DK151963B - Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK151963B DK151963B DK216585A DK216585A DK151963B DK 151963 B DK151963 B DK 151963B DK 216585 A DK216585 A DK 216585A DK 216585 A DK216585 A DK 216585A DK 151963 B DK151963 B DK 151963B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboline
- ethyl
- oxadiazol
- methoxymethyl
- benzyloxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC=1N=CON=1 ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- -1 3-ethyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DIUKGQCXFKKMFJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NC=NO1 DIUKGQCXFKKMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUVPGKUFNSVPLC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1CC1C1=NOC=N1 XUVPGKUFNSVPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGJKOYHOWEYAR-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-phenoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C#N)N=CC=3NC2=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 HYGJKOYHOWEYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTBLCLLSZPOKR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC=NO1 RGTBLCLLSZPOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Rettelse til fremlæggelseskrift nr. 151963 (Offentliggjort den 18 jan 1988) I Beskrivelse og krav er linierne ændret følgende:
Side 1; linie 28-30 skal se Således ud 17 dende 3-7 carbonatomer,' eller en benzyloxygruppe CHjOR ' hvor R^ betegner H eller en alkylgruppe indeholdende 1~6 carbonatomer eller en phenylgruppe; C^C-CI^N (CH^) 2 ? eller
Side 12, linie 26-28 skal se Således ud dende 3-7 carbonatomer, eller en benzyloxygruppe CHo0R^' hvor 17 Å R betegner H eller en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer eller en phenylgruppe? C^-CHgN (CH^) 2/ eller PATENTDIREKTORATET I TÅSTRUP eller en alkoxyalkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, Δ 25 R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer; 15 15 SCHgj SCgHgj OR , hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe eller -alkenylgruppe indehol- 17 17 dende 3-7 carbonatomer; CHgOR , hvor R betegner H eller en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer eller en phenylgruppe; 30 CsC-CH2N(CH3)2; eller
O-N
—^ 18 N-Jl- R18 18 35 hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer,
A
og hvor forbindelsen I kan indeholde en eller to R -grupper, forud- 4 sat imidlertid, at X ikke er 3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, når R betegner H, og RA betegner S-CHgOCH^, 5-OCH2CgHg, 6-SCHg, 6-OCH3 eller 6-OCH2CgH5.
2
DK 151963 B
I EP patentpublikationer nr. 30254 og 54507 er der omtalt forskellige substituerede β-carboliner indbefattende 3-oxadiazolylderi-vater, som er beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen.
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge den 5 foreliggende opfindelse har en benzodiazepinreceptoraffinitet, som er væsentligt større end de kendte forbindelsers. Hertil kommer, at forbindelserne ifølge opfindelsen har væsentligt bedre antikonvulsive egenskaber end de kendte.
De omhandlede forbindelsers benzodiazepinreceptoraffinitet kan 10 bestemmes ved at måle deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer.
Det er velkendt (Squires, R.F. og Bræstrup, C., Nature (London) 266 (1977)), at specifikke steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en specifik stor affinitet for binding af 1,4-15 og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bestemt ved at bestemme IC^-værdien og ED^-værdien.
ICgo-værdien repræsenterer den koncentration, hvorved der sker en fortrængning af 50% af den specifikke binding af ^H-flu-20 nitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver omfattende et samlet volumen på 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.
Fortrængningsprøven udføres på følgende måde: 0,50 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40-60 minutter 25 ved 0°C sammen med ^H-diazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM) eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter inkubering filtreres suspensionen gennem "Whatman GF/C" glasfiberfiltre, filterresten vaskes to gange med kold bufferopløsning, og radioaktiviteten miles ved scintillationstælling.
30 Forsøget gentages, idet der forud for tilsætningen af det radio aktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en given mængde eller overskud af den forbindelse, hvis fortrængningsevne ønskes bestemt. På basis af de opnåede måleresultater kan IC^-værdien beregnes.
EDgQ-værdien repræsenterer den dosis (mg/kg) af en prøve-35 substans, hvorved den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien. Et sådant in vivo forsøg udføres på følgende måde:
Grupper af mus injiceres med prøvesubstansen ved forskellige 3 doser og sædvanligvis subkutant. 15 minutter senere gives H-flu- 3
DK 151963 B
nitrazepam intravenøst til musene, og efter yderligere 20 minutter dræbes musene. Deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranerne måles ved scintillationstælling. ED^q-værdien bestemmes ud fra dosis-responskurver.
5 De opnåede resultater ved at teste nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen vil fremgå af den følgende tabel 1.
3
Tabel 1 Affinitet for benzodiazepinreceptorhæmningen af H-flunitra-zepambinding 10 15 20 25 30 35
DK 151963 B
H
X r4 rA IC50 ED50 5 ng/ml ng/ml (in vitro) (in vivo) CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,4 0,9 yN-0 "\N^"Et CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,5 1,0 io y°“\ CH3 5-CH2OC2H5 0,26 0,4 /0—ti CH3 5-0-i-C3H? 0,5 0,4
yO“N
15 XN^Et CH2OCH3 5-0-i-C3H7 0,2 0,2 “4^ CH2OCH3 5-OCH2CH2CH3 0,3 1,4
<N>EC ch2och3 «O
20 -~ ^.Et H 6-C=C-CH2NMe2 0,4 “^S3-Et CH2OCH3 5-0-<^> 0,4 0,6
/0“N
25 H 6-S-C2H5 0,9 5
/0—N
H 5-CH3 0,5 2,4 /o-n 30 \N^He H H °'56 05) (EP 54 507 A3) -CO-N(C2H5)2 Η H 4300 82 35 (EP 30 254 B1)
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som omfatter: 5
DK 151963 B
(a) at et reaktivt derivat af en forbindelse med den almene formel il
5 RA^ /COOH
i
H
10 hvor og har den ovennævnte betydning, omsættes
med en forbindelse med formlen III
NOH
R—< o.o 15 NH2 hvor R har den tidligere angivne betydning, til dannelsen af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner 20 O-is
—V
N--R
hvor R har den tidligere angivne betydning, 25 (b) at en forbindelse med den almene formel (IV) H .
4 A
hvor R og R har den tidligere angivne betydning, omsættes med NHgOH, til dannelsen af en forbindelse med 35 den almene formel V
H
DK 151963B
6
4 A
hvor R og R har den tidligere angivne betydning, og at forbindelsen med formelen V omsættes med en forbindelse med den almene formel VI
5 (RC0)20 (VI) hvor R har den tidligere angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen 1, hvor X betegner
N-O
10 ^
^-R
hvor R har den tidligere angivne betydning.
15 De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse i pattedyr, herunder mennesker, i overensstemmelse med galenisk farmaci's traditionelle metoder.
Traditionelle tilsætningsmidler er sådanne farmaceutisk accep-20 table organiske eller uorganiske bærerstoffer, der er egnet til parenteral eller entera! indgivelse, og som ikke pi skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på sådanne bærere er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoller, polyhydroxyethoxy leret ricinusolie, gela-25 tine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsy remonoglycerider og -diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og om ønsket blandes med sådanne hjælpemidler, som f.eks. smøremidler, konser-30 veringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte til påvirkning af osmotisk tryk, buffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige 35 opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyethoxy-leret ricinusolie, er specielt egnet til parenteral brug.
Ampuller er hensigtsmæssige som enhedsdoser.
Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsier, der
DK 151963B
7 indeholder talkum og/eller en kulhydratbærer eller binder eller lignende, idet bæreren fortrinsvis er lactose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse, specielt egnede. En sirup, elixir eller lignende kan anvendes, hvori der kan anvendes et sødet bærermate-5 riale.
I almindelighed anvendes forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform omfattende fra 0,05 til 100 mg i en farmaceutisk acceptabel bærer pr. enhedsdosis.
Dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, 10 fortrinsvis 0,5-30 mg/dag, når de indgives i patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.
Opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer under henvisning til de efterfølgende eksempler: 15 EKSEMPEL 1 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-benzyloxy-p-carbolin__ 20 Aj_ Propionamidoxim
En opløsning af 2,3 g natrium i 40 ml methanol tilsattes dråbevis til en opløsning af 6,9 g hydroxylaminhydro-chlorid i 100 ml methanol. Reaktionsblandingen henstod i en time, før den blev filtreret. 0,11 mol propionnitril 25 tilsattes dråbevis til filtratet, og reaktionsblandingen henstod 2 dage ved stuetemperatur under udelukkelse af vand.
B: 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5- 30 benzyloxy-6-carbolin_
Til 27,2 g imidazol i 300 ml tør tetrahyd rof uran (THF) tilsattes dråbevis 7,2 ml thionylchlorid i 100 ml tør THF ved stuetemperatur og under omrøring. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen i 0,5 timer, og præcipitatet fjernedes 35 ved filtrering. Filtratet indeholdt 0,1 mol thionyldiimidazol pr. 400 ml.
10 g 4-methoxymethyl-5-benzyloxy-p-carbolin-3-carboxyl-syre suspenderedes i 300 ml tør THF. 200 ml thiionyldl·
DK 151963B
8 imidazol i THF tilsattes dråbevis under omrøring, og omrøringen fortsattes indtil al syren var omsat. 10 g propion-amidoxim tilsattes dråbevis i løbet af 5 minutter, og omrøringen fortsattes i nogle timer. Blandingen henstod ved 5 stuetemperatur indtil næste dag. Blandingen blev derefter inddampet, og der tilsattes 200 ml vand og eddikesyre. Blandingen filtreredes og gav 11,7 g produkt. Dette produkt opløstes i 900 ml xylen og opvarmedes til 155-165°C under omrøring i 6 timer. Xylenfasen filtreredes og gav 10 11,5 g råprodukt. Råproduktet oprensedes ved kromato grafi på silikagel og med CHClg-Et^N-CHgO (1:1:1) under frembringelse af 9,0 g ren 4-methoxymethyl-5-benzyl-oxy-3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-p-carbolin.
Smp. 182-7°C.
15 Følgende forbindelser fremstilledes på analog måde: 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-4-methoxymethyl-6-benz-yloxy-p-carbolin. Smp. 169-73°C.
20 3- [5- (3-methy I -1,2,4-oxadiazol )-y I ] -4-methoxymethy I -5-benzyloxy-p-carbolin. Smp. 236-39°C.
3- [5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol )-yl] -4-methoxymethy I -25 5-benzyloxy-p-carbolin. Smp. 214-9°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-4-methyl-5-benzyloxy-p-carbolin. Smp. 224-7°C.
30 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyI-6-meth- ylthio-p-carbolin. Smp. 195-6°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxad?azol)-yl]-6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carbolin. Smp. 219-20°C.
35 3,6-di-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-p-carbolin. Smp. > 300°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-4-methyl-5-ethoxymeth-yl-p-carbolin. Smp. 192-4°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-4-ethyl-5-methoxy^- carbolin. Smp. 120-4°C.
DK 151963B
9 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-4-ethyl-6-methoxy·^-5 carbolin. Smp. 186-215°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2/4-oxadiazol)-yl]-4-ethyl-6-(3-dimethyl-aminopropargyl)-p-carbolin. Smp. 148-56°C.
10 3-[5-(3-ethyl-1,2/4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-6-methylthio- β-carbolin. Smp. 260-5°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-6-(3-dimethylaminopro-pargyl)-p-carbolin. Smp. 225-30°C.
15 3-[5-(3-ethyM,2,4-oxadiazol)-yl]-6-ethylthio^-carboIin.
Smp. 188-93°C.
2- [5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-y I ]-4-methyl-5-iso-propoxy- 20 β-carbolin. Smp. 232-5°C.
3- [5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-5-iso-propoxy^-carb-olin. Smp. 267-71°C.
25 3- [5-(3-ethyl -1, 2,4-oxadiazol) -yl ] -5-ethoxymethy I -β-carb olin. Smp. 105-12°C.
3-[5~(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl] -4-methoxymethy l-5-eth-oxymethyl-β-carbolin. Smp. 105-12°C.
30 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl ]-4-methoxymethyi-5-eth-oxy^-carbolin. Smp. 74-88°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-6-(hydroxybutyl)^-carbolin. Smp. 176-9°C.
3- [5-(3-ethyl-1, 2,4-oxadiazol )-yl ] -6-ethoxy-p-carbolin, 35 Smp. 243-53°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-6-iso- propyl^-carbolin. Smp. 174°C.
10
DK 151963 B
3- [5-(3-ethyl -1, 2,4-oxadiazol )-yl ] -4-methoxymethy I -5-(cyc-5 lohexen-3-yl)oxy-p-carbolin. Smp. 115-132°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-iso-butoxy-p-carbolin. Smp. 93,8°C.
10 3-[5-(3-ethyl-1 ,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-6-eth- oxymethyl-p-carbolin. Smp. 168-71°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-iso-propoxy-p-carboiin. Smp. 138-42°C.
15 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol )-yl]-4-methoxymethyl-5-prop-oxy-§-carbolin. Smp. 104-22°C.
3- [5-(3-ethy I -1,2,4-oxadiazol )-y I ] -4-methy I -5-methoxy-20 methyl^-carbolin. Smp. 205-10°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxad?azol)-yl ]-4-methyl-5-methyl-β-carboiin. Smp. 242-4°C.
25 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-ethyl-5-ethoxymethyl- β-carbolin. Smp. 156-63°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methy!-5-ethoxyethyl-β-carbolin. Smp. 180-4°C.
30 3,5-di-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazoJ)-yJ]^-carbolin.
Smp. 226-30°C.
og 3- [5-(3-ethyl -1,2,4-oxadiazol )-y I ] -4-methoxymethy I -5-cyc- 35 lo-butoxy^-carboiin. Smp. 107-11°C.
3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-6-iso- propyioxy-p-carbolm. Smp. 176-9°C.
11
DK 151963 B
EKSEMPEL 2 5 4-methoxymethyl-5-benzyloxy-3-[-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol)~yl]-3-carbolin_ A: 4-methoxymethyl“5-benzyloxy-3-carbolin-3-carboxamidoxim 10
En blanding af 0,0125 mol 3-cyano-4-methoxymethyl-5-benzoloxy-p-carbolin, 1,1 g hydroxylaminhydroehlorid, 200 ml 99% ethanol og 5,2 ml af en 20% kaliumcarbonatop,løsning i vand tilbagesvaledes i 22 timer. Reaktionsblandingen 15 filtreredes, og filtratet koncentreredes. Resten behandle des med 100 ml vand, og det krystallinske, faste stof filtreredes fra og vaskedes med vand.
B: 4-methoxymethyl-5-benzyloxy-3-[-3-(5-ethyl-1,2,4-oxadia- 20 zol)-yl]-3-carbolin_
En blanding af 5,6 mmol af produktet fra A og 10 ml pro-pionsyreanhydrid omrørtes i 2 timer ved 20°C og derefter i 5 timer ved 120°C. Efter inddampning tilsattes 100 ml THF, 25 og blandingen henstod natten over ved stuetemperatur, hvorefter blandingen koncentreredes in vacuo. Der tilsattes 100 ml methylenchlorid, og blandingen fi'ltreredes til frembringelse af titelforbindelsen. Smp. 173,7°C, 30 Følgende forbindelser fremstilledes pi analog måde: 3-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methoxymethyl-5-benzyloxy-p-carbolin. Smp. 168,5°C.
35 3-[-3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-ethoxy- methyl-p-carbolin. Smp. 152-65°C.
Claims (6)
- 30 S° N 18 N-Jl- R18 18 hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer, Λ og hvor forbindelsen I kan indeholde en eller to R -grupper, forud-35 sat imidlertid, at X ikke er 3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, nir R4 betegner H, og R^ betegner 5-CH2OCH3, 5-OCH2CgH3, 6-SCH3,6-OCH3 eller 6-OCH2CgH5.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 151963B den er 4-methoxymethyl-5-benzyloxy-3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]^-carbolin.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-methoxymethyl-5-benzyloxy-3-[5-(3-methyM ,2,4-oxadiazol)- 5 ylj-p-carbolin.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-5-isopropoxy-p-car:bolin.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol)-yl]-4-methyl-5-methoxymethyi- 10 -β-carbolin.
- 6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 iblandet eller i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bærermateriale. 15 20 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK216585A DK151963C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK2400/84A DK240084D0 (da) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DK2401/84A DK240184D0 (da) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK240084 | 1984-05-15 | ||
| DK240184 | 1984-05-15 | ||
| DK216585 | 1985-05-15 | ||
| DK216585A DK151963C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK216585D0 DK216585D0 (da) | 1985-05-15 |
| DK216585A DK216585A (da) | 1985-11-16 |
| DK151963B true DK151963B (da) | 1988-01-18 |
| DK151963C DK151963C (da) | 1988-12-27 |
Family
ID=27221518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK216585A DK151963C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK151963C (da) |
-
1985
- 1985-05-15 DK DK216585A patent/DK151963C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK151963C (da) | 1988-12-27 |
| DK216585A (da) | 1985-11-16 |
| DK216585D0 (da) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0109921B1 (en) | Benzodiazepine receptors and their preparation | |
| US4645773A (en) | β-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, and their use as psychotropic agents | |
| IE63489B1 (en) | Substituted pyrroles | |
| BRPI0720131A2 (pt) | Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. | |
| PT92935B (pt) | Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| WO2002088097A1 (en) | Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof | |
| WO2008130314A1 (en) | Xanthine compounds having a positive allosteric gabab receptor modulator effect | |
| DK169785B1 (da) | 3-Substituerede-beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling af og lægemiddel indeholdende samme | |
| DK169131B1 (da) | Heteroaryloxy-beta-carbolinderivater, fremgangsmåde og fremstillling heraf samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| JPS62167779A (ja) | 新規３−オキサジアゾ−ル−および３−カルボン酸−β−カルボリン誘導体、その製法およびこれを含有する、不安解消および抗痙攣作用を有する薬剤 | |
| CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
| DK169702B1 (da) | Phenoxysubstituerede beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| HUT54365A (en) | Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191844B (en) | Process for producing piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4329459A (en) | Tetrahydrobenzopyran derivatives | |
| DK151963B (da) | Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| US4731365A (en) | 5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives, psycho tropic compositions and use | |
| HU188328B (en) | Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives | |
| NO158676B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater. | |
| CA1268179C (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and their use | |
| DK170022B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede beta-carbolinderivater | |
| EP0427860A1 (en) | New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines | |
| US4657915A (en) | 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |