoxy-6-deme-15 tyl-6-metylentetracykliner.

Udgangsmaterialet, for fremgangsmåden ifølge op findelsen er som nævnt 11a-klor-6-desoxy-6-demetyl-6-me-tylen-5-hydroxytetracyklin som først er beskrevet i portugisisk patentskrift nr. 36.099 af 19. maj 1959 og hvis 20 fremstilling beskrives omstående.

Det har vist sig, at 11a-klor-6-desoxy-6-demetyl- 6- metylen-5-hydroxytetracyklin let dehalogeneres uden destruktion af molekylet med hydrazin i en mindst ækvimo-lekylær mængde i nærværelse af en katalysator bestående 25 af palladium på en bærer i et inaktivt reaktionsmedium, hvorved der dannes metacyklin. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i overensstemmelse hermed ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

En betydelig fordel ved fremgangsmåden ifølge op-30 findelsen ligger i, at det sekundære produkt, der fås ved omsætningen, er nitrogen, som naturligvis ikke generer isoleringen af slutproduktet i ren form.

Det vides at hydrazin i nærværelse af palladium nedbrydes til nitrogen og hydrogen, som oplyst af A.

35 Fuerst et al. i Chem. Rev. ^5, 51-68 (1964). Nedbrydningen sker formentlig via dimeren:

DK 153393 B

2

NH, NH N

j -) || + H2->|H + 2H2

NH2 NH N

5' En konkurrerende nedbrydning er: NH2 3 | —> 4NH3 + N2 NH2 10 hvilket viser at der fortrinsvis skal bruges overskud af hydrazin.

Ved fremgangsmåden beskrevet i tysk patentskrift nr. 1.156.405 og i britisk patentskrift nr. 951.663 fås 6-desoxy-6-demetyl-6-metylentetracykliner ved syrebehandling 15 af 12-svovlsyreesteren af tetracyklin. Udbytterne er relativt lave på grund af partiel dekomponering af metylen-tetracyklinerne i de stærkt sure medier. Portugisisk patentskrift nr. 36.099 beskriver dehalogenering af 11a-ha-logen-6-desoxy-6-demetyl-6-metylentetracykliner med hydro-20 sulfit, og ifølge USA-patentskrift nr. 2.984.686 udføres 11a-dehalogenering med zink og en mineralsyre; jern og fortyndet saltsyre; alkalimetalhydrosulfit i vandige medier; natriumjodid i et medium der optager halogen, såsom acetone; eller ved katalytisk hydrogenering. Ved de nævnte 25 fremgangsmåder undtagen ved den katalytiske hydrogenering dannes der biprodukter såsom zinkklorid, jernklorid, frit svovl (ofte i kolloid tilstand), natriumjodid eller natriumklorid, som skal adskilles fra de ønskede metylen-tetracykliner. Imidlertid er fraskillelse af urenhederne 30 vanskelig, og udbytterne formindskes i betydelig grad.

Ved den katalytiske hydrogenering fås der ikke sekundære produkter ved selve omsætningen, men det molekyle der skal dehalogeneres, sønderdeles i betydelig grad, og endvidere har nærværende opfinder fundet at der dannes a-35 og β-desoxytetracykliner, selv hvis hydrogeneringen standses når der er optaget nøjagtigt den ækvimolekylære mængde hydrogen der er nødvendigt til dehalogenering.

DK 153393 B

3

Dehalogenering udført med hydrazin under anvendelse af en katalysator bestående af palladium på kul er mere fordelagtigt end den direkte katalytiske hydrogenering og kræver ikke anvendelse af forhøjet tryk eller spe-5 cielt apparatur. Den er mindre risikabel end katalytisk hydrogenering? der sker ikke sønderdeling af det molekyle der skal dehalogeneres, og ledsagende dannelse af a-og β-6-desoxytetracykliner er forsvindende.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvend-10 te udgangsmateriale er som nævnt et syreadditionssalt af 11a-klor-6-desoxy-6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin, fx hydrokloridet, hydrofluoridet eller p-toluensulfonatet.

Passende reaktionsmedier til udførelse af reduktionen med hydrazin er lavere alifatiske alkoholer, te-15 trahydrofuran, dioxan, lavere dialkylformamider, acetone, vand og blandinger heraf. Når udgangs-pH-værdien er højere end 3, foretrækkes det at anvende vandfri medier som reaktionsmedium. Til udførelse af denne metode kan der anvendes hydrazinhydrat eller et hydrazin-syreadditions-20 salt, fx hydrokloridet eller sulfatet.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, idet den ligger mellem -10° og +50°C.

Den anvendte mængde palladium til reaktionen er ikke kritisk, idet så lidt som 0,001 vægtdel af 5%s palla-25 dium på kul pr. vægtdel 11a-klormetacyklin allerede vil fremme dehalogeneringen, selv om reaktionen så er langsom.

Isoleringen af metacyklin kan let udføres på konventionel måde, fx ved filtrering af reaktionsblandingen og sur-gøring med ætanolisk eller metanolisk hydrogenklorid, 30 hvorved hydrokloridet fås i ren form. På samme måde fås andre syreadditionssalte af 6-metacyklin ved behandling af den filtrerede reaktionsblanding med den ønskede syre og udkrystallisering ved tilsætning af et ikke-opløsnings-middel.

35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det føl gende belyses nærmere ved eksemplerne 1-3; forud for dem beskrives fremstilling af udgangsmaterialet.

DK 153393 B

4

Fremstilling af udgangsmaterialer I. Fremstilling af 1. la-klor-5-hydroxytetracyklin i overensstem-meise_me<3_ portugisisk j>a±er^sjg^i_f_fc_ _nr_._ _3_6_._0_9_9______________ a) 0,7 g vandfrit klor i 25 ml 1,2-dimetoxyætan 5 sættes hurtigt til 9f5 g oxytetracyklin-hydroklorid med høj renhed i 25 ml diætoxyætan indeholdende 5,6 ml tri-ætylamin ved en temperatur på 0°C, hvorpå der tilsættes 125 ml af en blanding af vand og is, der efterfølges af en tilsætning af yderligere 300 ml af en blanding af vand 10 og is efter 12 minutters forløb. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand og acetone og tørres derpå ved 10°C, hvorved der vindes 11a-klor-5-hydroxytetracyklin i form af 6,12-hemiketalet. Smeltepunkt 177-17 8°C (dekompone-ring), [a] = -27,5 (c = 1 i metanol indeholdende 1% kon- ^ 1 CJ.

15 centreret saltsyre), E'° =430 ved 266 + 2nm i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre. Den infrarøde kurve har intet absorptionsmaksimum i området omkring 5,9μ.

b) 13,5 g N-klorsuccinimid tilsættes hurtigt til en opløsning indeholdende 46,5 g vandfrit oxytetracyklin- 20 base i 200 ml diætoxyætan og 0,5 ml triætylamin ved 0°C under kraftig omrøring. Efter 6 minutters forløb tilsættes 1000 ml vand (pH-værdien indstilles automatisk til tilnærmelsesvis det isoelektriske punkt), hvorved der fås et smudsighvidt bundfald. Det filtreres og vaskes med 25 vand, hvorved der fås 11,6 g 11a-klor-5-hydroxytetracyk-lin som 6,12-hemiketalet.

c) 25 g oxytetracyklin-hydroklorid i 225 ml dime-tylformamid og 7,1 ml triætylamin i 25 ml dimetylforma-_ mid blandes, og blandingen afkøles til -10°C under kraf- 30 tig omrøring. 7 g N-klorsuccinimid tilsættes hurtigt og efter 2,5 minutters forløb tilsættes der 750 ml af en blanding af vand og is. Efter 12 minutters forløb fortyndes det således frembragte tætte bundfald ved tilsætning af 375 ml af en blanding af vand og is. Det filtre-35 res, vaskes med vand og acetone og tørres, hvorved der fås 11a-klor-5-hydroxytetracyklin-6,12-hemiketal. Smp. 180-185°C (dekomponering), [a]D -25 - 2,5 (c = 1% i meta-

DK 153393B

5 1 % nol indeholdende 1% koncentreret saltsyre), E, 432 ved 1 cm 266 nm og 91 ved 340 til 345 nm i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre.

5 II. Fremstilling af 11a-klor-6-desoxy-6-demetyl-6-me-j-Yl^Bz^zhYdroxytetracyklin i) 5 g 11a-klor-5-hydroxytetracyklin i form af 6,12-hemiketalbasen opnået ved metoden beskrevet under a), b) eller c) blandes med 4 ml metanol og 30 ml isopropyl-10 alkohol. Der tilsættes derpå 26 ml absolut ætanol indeholdende 17 vægt% vandfrit hydrogenklorid. Produktet opløses og begynder derpå at udkrystallisere. Efter 18 timers henstand ved stuetemperatur filtreres bundfaldet og vaskes med isopropylalkohol. Den ikke-omsatte del af 11a-15 klor-5-hydroxytetracyklinet, der forefindes som hydroklo-ridet, elimineres fra blandingen ved filtrering (smeltepunkt: 212-216°C, [a] -22,5 (c = 1% i metanol indehol- ^ 19* dende 1% koncentreret saltsyre), E'° = 400 ved 266-268 mp og 85 ved 337-341 mp). Ved tilsætning af isopropylæter 20 til filtratet udfælder 1,1 g 11a-klor-6-desoxy-6-deme-tyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin-hydroklorid, der kun har ét maksimum indenfor 5-6p området, og det ligger ved 5,72μ.

3,3 g af det ikke-omsatte 11a-klorderivat isole-25 ret ovenfor som hydrokloridet behandles med 10 ml vandfrit hydrogenklorid ved en temperatur på -5°C i 3 timer.

Derpå afdestilleres hydrogenkloridet, og remanensen opløses i vandfrit metanol, idet pH-værdien indstilles til 5,5 med triætylamin,11a-klor-6-desoxy-6-demetyl-6-me-30 tylen-5-hydroxytetracyklinbasen udkrystalliserer langsomt som solvatet» Den vandfri base har følgende egenskaber: dekomponering ved 176°C, [a]n +35 (c=1% i meta- ^ 1 % nol indeholdende 1% koncentreret saltsyre), E., 371 ved J 1 cm 270 mp og 430 ved 237-239 mp i metanol indeholdende 1% 35 saltsyre; 100 mg opløses i 18 ml ætanol, 440 ml metanol, 22 ml dioxan, 60 ml acetone og 1 ml dimetylformamid. Den infrarøde kurve viser hovedmaksima ved 2,8p, 2,98p, 3,25p,

DK 153393 B

6 5,72μ, 6,08μ, 6,3μ, 7,8μ, 8,1μ, 8,42μ, 9,0μ, 9,18μ, 0,73μ, 10,6μ, 10,76μ, 10,82μ, 11,6μ, 12,1μ og 12,3μ.

ii) 5 g ikke-omsat 11a-klor-5-hydroxytetracyklin-hydroklorid opnået efter metoden mærket i) suspenderes i 5 15 ml af en blanding af 1:3 ætylcellosolve og butanol, hvorpå der tilsættes 15 ml hydrogenfluorid ved -18°C.

Efter omrøring i 3 timer ved en temperatur mellem -4°C til 0°C fjernes hydrogenkloridet ved hjælp af en nitrogenstrøm, og produktet udfældes ved tilsætning af isopro-10 pylæter, hvorved der fås 4,4 g 11a-klor-6-desoxy-6-deme-tyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin-hydrofluorid, som de-komponerer ved 220°C, e}% 421 ved 235 mp, 272 ved 272- 274 mp og 60 ved 377-379 mp i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre. Den infrarøde kurve har et enkelt 15 maksimum indenfor 5,6μ området, nemlig ved 5,72μ.

Eksempel 1 2,5 g 10%s palladium på kul og 2 ml 15%s hydra-2Q zinhydrat sættes til 5 g (10,06 mmol) 11a-klor-6-desoxy- 6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin, hydrofluorid i 100 ml ætanol. Der tilsættes 2,7 ml 15%s hydrazinhydrat (dvs. sammenlagt 14,08 mmol) efter 15 minutters forløb.

Efter omrøring natten over frafiltreres reaktionsblandin-2^ gen og der tilsættes 5 g 5-sulfosalicylsyre og 200 ml vand. Efter henståen i 1 time under omrøring filtreres og bundfaldet vaskes og tørres. Der vindes 5,5 g 6-desoxy- 6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin som sulfosalicy-latet, der smelter ved 189-193°C og har en specifik drej-ning [a]D = -220 (c=1 i metanol indeholdende 1% koncentreret saltsyre), eI* = 397 ved 238 nm og 219 ved 345 nm.

35 7 DK Ί53393Β

Eksempel 2 1,25 g 5%s palladium på kul suspenderes i 15 ml 70%s vandigt dimetylformamid. 5 g (7,70 mmol) 11a-klor- 6-desoxy-6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin-p-tolu-5 ensulfat opløses i 25 ml 70%s vandigt dimetylformamid og der tilsættes 2 g (15,37 mmol) hydrazinsulfat. Efter omrøring natten over filtreres og der tilsættes 33 ml vand og 5 g 5-sulfosalicylsyre, hvorved der vindes 4,9 g meta-cyklin-sulfosalicylat der svarer til det i eksempel 1 op-10 nåede.

Eksempel 3 7,43 g 5%s palladium på kul (indeholdende 57% vand) suspenderes i 57 ml vand og der tilsættes 120 ml isopropylalkohol. Blandingen opvarmes til 50°C og der tilsættes 50 g (77,03 mmol) 11a-klor-6-desoxy-6-deme-tyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin-p-toluensulfonat. I løbet af 20 minutter tilsættes der 4 ml (82,30 mmol) hy-2q drazinhydrat i 4 ml ætanol. Reaktionsblandingen omrøres i 35 minutter ved 50°C og filtreres derpå gennem et cellulose-f ilterhjælpemiddel. Under omrøring tilsættes der 120 ml koncentreret saltsyre, blandingen omrøres i 2,5 timer, afkøles til 80°C og filtreres. Det opsamlede fa-2^ ste stof vaskes med hexan, vand og acetone og tørres ved 35°C til frembringelse af 26,9g 6-desoxy-6-demetyl-6-me-tylen-5-hydroxytetracyklin-hydroklorid. Produktet har [a] = -302,8° (c=1 i metanol indeholdende 1% koncentre- ^ 15- ret saltsyre) og °cm = 307 ved 344-346 nm. 1 35

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af metacyklin (6-desoxy-6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin) ved deha- 2 logenering af et syreadditionssalt af 11a-klor-6-desoxy- 6-demetyl-6-metylen-5-hydroxytetracyklin, kendetegnet ved at nævnte 11a-klorderivat dehalogeneres i stilling 11a med en mindst ækvimolær mængde hydrazin i nærværelse af en katalytisk mængde af en båret palladiumkataly-1Q sator i et inert reaktionsmedium, hvorpå det således dannede metacyklin udvindes fra reaktionsblandingen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at dehalogeneringen foretages ved en temperatur mellem -10°C og +50°C.

^ 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at hydrazinet anvendes i form af hydrokloridet, sulfatet eller hydratet deraf. 20 25 1 35