【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は腸溶性コーテイング製剤の製造方法、
特に刻印が施こされている錠剤に鮮明な状態で腸
溶性コーテイングを行う方法に関する。
服用された固形薬剤、たとえば錠剤、顆粒剤、
丸剤、カプセル剤等が胃内では変化せず、腸に達
したときにはじめて崩壊させたい場合、これら固
形薬剤に腸溶性コーテイングを施こすことは公知
である。この目的で使用される腸溶性コーテイン
グ基材としては、従来ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、セルロースアセテートフ
タレート、あるいはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、メチルセルロ
ースプロピオネートサクシネート、ヒドロキシエ
チルエチルセルロースブチレートサクシネート等
のセルロースエーテルの酸性サクシニルおよび脂
肪族モノアシル混成エステルが知られており、こ
れらは一般に有機溶媒類に溶かして用いられてい
た。しかしながら、このコーテイングにおいては
多量の有機溶媒を必要とするので、コスト高にな
る不利があるほか、このものによる固形薬剤のコ
ーテイング操作において多量の有機溶媒の揮散を
ともなうので、火災、爆発などの危険性がある。
本発明者らはこのような問題点にかんがみ、コ
ーテイング液を水性液の形で調製することを鋭意
検討し、先に腸溶性コーテイング基材の微粉末を
水に分散させてなる水性コーテイング液を提案し
た（特開昭55−98120号公報参照）。このものはや
つかいな有機溶媒の関与をともなうことなく、固
形薬剤をコーテイングできるという点で製薬業界
においては画期的ともいえる技術革新に相当する
のであるが、一方においてたとえば近年製薬業界
で要求が高まつてきている刻印が施こされている
錠剤に適用した場合に鮮明にコーテイングができ
るという点については必ずしもその要求を満足す
るものではなかつた（刻印部に鮮明な状態でコー
テイングを施こすことが困難である）。
本発明者らはかかる技術的課題にかんがみ、(1)
刻印を有する錠剤にも鮮明なコーテイングが可能
であること、(2)また完全に水系でなくとも含水ア
ルコールでは、その中の水の含有率が大きくなる
ほど引火点は低くなり、火災あるいは爆発の危険
も少くなるが、特に水の含有率が40容量％以上と
なると消防法の危険物の規制に関する政省令の適
用を受けない好都合な点があり、このような溶媒
系でのコーテイングが可能であること、の２つの
観点から研究を重ねた。この結果、腸溶性コーテ
イング基材としてセルロースエーテルの酸性サク
シニルおよび脂肪族モノアシル混成エステルを用
いることにより、はじめてそれが可能であること
を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は水の含有率が40容量％以上
である水―アルコール混合溶媒にセルロースエー
テルの酸性サクシニルおよび脂肪族モノアシル混
成エステルを含有させた溶液または分散液を用い
て固形薬剤をコーテイングすることを特徴とする
腸溶性コーテイング製剤の製造方法に関するもの
である。
本発明の方法によれば、事実、セルロースエー
テルの酸性サクシニルおよび脂肪族モノアシル混
成エステルは、実用上容易に適用可能な温度範囲
で、水の含有率40容量％以上の水―アルコール混
合溶媒に溶けるかあるいは安定な分散状態とな
り、その溶液あるいは分散液を用いることにより
固形薬剤へのコーテイング操作が実用的にスムー
スに行われ、得られるコーテイング製剤の性質も
きわめてすぐれているいう利点が与えられる。さ
らにまたアルコール類は一般に毒性が低く、大気
汚染の原因になりにくいものであり、かつ水が40
容量％以上混合されることにより、可燃性は著し
く低下し、消防法の危険物の規制に関する政省令
の適用を受けずにすむため、従来主に用いられて
きている有機溶媒を主体とするコーテイング操作
に比べ著しく改善される。
本発明に用いられるセルロースエーテルの酸性
サクシニルおよび脂肪族モノアシル混成エステル
は、セルロースエーテルに無水コハク酸と脂肪族
モノカルボン酸とを、エステル化反応させて得ら
れるものである。このセルロースエーテルとして
は、メチルセルロース、エチルセルロース、プロ
ピルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシブチルセルロースなどのヒ
ドロキシアルキルセルロース、およびヒドロキシ
エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロセルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒ
ドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシブ
チルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキル
アルキルセルロース、さらにはヒドロキシエチル
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが例示
される。また上記脂肪族モノカルボン酸無水物と
しては酢酸、プロピオン酸、らく酸、吉草酸およ
びラウリン酸などの無水物が例示される。該混成
エステルのグルコース単位１個当りの酸性サクシ
ニル基および脂肪族モノアシル基の平均置換数は
それぞれ0.1〜1.5および0.05〜2.0の各範囲である
ことが好ましい。
この混成エステルの水―アルコール混合溶媒に
対する溶解性は用いるアルコールの種類、温度お
よび混成エステルの置換基の種類およびその置換
量により異なるが、水を40容量％以上含む水―ア
ルコール混合溶媒にとけるかまたは安定な分散状
態となり、これは十分にコーテイングに用いるこ
とができる。
水―アルコール混合溶媒における水の含有率は
前記した理由から40容量％以上とされるのである
が、しかし、上限についてはできるだけ大きくし
たいとしても実用的観点から限度があり、あまり
に大きくするとコーテイング操作時にフイルムの
形成能が劣るなどの問題が生じる。このため水含
有率の上限は70容量％どまりとするのが望まし
い。
本発明に用いられるアルコールの種類として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール
などの一価アルコールまたはそれらの２種以上の
混合物が例示される。なお、アルコールには少量
の他の有機溶媒、たとえばエチレングリコール、
プロピレングリコール、エチレングリコールモノ
エチルエーテル等を適宜加えてもよい。
コーテイング溶液を調製するにあたつて、セル
ロースエーテルの酸性サクシニルおよび脂肪族モ
ノアシル混成エステルの濃度は一般には３〜20重
量％、とくには５〜15重量％とするのがよい。コ
ーテイング溶液には必要に応じてポリエチレング
リコール、グリセリン、トリアセチン、グリセリ
ン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、ヒマシ
油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油、シリコーン
オイルなどの可塑剤、ポリビニルアルコール、水
溶性セルロース誘導体、セラツク、エチルセルロ
ースなどのフイルム助剤、他に高級脂肪族アルコ
ール、高級脂肪酸、界面活性剤類、酸化チタン、
タルク、色素、香料類を配合することは自由であ
る。
コーテイング液の調製方法としては、一般的に
はセルロースエーテルの酸性サクシニルおよび脂
肪族モノアシル混成エステルをアルコールまたは
含水アルコールに分散または溶解させ、これにか
きまぜながら所定量の水を加えて、溶液または分
散液とし、ついで必要な添加剤を加えればよい
が、必ずしもこの順序によらなくともよい。
本発明の方法が適用される固形薬剤としては、
錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等各種のものが
包含され、その種類に制限はなく、またその固形
薬剤中の薬効成分についても制限はなく、いずれ
のものであつてもよい。
これら固形薬剤に対するコーテイング量は、固
形薬剤の種類によりその適切な範囲は異なるが、
被覆されるべき固形薬剤に対しおおむね３〜50重
量％の範囲とされる。
コーテイング方法としては、従来の有機溶媒を
主体とする場合あるいは水性コーテイング液を用
いる場合と同様の方法が適用される。すなわち、
パンコーテイング装置、流動コーテイング装置、
あるいはハイコーター（フロイント産業社製）、
アクセラコーター（英国マネステイー社製）など
のパンの内部を乾燥空気が貫通する方式のコーテ
イング装置を用いてコーテイングすることができ
る。この際、コーテイング液は必要に応じて加温
しておくのがよく、20〜60℃の範囲が適当であ
る。
つぎに本発明の実施例をあげる。
実施例 １
つぎのコーテイング液を調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの酸性サ
クシニルおよびアセチル混成エステル（ヒドロ
キシプロポキシル基MS0.27、メトキシル基
DS1.85、アセチル基DS0.46、酸性サクシニル
基DS0.41） …８重量部
エタノール―水混液（55：45容量比）
…92重量部
24インチアクセラコータ（英国マネステイー社
製）に、１錠270mg、直径９mmの乳糖およびデン
プンを主成分とし、片面に刻印を有する模擬錠を
10Kg仕込み、上記コーテイング液を用いてコーテ
イング操作を行つた。ただしコーテイング液は40
℃に加温して用い、１分当り60mlの速度でノズル
径1.2mmのエアースプレーガンよりスプレーした。
210分の操作で１錠当りのコーテイング量は22
mgであつた。外観は美麗であり、刻印部分は鮮明
であつた。この錠剤について、日本薬局方の腸溶
性製剤の崩壊試験法を適用して崩壊性の試験を行
つた結果、第１液による試験では変化がなく、第
２液による試験では９〜11分で崩壊し、腸溶性製
剤としての性質を満足した。
一方比較のために、前記と同様の模擬錠にヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信
越化学工業製HP―55）の微粉末１Kgをクエン酸
トリエチル400ｇおよび水９Kgよりなる水分散液
を用いてコーテイングを施し、１錠当り約29mgの
コーテイングを行つた。このものは第１液による
試験では変化はなく、第２液による試験では10〜
12分で崩壊し、腸溶性製剤としては満足できるも
のであつたが、刻印が全く埋つてしまつていた。
実施例 ２
実施例１と同様のコーテイング液を用い顆粒に
対するコーテイングを行つた。顆粒にはパンクレ
アチンを主成分とする球形造粒品の12〜32メツシ
ユの部分を用い、これの１Kgをグラツド流動コー
テイング装置WSG―１（大川原製作所製）に仕込
み、素顆粒100ｇ当り固形分で24ｇのコーテイン
グを行つた。
こうして得られたコーテイング顆粒は、日本薬
局方の腸溶性製剤の崩壊試験を適用したところ、
第１液による試験では変化はなく、第２液による
試験では７〜８分で崩壊し、腸溶性製剤として満
足できるものであつた。
実施例 ３
水とエタノールの容量比42：58の混液に第１表
に示した各種素材をそれぞれ固形分で７重量％と
なるように加え、十分に混合して得た液をコーテ
イング液として用いた。１カプセル当り重量800
mgの大豆油を含有するフツトボール状のソフトゼ
ラチンカプセル１Kgをそれぞれ小型パンコーテイ
ング装置（FM―２型、フロイント産業製）に仕
込み、スプレーおよび乾燥をくり返す方式で１カ
プセル当り固形分で約50mgをコーテイングした。
ただしコーテイング液は35℃に加温して用いた。
The present invention provides a method for producing an enteric coated preparation,
In particular, it relates to a method of applying enteric coating to tablets with markings in a clear state. Solid drugs taken, such as tablets, granules,
When it is desired that pills, capsules, etc. remain unchanged in the stomach and disintegrate only when they reach the intestines, it is known to apply enteric coatings to these solid drugs. Enteric coating substrates used for this purpose traditionally include hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, or cellulose ethers such as hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methylcellulose propionate succinate, and hydroxyethyl ethyl cellulose butyrate succinate. Acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed esters are known, and these were generally used by dissolving them in organic solvents. However, this coating requires a large amount of organic solvent, which has the disadvantage of increasing costs.In addition, a large amount of organic solvent evaporates during the coating operation of solid drugs with this coating, which poses risks such as fire and explosion. There is sex. In view of these problems, the inventors of the present invention have earnestly studied the possibility of preparing a coating liquid in the form of an aqueous liquid, and have first prepared an aqueous coating liquid by dispersing fine powder of an enteric coating base material in water. (Refer to Japanese Unexamined Patent Publication No. 1983-98120). This technology represents a groundbreaking technological innovation in the pharmaceutical industry in that it allows solid drugs to be coated without the involvement of complicated organic solvents. When applied to tablets with markings that have been made, it has not always been possible to meet the requirements for a clear coating (it is difficult to apply coating to the markings in a clear state). Have difficulty). In view of such technical problems, the present inventors (1)
(2) Even if it is not completely aqueous, the higher the water content in the alcohol, the lower the flash point and the risk of fire or explosion. However, when the water content exceeds 40% by volume, it has the advantage of not being subject to government and ministerial ordinances regarding the regulation of dangerous substances under the Fire Service Act, making coating with such a solvent system possible. We conducted repeated research from two perspectives. As a result, they discovered that this was possible for the first time by using an acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed ester of cellulose ether as an enteric coating base material, and completed the present invention. That is, the present invention involves coating a solid drug using a solution or dispersion containing acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed ester of cellulose ether in a water-alcohol mixed solvent with a water content of 40% by volume or more. The present invention relates to a method for producing an enteric coated preparation characterized by the following. According to the method of the present invention, in fact, the acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed esters of cellulose ethers are soluble in a water-alcohol mixed solvent with a water content of 40% by volume or more at a temperature range that is easily applicable in practice. Alternatively, it becomes a stable dispersion state, and by using the solution or dispersion, coating a solid drug can be carried out smoothly in practice, and the properties of the obtained coating preparation are also advantageous. Furthermore, alcohols are generally less toxic and less likely to cause air pollution, and water
Coatings based on organic solvents, which have been mainly used in the past, have been used mainly because the flammability is significantly reduced by mixing more than % by volume, and the government and ministerial ordinances regarding the regulation of dangerous substances under the Fire Service Act do not apply. Significant improvement compared to operation. The acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed ester of cellulose ether used in the present invention is obtained by subjecting cellulose ether to an esterification reaction with succinic anhydride and aliphatic monocarboxylic acid. Examples of this cellulose ether include alkylcelluloses such as methylcellulose, ethylcellulose, and propylcellulose; hydroxyalkylcelluloses such as hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxybutylcellulose; Examples include hydroxyalkylalkylcelluloses such as hydroxybutyl methylcellulose and hydroxybutylethylcellulose, and hydroxyethylhydroxypropylmethylcellulose. Examples of the aliphatic monocarboxylic acid anhydrides include anhydrides such as acetic acid, propionic acid, laconic acid, valeric acid, and lauric acid. The average number of substitutions of acidic succinyl groups and aliphatic monoacyl groups per glucose unit of the hybrid ester is preferably in the ranges of 0.1 to 1.5 and 0.05 to 2.0, respectively. The solubility of this mixed ester in a water-alcohol mixed solvent varies depending on the type of alcohol used, the temperature, and the type and amount of substituents on the mixed ester, but it is possible to dissolve it in a water-alcohol mixed solvent containing 40% by volume or more of water. Alternatively, a stable dispersion state is obtained, which can be used for coating. The content of water in the water-alcohol mixed solvent is set at 40% by volume or more for the reasons mentioned above, but even if you want to make the upper limit as large as possible, there is a limit from a practical standpoint, and if it is too large, it will cause problems during the coating operation. Problems such as poor film forming ability arise. For this reason, it is desirable that the upper limit of the water content be no more than 70% by volume. Examples of the type of alcohol used in the present invention include monohydric alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and mixtures of two or more thereof. Note that alcohol may contain small amounts of other organic solvents, such as ethylene glycol,
Propylene glycol, ethylene glycol monoethyl ether, etc. may be added as appropriate. In preparing the coating solution, the concentration of the acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed ester of cellulose ether is generally 3 to 20% by weight, particularly preferably 5 to 15% by weight. The coating solution may contain polyethylene glycol, glycerin, triacetin, glycerin fatty acid ester, triethyl citrate, castor oil, sesame oil, olive oil, rapeseed oil, plasticizers such as silicone oil, polyvinyl alcohol, water-soluble cellulose derivatives, ceramics, etc., as necessary. Film auxiliaries such as ethyl cellulose, higher aliphatic alcohols, higher fatty acids, surfactants, titanium oxide,
You are free to add talc, pigments, and fragrances. The coating liquid is generally prepared by dispersing or dissolving the acidic succinyl and aliphatic monoacyl mixed ester of cellulose ether in alcohol or aqueous alcohol, and adding a predetermined amount of water while stirring to form a solution or dispersion. and then add the necessary additives, but this order is not necessarily required. The solid drug to which the method of the present invention is applied includes:
It includes various types such as tablets, granules, pills, capsules, etc., and there is no restriction on the type thereof, and there is no restriction on the medicinal ingredients in the solid drug, and any of them may be used. The appropriate amount of coating for these solid drugs varies depending on the type of solid drug, but
The amount is approximately 3 to 50% by weight based on the solid drug to be coated. As the coating method, the same method as in the conventional case where an organic solvent is used as the main ingredient or when an aqueous coating liquid is used is applied. That is,
pan coating equipment, fluid coating equipment,
Or Hi-Coater (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.),
Coating can be performed using a coating device such as Axela Coater (manufactured by Manestee, UK) that allows dry air to pass through the inside of the pan. At this time, the coating liquid is preferably heated if necessary, and a temperature range of 20 to 60°C is appropriate. Next, examples of the present invention will be given. Example 1 The following coating solution was prepared. Acidic succinyl and acetyl mixed ester of hydroxypropyl methylcellulose (hydroxypropoxyl group MS0.27, methoxyl group
DS1.85, acetyl group DS0.46, acidic succinyl group DS0.41)...8 parts by weight ethanol-water mixture (55:45 volume ratio)
...92 parts by weight A simulated tablet containing lactose and starch as main ingredients and having an imprint on one side was placed in a 24-inch Axela Coater (manufactured by Manestee, UK), each having a diameter of 270 mg.
10 kg was charged and a coating operation was performed using the above coating liquid. However, the coating liquid is 40
The mixture was heated to 0.degree. C. and sprayed at a rate of 60 ml per minute using an air spray gun with a nozzle diameter of 1.2 mm. The amount of coating per tablet is 22 after 210 minutes of operation.
It was mg. The appearance was beautiful, and the engraved portion was clear. We conducted a disintegration test on this tablet using the Japanese Pharmacopoeia's disintegration test method for enteric-coated preparations. As a result, there was no change in the test with the first liquid, and it disintegrated in 9 to 11 minutes in the test with the second liquid. It satisfied the properties as an enteric-coated preparation. On the other hand, for comparison, the same mock tablet as above was coated with 1 kg of fine powder of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (Shin-Etsu Chemical HP-55) using an aqueous dispersion consisting of 400 g of triethyl citrate and 9 kg of water. Approximately 29 mg of coating was applied to each tablet. There was no change in this product when tested with the first liquid, and 10~10% when tested with the second liquid.
It disintegrated in 12 minutes, which was satisfactory for an enteric-coated preparation, but the stamp was completely buried. Example 2 Granules were coated using the same coating solution as in Example 1. For the granules, 12 to 32 mesh portions of spherical granules containing pancreatin as the main ingredient were used, and 1 kg of this was charged into a Grad flow coating device WSG-1 (manufactured by Okawara Seisakusho), and the solid content per 100 g of elementary granules was A 24g coating was applied. The coated granules obtained in this way were subjected to the disintegration test for enteric-coated preparations according to the Japanese Pharmacopoeia.
In the test using the first liquid, there was no change, and in the test using the second liquid, it disintegrated in 7 to 8 minutes, which was satisfactory as an enteric-coated preparation. Example 3 The various materials shown in Table 1 were added to a mixed solution of water and ethanol at a volume ratio of 42:58 to a solid content of 7% by weight, and the resulting solution was thoroughly mixed and used as a coating solution. there was. Weight 800 per capsule
1 kg of soft gelatin capsules containing 1 mg of soybean oil are placed in a small pan coating machine (Model FM-2, manufactured by Freund Sangyo), and sprayed and dried repeatedly to obtain approximately 50 mg of solid content per capsule. Coated.
However, the coating liquid was heated to 35°C before use.
【表】
得られたコーテイングカプセルはそれぞれ外観
的に美麗であり、日本薬局方の腸溶性製剤の崩壊
試験を適用して試験したところ、第２表に示す通
りの結果が得られ、いずれも腸溶性製剤として満
足できるものであつた。[Table] The coated capsules obtained had a beautiful appearance, and when tested using the Japanese Pharmacopoeia's disintegration test for enteric-coated preparations, the results shown in Table 2 were obtained. It was satisfactory as a soluble preparation.
【表】【table】