DK153363B - Aqueous coating product for producing a coating, which is soluble in the intestine, on a tablet, and a process for using the product - Google Patents
Aqueous coating product for producing a coating, which is soluble in the intestine, on a tablet, and a process for using the product Download PDFInfo
- Publication number
- DK153363B DK153363B DK367779A DK367779A DK153363B DK 153363 B DK153363 B DK 153363B DK 367779 A DK367779 A DK 367779A DK 367779 A DK367779 A DK 367779A DK 153363 B DK153363 B DK 153363B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cellulose
- soluble
- aqueous coating
- coating product
- derivative
- Prior art date
Links
Description
DK 153363 BDK 153363 B
Opfindelsen angår et overtræksprodukt til frembringelse af et i tarmen opløseligt overtræk på en tablet og en fremgangsmåde til anvendelse af produktet.The invention relates to a coating product for producing a gut-soluble coating on a tablet and a method of using the product.
Det er velkendt, at det er ønskeligt, at visse tablet-5 ter først opløses, når de ankommer til tarmkanalen efter oral indgift, og man giver dem den egenskab at være opløselige i tarmen ved at give dem et såkaldt i tarmen opløseligt overtræk·It is well known that it is desirable that certain tablets be dissolved only when they arrive at the intestinal tract after oral administration and give them the property of being soluble in the intestine by giving them a so-called soluble coating.
Kendte i tarmen opløselige overtræk er f.eks. blevet 10 fremstillet ved opløsning af visse cellulosederivater såsom celluloseacetatphthalat og hydroxypropylmethylcellulose-phthalat i et passende organisk opløsningsmiddel til dannelse af en organisk opløsning.Well-known intestinal soluble coatings are e.g. have been prepared by dissolving certain cellulose derivatives such as cellulose acetate phthalate and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate in a suitable organic solvent to form an organic solution.
Disse i tarmen opløselige overtræk i form af organiske 15 opløsninger har flere ulemper. F.eks. er de uønskværdige på grund af deres forholdsvis høje produktionspris, som hænger sammen med brugen af store rumfang organiske opløsningsmidler. Endvidere kan der blive problemer i henseende til sikkerhed og forurening af omgivelserne, da brugen af et or-20 ganisk opløsningsmiddel kan medføre brand eller eksplosionsfare under overtrækningsprocessen, og udslipningen af dampe af organiske opløsningsmidler til atmosfæren forårsager et vanskeligt forureningsproblem. Desuden er ethvert spor af de organiske opløsningsmidler på overtrækket uønskværdigt 25 i betragtning af deres giftighed.These intestinal soluble coatings in the form of organic solutions have several drawbacks. Eg. they are undesirable because of their relatively high production price, which is linked to the use of large volumes of organic solvents. Furthermore, there may be problems in terms of safety and environmental pollution, as the use of an organic solvent can cause fire or explosion hazard during the coating process, and the release of vapors of organic solvents into the atmosphere causes a difficult pollution problem. In addition, any trace of the organic solvents on the coating is undesirable given their toxicity.
Til undgåelse af de problemer, som forårsages af brugen af organiske opløsningsmidler, har man derfor allerede fremstillet vandige overtræksprodukter. Sådanne kendte overtræksprodukter har bred anvendelighed til forskellige 30 slags tabletter, men de er vanskeligt at påføre. I engelsk patentskrift nr. 1.444.890 er der beskrevet en totrinsmetode til påføring af vandige overtræk på faste tabletter.Therefore, aqueous coating products have already been prepared to avoid the problems caused by the use of organic solvents. Such known coating products have wide applicability for various 30 kinds of tablets, but they are difficult to apply. English Patent No. 1,444,890 discloses a two-step method of applying aqueous coatings to solid tablets.
I hvert trin gøres der brug af en overtræksvæske med en viskositet på mindst 3 centipoise ved overtrækstemperatu-35 ren, og overtræksvæsken indeholder i opløsning eller dispersion en vandopløselig celluloseether med en viskositet i området 1,5-20 centipoise målt i en 2 vægtprocents vandig opløsning ved 20°C, og koncentrationen af cellulose-In each step, a coating liquid having a viscosity of at least 3 centipoise is used at the coating temperature, and the coating liquid contains in solution or dispersion a water-soluble cellulose ether having a viscosity in the range of 1.5-20 centipoise measured in a 2% by weight aqueous solution. at 20 ° C, and the concentration of cellulose
DK 153363BDK 153363B
2 etheren i overtraeksvæsken i det andet trin skal være lavere end i overtræksvæsken i det første trin.2 the ether in the coating step in the second step must be lower than in the coating liquid in the first step.
Også i japansk offentliggørelsesskrift 53-12569 og japansk patentskrift nr. 53-96314 er der blevet beskrevet 5 vandige overtræksopløsninger, som imidlertid ligeledes er vanskelige at påføre.Also in Japanese Patent Publication No. 53-12569 and Japanese Patent No. 53-96314, 5 aqueous coating solutions have been disclosed which, however, are also difficult to apply.
Den foreliggende opfindelse angår vandige overtræksprodukter, som kan påføres faste tabletter i et enkelt trin.The present invention relates to aqueous coating products which can be applied to solid tablets in a single step.
Den foreliggende opfindelse angår således et vandigt 10 overtræksprodukt til fremstilling af et i tarmen opløseligt overtræk på tabletter som nærmere angivet i krav l's indledning, og dette overtræksprodukt er ejendommeligt ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.The present invention thus relates to an aqueous coating product for the preparation of a gut-soluble coating on tablets as defined in the preamble of claim 1, and this coating product is peculiar to the characterizing portion of claim 1.
En foretrukken udførelsesform for overtræksproduktet 15 er som angivet i krav 2. Fortrinsvis har det i tarmen opløselige cellulosederivat, som er dispergeret i vand, en gennemsnitlig partikelstørrelse på ikke over 100 p.A preferred embodiment of the coating product 15 is as claimed in claim 2. Preferably, the intestinal soluble cellulose derivative dispersed in water has an average particle size of not more than 100 µ.
Fordelagtige valg af de forskellige bestanddele er anført i krav 3-9.Advantageous choices of the various components are given in claims 3-9.
20 Fordelagtige intervaller af de enkelte bestanddele er anført i krav 9.Advantageous intervals of the individual components are set out in claim 9.
Opfindelsen angår som nævnt også en fremgangsmåde til fremstilling af et i tarmen opløseligt overtræk på tabletter under anvendelse af det omhandlede produkt, og denne 25 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10 anførte.The invention also relates, as mentioned, to a process for preparing a gut-soluble coating on tablets using the product of this invention, and this process is characterized by the claim 10.
De i tarmen opløselige cellulosederivater, som skal i dispergeres i vand eller i et vandigt medium som dispersionsmedium, er ikke begrænset til nogle bestemte, men kan være et vilkårligt kendt cellulosederivat, som afledes 30 af forskellige slags alkylethere af cellulose, hydroxyal- kylethere af cellulose, monocarboxylsyreestere af cellulose og blandede celluloseesterethere med en kombination af to eller flere alkyl-, hydroxyalkyl- og monocarboxyl-grupper ved monoesterificering med en tobasisk eller tre-35 basisk carboxylsyre.The intestinal soluble cellulose derivatives to be dispersed in water or in an aqueous medium as dispersion medium are not limited to any particular, but may be any known cellulose derivative derived from various kinds of cellulose alkyl ethers, cellulose hydroxyalkyl ethers , cellulose monocarboxylic acid esters and mixed cellulose ester ethers with a combination of two or more alkyl, hydroxyalkyl and monocarboxylic groups by monoesterification with a tobasic or tri-basic carboxylic acid.
De ovennævnte alkyl- og hydroxyalkylethere af cellulose er f.eks. methylcellulose, ethylcellulose, hydroxy-The above-mentioned alkyl and hydroxyalkyl ethers of cellulose are e.g. methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxy
DK 153363BDK 153363B
3 ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyethylernylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose og hydroxybutylmethylcellulose og monocarboxyl-syreesterne af cellulose er f.eks. esterne af cellulose 5 med eddikesyre, smørsyre og propionsyre. De tobasiske og trebasiske syrer er f.eks- phthalsyre, tetrahydrophthal-syre, trimellitsyre, maleinsyre, ravsyre og glutarsyre, blandt hvilke de tobasiske syrer foretrækkes.3 ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyethylernylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxybutylmethylcellulose and the monocarboxylic acid esters of cellulose are e.g. the esters of cellulose 5 with acetic acid, butyric acid and propionic acid. The tobasic and trebasic acids are, for example, phthalic acid, tetrahydrophthalic acid, trimellitic acid, maleic acid, succinic acid and glutaric acid, among which the tobasic acids are preferred.
Således er nogle af eksemplerne på i tarmen opløselige 10 cellulosederivater, som egner sig til brug i forbindelse med den foreliggende opfindelse, hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat, celluloseacetatphthalat, hydroxypropyl-methylcelluloseacetatsuccinat og hydroxypropylcellulose-phthalat.Thus, some of the examples of intestinal soluble cellulose derivatives suitable for use in the present invention are hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate and hydroxypropyl cellulose phthalate
15 Disse i tarmen opløselige cellulosederivater benyttes dispergeret i vand eller et vandigt medium til dannelse af et vandigt i tarme opløseligt overtræksprodukt, så at den maksimale partikelstørrelse eller partikelstørrelsefordelingen af cellulosederivatet er en vigtig parameter.These intestinal soluble cellulose derivatives are used dispersed in water or an aqueous medium to form an aqueous intestinal soluble coating product, so that the maximum particle size or particle size distribution of the cellulose derivative is an important parameter.
20 F.eks. vil grovere partikler muligvis ikke give nogen stabil vandig dispersion og forårsage tilstopning af dyserne i sprøjteapparatet under overtrækningen. Endvidere kan grovere partikler ikke let blødgøres af blødgøringsmidlet i dispergeringsmidlet, hvilket medfører en vanskelighed 25 ved dannelsen af tilfredsstillende overtræksfilm på tabletterne. I denne sammenhæng bør partikelstørrelsesfordelingen af det i tarmen opløselige cellulosederivat være en sådan, at mindst 95 vægtprocent af partiklerne har en diameter på 150 γ eller derunder eller fortrinsvis 100 30 eller derunder.For example, coarser particles may not provide stable aqueous dispersion and cause clogging of the nozzles in the sprayer during coating. Furthermore, coarser particles cannot be easily softened by the plasticizer in the dispersant, which causes a difficulty in the formation of satisfactory coating films on the tablets. In this context, the particle size distribution of the intestinal cellulose derivative should be such that at least 95% by weight of the particles have a diameter of 150 µg or less or preferably 100 µg or less.
De i tarmen opløselige cellulosederivater med partikelstørrelsesfordeling som beskrevet ovenfor kan fås ved forstøvning af et almindeligt produkt, som udføres ved forskellige procedurer, som ikke er begrænset til nogen 35 bestemt procedure, indbefattet tørre processer og våde processer, men tørre processer foretrækkes, når man ønsker større stabilitet af det i tarmen opløselige cellulosederivat ved opbevaring, før det dispergeres i detThe intestinal soluble cellulose derivatives having particle size distribution as described above can be obtained by atomizing a common product performed by various procedures not limited to any particular procedure, including dry processes and wet processes, but dry processes are preferred when desired. greater stability of the intestinal soluble cellulose derivative upon storage before dispersing in the
DK 153363 BDK 153363 B
4 vandige dispersionsmedium.4 aqueous dispersion medium.
Endvidere tjener det blødgøringsmiddel, som indeholdes i det vandige dispergeringsmedium til at blødgøre og opløseliggøre det i tarmen opløselige cellulosederivat, 5 når vandet eller det vandige medium i overtræksproduktet er blevet afdampet til tørhed på overfladen af tabletten, idet det efterlader det i tarmen opløselige cellulosederivat og blødgøringsmidlet som opløsningsmiddelfrie stoffer til dannelse af en kontinuerlig overtræksfilm på ta-10 bletpartiklerne.Further, the plasticizer contained in the aqueous dispersion medium serves to soften and solubilize the intestinal cellulose derivative when the water or aqueous medium of the coating product has been evaporated to dryness on the surface of the tablet leaving the cell dissolvable in the intestine. the plasticizer as solvent-free substances to form a continuous coating film on the tablet particles.
De blødgøringsmidler, som er i stand til at fungere som beskrevet ovenfor, er f.eks. monoacetiner, diacetiner, triacetiner, glycerol, ethylenglycolmonomethylether, ethy-lenglycolmonoethylether, propylenglycol, polyethylenglycol, 15 benzylalkohol, diacetonealkohol og ethyllactat. Disse for bindelser kan benyttes enten alene eller flere sammen.The plasticizers which are capable of functioning as described above are e.g. monoacetins, diacetins, triacetins, glycerol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, diacetone alcohol and ethyl lactate. These for bonds can be used either alone or several together.
Mængden af ovennævnte blødg øringsmidler i det vandige dispergeringsmedium afhænger af flere parametre såsom arten af blødgøringsmidlet, arten og partikelstørrelsesfordelin-20 gen af det i tarmen opløselige cellulosederivat. Normalt bør mængden være mindst 5 vægtprocent eller fortrinsvis mindst 10 vægtprocent på basis af mængden af det i tarmen opløselige cellulosederivat med en øvre grænse ved ca. 200 vægtprocent.The amount of the aforementioned plasticizers in the aqueous dispersion medium depends on several parameters such as the nature of the plasticizer, the nature and the particle size distribution of the intestinal cellulose derivative. Typically, the amount should be at least 5% by weight or preferably at least 10% by weight based on the amount of the intestinal cellulose derivative having an upper limit at about 200% by weight.
25 Ovennævnte blødgøringsmidler har alle et kogepunkt på 100°C eller derover, da fordampning i utide af et blødgøringsmiddel med et kogepunkt under 100°C medfører utilstrækkelig blødgøring og opløseliggørelse af partiklerne af det i tarmen opløselige cellulosederivat på overfladen 30 af tabletterne, når det vandige overtræksprodukt påføres og tørres.The aforementioned softeners all have a boiling point of 100 ° C or higher, since evaporation outwardly of a plasticizer with a boiling point below 100 ° C causes insufficient softening and solubilization of the particles of the intestinal cellulose derivative on the surface 30 of the tablets. coating product is applied and dried.
Dispergeringsmediet for det i tarmen opløselige cellulosederivat fremstilles ved, at man simpelthen opløser den ønskede mængde blødgøringsmiddel i vand, når blødgørings-35 midlet har en god opløselighed i vand. Når blødgøringsmidlet imidlertid er mindre opløseligt i vand, kan det opløseliggøres ved tilsætning af visse vandopløselige organiske opløsningsmidler såsom acetone og ethanol tilThe dispersant medium for the intestinal cellulose derivative is prepared by simply dissolving the desired amount of plasticizer in water when the plasticizer has good water solubility. However, when the plasticizer is less soluble in water, it can be solubilized by the addition of certain water-soluble organic solvents such as acetone and ethanol to
DK 153363BDK 153363B
5 vandet eller ved blanding med en lille mængde af det ovennævnte vandopløselige blødgøringsmiddel såsom diacetin og ethylenglycolmonomethylether. Tillige er det også muligt at emulgere et blødgøringsmiddel med ringe opløselighed 5 i vand ved tilsætning af vandopløselige organiske opløs ningsmidler som nævnt ovenfor, om fornødent ved hjælp af et overfladeaktivt stof.5 or by mixing with a small amount of the above water soluble plasticizer such as diacetin and ethylene glycol monomethyl ether. In addition, it is also possible to emulsify a low solubility softener 5 in water by adding water-soluble organic solvents as mentioned above, if necessary by a surfactant.
Pulveret af det i tarmen opløselige cellulosederivat sættes til vandet eller det vandige medium, som indeholder 10 blødgøringsmidlet, og dispergeres ensartet ved hjælp af en passende mekanisk blander såsom en kuglemølle, hvorved man får det vandige overtræksprodukt ifølge opfindelsen til frembringelse af overtræk på tabletter. Mængden af vand som dispergeringsmiddel til dispergering af det i tarmen 15 opløselige cellulosederivat ligger normalt i området 200- 2000 vægtprocent af cellulosederivatet. Når irængden af dispersionsmedium er større end 2000 vægtprocent, kræver det fremkomne overtræksprodukt en yderst lang tørretid efter påføringen af produktet på tabletterne, medens mindre 20 mængder vand end 200 vægtprocent giver en kraftigere konsi stens af det fremkomne overtræksprodukt, så at det kun vanskeligt kan påføres tabletterne. Det er valgfrit at oplagre overtræksproduktet med højt tørstofindhold og at fortynde med vand til et passende tørstofindhold umiddel-25 bart før brugen.The powder of the intestinal cellulose derivative soluble is added to the water or aqueous medium containing the plasticizer and uniformly dispersed by a suitable mechanical mixer such as a ball mill to give the aqueous coating product of the invention to produce tablets. The amount of water as a dispersant for dispersing the intestinal cellulose derivative that is soluble is usually in the range of 200-2000% by weight of the cellulose derivative. When the amount of dispersion medium is greater than 2000 wt.%, The resulting coating product requires an extremely long drying time after application of the product to the tablets, while less 20 volumes of water than 200 wt.% Give a stronger consistency of the resulting coating product so that it can only be difficult to apply. tablets. It is optional to store the high solids coating product and to dilute with water to a suitable solids content immediately prior to use.
Det vandige overtræksprodukt ifølge opfindelsen kan indeholde adskillige slags gængse additiver såsom beskyt-telseskolloider, farvesstoffer, sødestoffer og aromastoffer. Navnlig er tilsætningen af et beskyttelseskolloid 30 undertiden fordelagtig, idet det forøger de tixotrope egen skaber af det fremkomne overtræksprodukt, hvilket atter forhindrer adskillelse af dispersionsmidlet og de disper-gerede partikler, hvilket letter sprøjteprocessen ved overtræksoperationen og også nedsætter revnedannelsen i over-35 træksfilmen ved tørringen efter påføringen.The aqueous coating product of the invention may contain several kinds of common additives such as protective colloids, dyes, sweeteners and flavors. In particular, the addition of a protective colloid 30 is sometimes advantageous in that it increases the thixotropic properties of the resulting coating product, which in turn prevents separation of the dispersant and the dispersed particles, which facilitates the spraying process of the coating operation and also reduces the crack formation in drying after application.
Foretrukne beskyttelseskolloider til sådanne formål er f.eks. vandopløselige celluloseethere såsom hydroxy-propylmethylcellulose og hydroxyethylcellulose med en vis-Preferred protective colloids for such purposes are e.g. water-soluble cellulose ethers such as hydroxy-propyl methyl cellulose and hydroxyethyl cellulose
DK 153363BDK 153363B
6 kositet på 100-10000 centipoise ved 20°C, målt i en vandig opløsning på 2 vægtprocent. Mængden af disse beskyttelses-kolloider ligger normalt i området 0,05-5,0 vægtprocent af mængden af det i tarmen opløselige cellulosederivat 5 til fuldstændig opnåelse af de ovennævnte fordele.6 quality of 100-10000 centipoise at 20 ° C, measured in an aqueous solution of 2% by weight. The amount of these protective colloids is usually in the range of 0.05-5.0% by weight of the amount of intestinal cellulose derivative 5 soluble to fully achieve the above advantages.
Fremgangsmåden til overtrækning af tabletter med det således fremstillede vandige overtræksprodukt er ret konventionel, og man kan benytte alle kendte overtræksmetoder.The method of coating tablets with the aqueous coating product thus prepared is quite conventional and all known coating methods can be used.
Det er valgfrit, at tabletterne i forvejen er blevet for-10 synet med et passende grundovertræk af shellak eller hydro xypropylmethylcellulose, hvilket er gænjs som underlag for oversukring.It is optional that the tablets have already been provided with a suitable base coat of shellac or hydroxypropylmethylcellulose, which is commonly used as a substrate for overcooking.
I det følgende er der anført eksempler og sammenligningseksempler til illustration af overtræksproduktet iføl-15 ge opfindelsen i nærmere enkeltheder. Angivne dele er vægtdele. I eksemplerne er gennemsnitstallet for substituent-grupperne og graden af substitution pr. glucoseenhed af cellulosederivaterne udtrykt ved henholdsvis M.S. og D.S. Forsøgsproceduren for opløseligheden i Mcllvaine's stød-20 pudeopløsninger og henfaldstiden i den kunstige mavesaft (den første opløsning) og i den kunstige tarmsaft (den anden opløsning)'er som følger:In the following, examples and comparative examples are provided to illustrate the coating product of the invention in more detail. Specified parts are parts by weight. In the examples, the average number of the substituent groups and the degree of substitution per glucose unit of the cellulose derivatives expressed by M.S. and D.S. The test procedure for solubility in Mcllvaine's shock-cushion solutions and the decay time in the artificial gastric juice (the first solution) and in the artificial intestinal juice (the second solution) are as follows:
Opløselighedsprøve i Mcllvaine's stødpudeopløsninger:Solubility test in Mcllvaine's buffer solutions:
En film på ca. 0,1 mm tykkelse fremstillet ved 25 støbning på en glasplade og tørring ved 50°C af det vandige overtræksprodukt skæres i kvadratiske stykker på 10 mm x 10 mm bredde, og et stykke af filmen anbringes i et henfaldsundersøgelsesapparat for tabletter ifølge den niende reviderede japanske farmakopé, hvori en Mcllvaine's 30 stødpudeopløsning med pH-værdi 4,5, 5,0, 5,5 eller 6,0 indføres ved 37°C +2°C, og tiden for fuldstændig forsvinden af stykket noteres i minutter.A film of approx. 0.1 mm thickness made by casting on a glass plate and drying at 50 ° C of the aqueous coating product is cut into 10 mm x 10 mm wide square pieces and a piece of the film is placed in a tablet decay apparatus according to the Ninth Revised Japanese pharmacopoeia in which a Mcllvaine's 30 buffer solution of pH 4.5, 5.0, 5.5 or 6.0 is introduced at 37 ° C + 2 ° C and the time for complete disappearance of the piece is noted in minutes.
Henfaldstid i kunstig mavesaft og tarmsaft:Decay time in artificial gastric juice and intestinal juice:
Tabletter af en blanding af lactose og stivelse 35 hver med en vægt på 250 mg overtrækkes med det i tarmen opløselige overtræksprodukt ifølge opfindelsen i en overtræksmængde på 25 mg pr. tablet. Den overtrukne tablet anbringes i den kunstige mavesaft med en pH-værdi på 1,2Tablets of a mixture of lactose and starch 35 each weighing 250 mg are coated with the intestinal soluble coating product of the invention in a coating amount of 25 mg per day. tablet. The coated tablet is placed in the artificial gastric juice with a pH of 1.2
DK 153363 BDK 153363 B
7 (den første opløsning) eller i den kunstige tarmsaft med en pH-værdi på 7,5 (den anden opløsning), som findes i henfaldsundersøgelsesapparatet fra opløselighedsprøven ovenfor, og henfaldstiden for tabletten noteres i minut-5 ter.7 (the first solution) or in the artificial intestinal juice with a pH of 7.5 (the second solution) found in the decay apparatus of the solubility test above, and the decay time of the tablet is noted in minutes.
Eksempel 1«Example 1 «
Et hydroxypropy.lmethylcellulosephthalat (i det følgende forkortet HPMCP) med en M. S.-værd i for hydr©xypropoxygrupperne på 0,27, en D.S,-værdi for methoxygrupperne på 1,85 og en 10 D.S,-værdi for phthalylgrupperne på 0,72 findeles i en mølle til et fint pulver med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca, 10 μ, hvor mere end 95 vægtprocent af partiklerne har en partikeldiameter på ca. 30 μ eller derunder.A hydroxypropylmethylcellulose phthalate (hereinafter abbreviated HPMCP) with an MS value in the hydroxypropoxy groups of 0.27, a DS, value for the methoxy groups of 1.85 and a DS, value for the phthalyl groups of 0.72 comminuted in a mill to a fine powder with an average particle size of about 10 µm, with more than 95% by weight of the particles having a particle diameter of approx. 30 μ or less.
På den anden side opløses 0,15 dele a,af-diacetin og 15 0,001 del hydroxypropylmethylcellulose i 4,0 dele vand, og der tilsættes 1,0 del af det ovenfor fremstillede fine pulver af HPM.CP, som dispergeres, hvorved der fås et mælket hvidt vandigt overtræks produkt ved formaling i en poreelæns-kuglemølle, som roterer i 30 minutter.On the other hand, 0.15 parts of α, α-diacetin and 0.001 parts of hydroxypropylmethyl cellulose are dissolved in 4.0 parts of water, and 1.0 part of the above-prepared fine powder of HPM.CP which is dispersed to give a milky white aqueous coating product by grinding in a porous ball mill which rotates for 30 minutes.
20 Det således fremstillede vandige overtræksprodukt for mes til en gennemskinnelig film med ca, 0,1 mm tykkelse på den ovenfor beskrevne måde som et prøveemne tilopløselighedsprøven, og parallelt overtrækkes lactose-stivelsestabletter med dette vandige overtræksprodukt ved forstøvningsmetoden, hvorved der 25 fås overtrukne tabletter med en overtræksmængde på 25 mg pr, tablet.The aqueous aqueous coating product thus prepared for a translucent film of about 0.1 mm thickness in the manner described above as a test substance for the solubility test, and in parallel, lactose starch tablets are coated with this aqueous coating product by the spraying method to give coated tablets with a coating amount of 25 mg per tablet.
Resultaterne af opløselighedsprøven og henfaldsprøven, som foretages med filmen og de overtrukne tabletter, er som følger: 30 Opløselighed i Mcllvaine’s stødpudeopløsninger: 8-10 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 6,0 10-14 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,5 35 100-120 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,0 og ikke opløst i løbet af 2 timer i opløsningen med en pH-værdi på 4,5.The results of the solubility test and decay test performed with the film and the coated tablets are as follows: 30 Solubility in Mcllvaine's buffer solutions: 8-10 minutes for the solution with a pH of 6.0 10-14 minutes for the solution with a pH value of 5.5 35 100-120 minutes for the solution having a pH of 5.0 and not dissolved over 2 hours in the solution having a pH of 4.5.
DK 153363BDK 153363B
88
Henfaldstid:disintegration:
Intet henfald i løbet af 2 timer i den første opløsning 4-6 minutter i den anden opløsning.No decay over 2 hours in the first solution 4-6 minutes in the second solution.
5 Eksempel 2.Example 2.
Samme EPMCP som i eksempel 1 findeles i en hurtiggå ende hammermølle til et fint pulver med en gennemsnitspartikeldiameter på ca# 20 μ, hvor mere end 95 vægtprocent af partiklerne har en partikeldiameter på ca, 50 μ eller der-10 under.The same EPMCP as in Example 1 is comminuted in a fast-moving hammer mill to a fine powder with an average particle diameter of about # 20 µ, with more than 95% by weight of the particles having a particle diameter of about, 50 µ or less.
Fremstillingen af det vandige overtræksprodukt med det således opnåede fine pulver af HPMCP udføres på samme måde som i eksempel 1, og opløselighedsforsøget og henfald sforsøget, som udføres på filmen og de overtrukne ta-15 bietter giver følgende resultater:The preparation of the aqueous coating product with the thus obtained fine powder of HPMCP is carried out in the same manner as in Example 1, and the solubility test and decay test performed on the film and the coated tablets yield the following results:
Opløselighed i Mcllvaine's stødpudeopløsninger: 6-8 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 6,0 8-10 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,5 20 60-80 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,0 ikke opløst i løbet af 2 timer i opløsningen med en pH-værdi på 4,5.Solubility in Mcllvaine's buffer solutions: 6-8 minutes for the solution having a pH of 6.0 8-10 minutes for the solution having a pH of 5.5 20 60-80 minutes for the solution having a pH of 5, 0 not dissolved within 2 hours in the solution with a pH of 4.5.
Henfaldstid: 25 Intet henfald i løbet af 2 timer i den første op løsning 3-5 minutter i den anden opløsning. Sammenligningseksempel 1.Decay time: 25 No decay within 2 hours in the first solution 3-5 minutes in the second solution. Comparative Example 1.
Man følger den samme forsøgsprocedure som i eksem-30 pel 2, men med den forskel, at findelingen af HPMCP med den hurtiggående hammermølle giver et pulver med en gennemsnitspartikeldiameter på ca. 105 μ, hvor ca,l0 vægtprocent af partiklerne har en partikeldiameter på ca, 150 μ eller derover.The same test procedure is followed as in Example 2, but with the difference that the comminution of HPMCP with the fast-moving hammer mill yields a powder having an average particle diameter of approx. 105 µ, where about 10 weight percent of the particles have a particle diameter of about 150 µ or more.
DK 153363BDK 153363B
99
Den film, der dannes med det således fremstillede vandige overtræksprodukt, er uklar med revner, og overtræks-produktet findes uegnet til forstøvningsovertrækning af tabletter på grund af den hyppige tilstopning af forstøvnings-5 dyserne og fremkomsten af støv på overfladen af de overtruk-ne tabletter.The film formed with the aqueous coating product thus produced is cloudy with cracks, and the coating product is found unsuitable for spray coating tablets due to the frequent clogging of the spray nozzles and the appearance of dust on the surface of the coated tablets. .
Sammenligningseksempel 2.Comparative Example 2.
Man gentager forsøgsprooeduren fra eksempel 1, men med den forskel-, at det vandige dispersionsmedium fremstilles 10 ved opløsning af 1,0 del ethanol, 0,1 del methylenchlorid og 0,001 del af samme hydroxypropylmethylcellulose som i eksempel 1 i 4»0 dele vand.The test procedure of Example 1 is repeated, except that the aqueous dispersion medium is prepared by dissolving 1.0 part ethanol, 0.1 part methylene chloride and 0.001 part of the same hydroxypropyl methyl cellulose as in Example 1 in 4 parts of water.
Det mælkede hvide vandige overtræksprodukt, som er fremstillet med ovennævnte dispersionsmedium, støbes på en 15 glasplade og tørres ved 50°C, men der fås ikke nogen glat og kontinuerlig film med mange af de uopløseliggjorte partikler af cellulosederivatet forblivende i partikeltilstand. Overtrækningen af laetose-stivelsestabletter, som forsøges udført med det således fremstillede vandige overtrækspro-20 dukt er helt mislykket med meget støv på tabletterne.The milky white aqueous coating product made with the above dispersion medium is cast on a glass plate and dried at 50 ° C, but no smooth and continuous film is obtained with many of the insoluble particles of the cellulose derivative remaining in the particle state. The coating of laetose starch tablets which are attempted with the aqueous coating product thus produced is completely unsuccessful with much dust on the tablets.
Eksempel 5.Example 5
Et celluloseacetatphthalat med en D.S.-værdi for ace-tylgrupperne på 1,94 og en D.S.-værdi for phthalylgrupperne på 0,92 findeles i en mølle til et fint pulver med en gennem-25 snitlig partikeldiameter på ca, 10 μ, hvor mere end 951° af partiklerne har en partikeldiameter på ca, 30 μ eller derunder.A cellulose acetate phthalate having a DS value for the acetyl groups of 1.94 and a DS value for the phthalyl groups of 0.92 is comminuted in a mill to a fine powder with an average particle diameter of about 10 µ, where more than 951 ° of the particles have a particle diameter of about 30 µm or less.
På den anden side fremstilles et dispersionsmedium ved opløsning af 0,05 dele triacetin og 0,05 dele a,af-di-30 acetin i 4,0 dele vand,og 1,0 del af det ovenfor pulveriserede celluloseacetatphthalat tilsættes og dispergeres deri ved formalingi en porcelænskuglemølle, som roterer i 30 minutter, hvorved der fås et mælket hvidt vandigt overtræksprodukt.On the other hand, a dispersion medium is prepared by dissolving 0.05 parts of triacetin and 0.05 parts of α-di-acetin in 4.0 parts of water, and 1.0 part of the above-pulverized cellulose acetate phthalate is added and dispersed therein. grinding in a porcelain ball mill which rotates for 30 minutes to give a milky white aqueous coating product.
Opløselighedsprøven for den gennemskinnelige film, 35 som er dannet med overtræksproduktet, og henfaldsforsøget for tabletterne, som er overtrukket dermed, giver følgende resultater:The solubility test for the translucent film formed with the coating product and the decay test for the tablets coated therewith give the following results:
DK 153363 BDK 153363 B
1010
Opløselighed i Mcllvaine’s stødpudeopløsninger: 10-14 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 6,0 20-30 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5 5,5 ikke opløst i løbet af 2 timer i opløsningerne med en pH-værdi på 5,0 eller 4,5«Solubility in Mcllvaine's buffer solutions: 10-14 minutes for the solution with a pH of 6.0 20-30 minutes for the solution with a pH of 5.5 5.5 not dissolved over 2 hours in the solutions with a pH 5.0 or 4.5 "
Henfaldstid:disintegration:
Intet henfald i løbet af 2 timer i den første opløsning 10 6-8 minutter i den anden opløsning.No decay over 2 hours in the first solution 10 6-8 minutes in the second solution.
Eksempel 4.Example 4
Et hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (i det følgende forkortet HPMCAS) med en M,S.-værdi for hydroxyprop-oxygrupperne på 0,27, en D.S.-værdi for methoxygrupperne på 15 1,85, en D,S.-værdi for acetylgrupperne på 0,43 og en D.S.- .-værdi for suocinylgrupperne påO,43 findeles i en vibrationskuglemølle til et fint pulver med en gennemsnitspartikeldiameter på ca. 30 μ, hvor mere end 95 vægtprocent af partiklerne har en partikeldiameter på ca. 50 μ eller derunder.A hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hereinafter abbreviated HPMCAS) having an M, S value for the hydroxypropoxy groups of 0.27, a DS value for the methoxy groups of 1.85, a D, S for the acetyl groups of 0, 43 and a DS value of the suocinyl groups of 0, 43 are comminuted in a vibration ball mill to a fine powder with an average particle diameter of about 30 μ, where more than 95% by weight of the particles have a particle diameter of approx. 50 µ or less.
20 Dispersionsmediet fremstilles ved opløsning af 1,5 dele ethylenglycolmonomethylether i 4,0 dele vand, og 1,0 del af det ovenfor pulveriserede HPMCAS tilsættes og disper-geres deri på samme måde som i de foregående eksempler. Resultatet af opløselighedsforsøgene og henfaldsforsøgene er 25 som følger:The dispersion medium is prepared by dissolving 1.5 parts of ethylene glycol monomethyl ether in 4.0 parts of water, and 1.0 part of the above powdered HPMCAS is added and dispersed therein in the same manner as in the previous examples. The result of the solubility and decay experiments is 25 as follows:
Opløselighed i Mcllvainefs stødpudeopløsninger: 2-6 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 6,0 6-8 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 30 5,5 30-40 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,0 ikke opløst i løbet af 2 timer i opløsningen med en pH-værdi på 4,5«Solubility in Mcllvainef's buffer solutions: 2-6 minutes for the solution having a pH of 6.0 6-8 minutes for the solution having a pH of 5.5 5.5 30-40 minutes for the solution having a pH of 5, 0 not dissolved within 2 hours in solution with pH 4.5
DK 153363BDK 153363B
1111
Henfaldstid:disintegration:
Intet henfald i løbet af 2 timer i den første opløsning 3-4 minutter i den anden opløsning, 5 Eksempel 3.No decay over 2 hours in the first solution 3-4 minutes in the second solution, Example 3.
Den vandige opløsning af ethylenglyeolmonoethyl-ether, der benyttes som dispergeringsmedium i foregående eksempel, erstattes med en svagt mælket opløsning af 0,1 del benzylalkohol og 0,5 dele ethylenglycolmonomethylether 10 i 4,0 dele vand, idet forsøgsbetingelserne er de samme som i eksempel 4,The aqueous solution of ethylene glycol monoethyl ether used as a dispersing medium in the previous example is replaced with a slightly milk solution of 0.1 part benzyl alcohol and 0.5 part ethylene glycol monomethyl ether 10 in 4.0 parts water, the test conditions being the same as in Example 1. 4
Resultaterne af opløselighedsprøven og henfaldsprøven er som følger:The results of the solubility test and the decay test are as follows:
Opløselighed i Mollvaine’s stødpudeopløsninger: 15 4-6 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 6,0 5-7 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,5 20-30 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 20 5,0 ikke opløst i løbet af 2 timer i opløsningen med en pH-værdi på 4,5,Solubility in Mollvaine's buffer solutions: 15 4-6 minutes for the solution with a pH of 6.0 5-7 minutes for the solution with a pH of 5.5 20-30 minutes for the solution with a pH of 20 5 0 not dissolved over 2 hours in the solution with a pH of 4.5,
Henfaldstid:disintegration:
Intet henfald i løbet af 2 timer i den første opløs-25 ning 2-3 minutter i den anden opløsning.No decay over 2 hours in the first solution 2-3 minutes in the second solution.
Eksempel 6,Example 6,
Et hydroxypropylceHulesephthalat med en M.S,-værdi for hydroxypropoxygrupperne på 2,97 og en D.S,-værdi for 30 phthalylgrupperne på 1,52 findeles i frossen tilstand i en frysemølle til et fint pulver med en gennemsnitspartikeldiameter på oa, 20 μ, hvor mere end 95 vægtprocent af partiklerne har en partikeldiameter på ca* 40 μ eller derunder.A hydroxypropyl cellulose phthalate having an MS, value for the hydroxypropoxy groups of 2.97 and a DS, value for the 30 phthalyl groups of 1.52 is comminuted frozen in a freezing mill to a fine powder having an average particle diameter of, e.g., 20 µ, 95% by weight of the particles have a particle diameter of about * 40 µ or less.
Dispersionsmediet fremstilles ved opløsning af 0,5 35 dele glycerol i 4,0 dele vand, og 1,0 del af ovenstående pulveriserede hydroxypropylcellulosephthalat tilsættes og dis-The dispersion medium is prepared by dissolving 0.5 35 parts of glycerol in 4.0 parts of water and 1.0 part of the above powdered hydroxypropyl cellulose phthalate is added and dispersed.
DK 153363BDK 153363B
12 pergeres deri på samme måde som i de foregående eksempler. Resultaterne af opløselighedsprøverne og henfaldsprøveme er som følger:12 are pervaded therein in the same manner as in the preceding examples. The results of the solubility and decay tests are as follows:
Opløselighed i Mcllvaine's stødpudeopløsninger: 5 8-10 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 6,0 14-20 minutter for opløsningen med en pH-værdi på 5,5 ikke opløst i løbet af 2 timer i opløsningerne med en pH-værdi på 5,0 ellef 4,5 10 Henfaidstid:Solubility in Mcllvaine's buffer solutions: 5 8-10 minutes for the solution with a pH of 6.0 14-20 minutes for the solution with a pH of 5.5 not dissolved over 2 hours in the solutions with a pH of 5.0 or 4.5 4.5 Expiration time:
Intet henfald i løbet af 2 timer i den første opløsning 5-7 minutter i den anden opløsning.No decay over 2 hours in the first solution 5-7 minutes in the second solution.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK367779A DK153363C (en) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | AQUEOUS COATING PRODUCT TO MAKE A COAT SOLUTION COVERABLE ON A TABLE AND PROCEDURE FOR USING THE PRODUCT |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK367779A DK153363C (en) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | AQUEOUS COATING PRODUCT TO MAKE A COAT SOLUTION COVERABLE ON A TABLE AND PROCEDURE FOR USING THE PRODUCT |
| DK367779 | 1979-09-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK367779A DK367779A (en) | 1981-03-04 |
| DK153363B true DK153363B (en) | 1988-07-11 |
| DK153363C DK153363C (en) | 1988-12-05 |
Family
ID=8125571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK367779A DK153363C (en) | 1979-09-03 | 1979-09-03 | AQUEOUS COATING PRODUCT TO MAKE A COAT SOLUTION COVERABLE ON A TABLE AND PROCEDURE FOR USING THE PRODUCT |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK153363C (en) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639565A (en) * | 1970-04-15 | 1972-02-01 | Abbott Lab | Gastric-resistant tablets coated with erythrosine and hydroxypropylethylcellulose |
| FR2130052A1 (en) * | 1971-03-19 | 1972-11-03 | Shinetsu Chemical Co | |
| FR2274281A1 (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-09 | Shinetsu Chemical Co | METHOD FOR APPLYING ENTERIC COATINGS ON SOLID DOSAGE FORMS |
| GB1444890A (en) * | 1974-06-24 | 1976-08-04 | Shinetsu Chemical Co | Coating solid dosage forms |
| FR2308355A1 (en) * | 1975-04-22 | 1976-11-19 | Shinetsu Chemical Co | SUSTAINED-RELEASE SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND THEIR PREPARATION PROCESS |
| JPS53133625A (en) * | 1977-04-25 | 1978-11-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Manufacturing of pharmaceutical coated with enteric film |
| DE2045749B2 (en) * | 1970-09-16 | 1979-05-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Solid dosage forms |
-
1979
- 1979-09-03 DK DK367779A patent/DK153363C/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639565A (en) * | 1970-04-15 | 1972-02-01 | Abbott Lab | Gastric-resistant tablets coated with erythrosine and hydroxypropylethylcellulose |
| DE2045749B2 (en) * | 1970-09-16 | 1979-05-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Solid dosage forms |
| FR2130052A1 (en) * | 1971-03-19 | 1972-11-03 | Shinetsu Chemical Co | |
| FR2274281A1 (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-09 | Shinetsu Chemical Co | METHOD FOR APPLYING ENTERIC COATINGS ON SOLID DOSAGE FORMS |
| GB1444890A (en) * | 1974-06-24 | 1976-08-04 | Shinetsu Chemical Co | Coating solid dosage forms |
| FR2308355A1 (en) * | 1975-04-22 | 1976-11-19 | Shinetsu Chemical Co | SUSTAINED-RELEASE SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND THEIR PREPARATION PROCESS |
| JPS53133625A (en) * | 1977-04-25 | 1978-11-21 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Manufacturing of pharmaceutical coated with enteric film |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK367779A (en) | 1981-03-04 |
| DK153363C (en) | 1988-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4385078A (en) | Method for providing enteric coating on solid dosage forms and aqueous compositions therefor | |
| US5393333A (en) | Film-forming product for coating solid forms, process for its manufacture and products coated with this film-forming product | |
| US9040685B2 (en) | Cellulose interpolymers and method of oxidation | |
| JP5745016B2 (en) | Cellulose ether coating compositions and methods | |
| JPH02180943A (en) | Product coated with film-forming composition for coating solid material | |
| EP0129365A2 (en) | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms | |
| US20080274182A1 (en) | Tablet coatings made from modified carboxymethylcellulose materials | |
| US4258179A (en) | Coating agents for solid medicaments | |
| JP6795587B2 (en) | Aqueous composition containing dispersed esterified cellulose ether | |
| Osterwald | Properties of film-formers and their use in aqueous systems | |
| DK153363B (en) | Aqueous coating product for producing a coating, which is soluble in the intestine, on a tablet, and a process for using the product | |
| WO2002003967A1 (en) | Film-coating composition based on cellulose derivatives and sugar alcohols | |
| US2897122A (en) | Enteric coated product | |
| CN107849152B (en) | Process for producing esterified cellulose ether dispersions | |
| EP0998922B1 (en) | Aqueous coating composition and process for preparing solid pharmaceutical preparation | |
| US3282790A (en) | Enteric coated tablet | |
| WO2013098842A2 (en) | Novel film coating composition | |
| HUE026267T2 (en) | Composition comprising shellac and/or a salt thereof and sodium starch glycolate | |
| CN109152742B (en) | Aqueous solution of cellulose ether acetate | |
| EP1776094A2 (en) | Tablet coating composition | |
| JPH06157354A (en) | Enteric coating agent | |
| JPH0118058B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |