DK146258B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(3-(4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl)propyl)phenothiaziner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(3-(4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl)propyl)phenothiaziner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146258B DK146258B DK274076AA DK274076A DK146258B DK 146258 B DK146258 B DK 146258B DK 274076A A DK274076A A DK 274076AA DK 274076 A DK274076 A DK 274076A DK 146258 B DK146258 B DK 146258B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluorobenzoyl
- propyl
- piperidinyl
- piperidine
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 & (19) DANMARK \fig/
f(,2) FREMLÆGGELSESSKRIFT , 146258 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 274076 (51) Int.CI.3: C 07 D 417/06 ' (22) Indleveringsdag: 18 |un 1976 (41) Aim. tilgængelig: 28 dec 1976 (44) Fremlagt: 15 aug 1983 (86) International ansøgning nr.:-(30) Prioritet: 27 ]un 1975 US 591216 (71) Ansøger: A.H. ‘ROBINS COMPANY INCORPORATED; Richmond, US.
(72) Opfinder: William John ‘Welstead Jr.; US, Robert Frederick ‘Boswell Jr.,- US.
(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 10-(3-(4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl)propyl)pheno-thiaziner eller syreadditionssalte deraf
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 10- ^3-[4-(p--fluorbenzoyl)piperidinyl]propylJ phenothiaziner med den almene formel \ txxj' hvor R betyder hydrogen, trifluormethyl, acetyl eller chlor, eller syreadditionssalte deraf.
2 146258
Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 91.121 kendes visse substituerede carbamoyl-piperidinoalkyl-phenthiazinforbindelser (f.eks. 2-acetyl-10-(3-4'-carbamoyl-piperidin-propyl)-phenthiazin) med beroligende virkning, antiemetisk virkning og analgetisk virkning. Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 124.551 kendes endvidere visse substituerede alkyloxycarbonyloxyethyl-(piperazino-eller piperidino-propyl)-phenthiazinforbindelser med beroligende virkning, neuroleptisk virkning og antiemetisk virkning. Endvidere kendes fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.930.818 visse 1-sub-stituerede 3- eller 4-aroylpiperidinforbindelser, f.eks. 1-(3-(p--acetyl-O-methoxyphenoxy)-propyl]- og 1-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl] -4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin, med beroligende virkning.
De omhandlede forbindelser har beroligende virkning. Den beroligende virkning ved de omhandlede forbindelser er påvist ved deres evne til at blokere lethale virkninger af d-amphetamin i sammenhobede mus ved afprøvning i overensstemmelse med den modificerede fremgangsmåde ifølge Burn og Hobbs, Arch. Intern. Pharmaco-dyn. 113:290 (1958). Når eksempelvis 2-chlor-lO- ^3-[4-(p-fluorbenzoyl) piperidinyl]propyl} -phenothiazin indgives intraperitonealt til mus, har forbindelsen en ED^-værdi på 0,72 mg/kg efter 16 timer, hvilket indicerer, at forbindelsen har effektiv og langvarig beroligende virkning. ED^q-værdien for førnævnte forbindelse samt andre af de omhandlede forbindelser er anført i nedenstående tabel I.
Tabel I
Virkningerne af forskellige præbehandlingstidsintervaller _på d-amphetaminlethaliteten hos mus_
Protektiv EDgQ (95% konfidensgrænser) mg/kg i.p.
1 time 4 timer 8 timer 16 timer 4 0,17 (0,1-14) 0,53 (0,2-1,1) 0,19 (0,1-0,5) 0,72 (0,4-1,3) 3 0,14 (0,06-0,3) 0,10 (0,05-0,22) 0,06 (0,03-0,13) 0,76 (0,6-1,1) 1 0,94 (0,4-1,9) 0,35 (0,1-1,2) 0,27 (0,7-2,1) 12,1 (8-18) 2 1,44 (0,6-3,3) 3,5 (1,1-10,8) 1,4 (0,8-2,2) 1,89 (1,2-2,8)
Den akutte toksicitet (LD50~værdien) af de ifølge eksempel 1, 2, 3 og 4 fremstillede forbindelser er bestemt på mus. Værdierne anføres i nedenstående tabel II.
3 146258
Tabel II
72 timers LD5Q-værdi hos mus pjVg nr * LD50 konfidensgrænser) mg/kg i.p.
4 248 (211-290) 3 287 (227-361) 1 330 (268-405) 2 317 (251-399)
De omhandlede forbindelser kan anvendes i form af syreadditionssalte, som har bedre vandopløselighed end de fri baser. Egnede syreadditionssalte er afledt af uorganiske syrer såsom saltsyre, hy-drogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre og organiske syrer såsom eddikesyre, citronsyre, mælkesyre, maleinsyre, oxalsyre, fumarsyre og vinsyre. De foretrukne syreadditionssalte er hydrochloriderne, maleaterne og fumaraterne. Syreadditionssaltene fremstilles ved at omsætte .baseforbindelserne med den pågældende syre, idet den ene eller begge reaktanter kan anvendes i form af en opløsning i ether, alkohol eller acetone.
Forbindelserne, som anvendes til fremstilling af de omhandlede forbindelser er phenothiazin eller 2-substituerede phenothiaziner, der er kommercielt tilgængelige, eller som kan fremstilles på kendt måde, samt l-(3-chlorpropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)piperidin. Denne forbindelse fremstilles ved at omsætte 4-(p-fluorbenzoyl)piperidin med 3-chlorpropanol i et lavere alkanolopløsningsmiddel såsom n-butanol med en syreacceptor til dannelse af 1-(3-hydroxypropyl)-4-(p-fluor-benzoyl)piperidin, som ved omsætning med et reagens såsom thionyl-chlorid giver l-(3-chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin.
4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin kan fremstilles ved den i DSA patentskrift nr. 3.576.810 beskrevne fremgangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 1-(3-halogenpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin med formlen 4 146258 k>’ o
CH2CH2CH2X
hvor X betyder halogen, omsættes med en phenothiazin med formlen
H
crixr hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller et metalsalt deraf. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen, samt i nærværelse af en syreacceptor såsom en stærk uorganisk base. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved tilbagesvalingstemperaturen. Ved en udførelsesform for denne fremgangsmåde metalliseres phenothiazinet i et egnet opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller dimethylformamid under anvendelse af et konventionelt metalliseringsmiddel, f.eks. natriumhydrid eller n-butyllithium ved forhøjet temperatur, f.eks. 80-110°C, og l-(3--halogenpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidinen omsættes med den metalliserede phenothiazin.
Forbindelserne fremstillet som angivet ovenfor isoleres fra reaktionsblandingen på passende måde, f.eks. ved destillation, chromatografering, krystallisation eller ved omdannelse til et egnet syreadditionssalt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvor eksempel A belyser fremstillingen af en udgangsforbindelse med formlen (II), som anvendes i de efterfølgende eksempler 1-4.
Eksempel A
4-(p-Fluorbenzoyl)-1-(3-hydroxypropyl)piperidin
En blanding af 24,3 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)piperidin--hydrochlorid, 12,5 g (0,125 mol) 3-chlorpropanol og 42,0 g (0,5 mol) natriumhydrogencarbonat i 500 ml n-butanol omrøres under tilbagesvaling i 15 timer. Ved hjælp af tyndtlagschromatografi konstateres ufuldstændig omsætning, og der tilsættes yderligere 3,0 g (0,025 mol) 3-chlorpropanol, hvorefter omsætningen fortsættes i 3 timer. Reak- 146258 5 tionsblandingen afkøles og filtreres, filtratet koncentreres ved formindsket tryk, og remanensolien krystalliseres ved triturering i iso-propylether. Der fås 23 g (87%) gulbrunt fast stof med smp. 107-109°C.
2) 4-(p-Fluorbenzoyl)-1-(3-chlorpropyl)piperidin 38,7 g (CV376 mol) thionylchlorid sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 43,1 g (0,163 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-1-(3-hydroxypropyl)-piperidin i 400 ml chloroform ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen ved stuetemperatur i yderligere 16 timer. Dérpå afkøles blandingen, og der tilsættes dråbevis 125 ml 6 N natriumhydroxidopløsning. Chloroformopløsningen isoleres, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet fås 42,7 g råprodukt (92%'s udbytte), der krystalliserer ved afkøling. Ved omkrystallisation af isooctan fås 25,3 g rent stof med smp. 66,5-68,5°C.
Analyse for C^H^gNOFCl: C% H% N%
Beregnet 63,49 6,75 4,94
Fundet 63,49 6,86 4,81
Eksempel 1 10—[3-[4-(p-Fluorbenzoy1)piperidiny1]propyl} phenothiazin-fumarat-hydrat-_(1:4)_
En blanding af 4,9 g (0,025 mol) phenothiazin, 7,5 g (0,0265 mol) 1-(3-chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin og 8,4 g (0,15 mol) knuste kaliumhydroxidperler omrøres i 200 ml tør toluen under tilbagesvaling i 20 timer. Den afkølede reaktionsblanding filtreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Remanensolien underkastes tyndtlagschromatografi og viser sig at være en blanding af produktet og reaktanterne. Delvis rensning opnås ved at opløse olien i ether, hvorefter der tilsættes etherisk saltsyre til dannelse af hydrochlo-ridsaltet. Saltet krystalliserer imidlertid ikke og omdannes til den fri base. Den fri base (4,5 g,40,5% udbytte) behandles med 1 ækvivalent fumarsyre til dannelse af fumaratsaltet. Ved omkrystallisation af en blanding af methanol og isopropylether fås 4,7 g gulbrunt fast stof med smp. 190-192°C.
Analyse for C29H39N20FS.C4H404.l/4 H20: C% H% N%
Beregnet 65,65 5,60 4,94
Fundet 65,82 5,60 4,93 6 146258
Eksempel 2 2-Trifluormethyl-10- {3-[4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl]propyl}phenothia-_ zin-fumarat_._~
En blanding af 8,6 g (0,032 mol) 2-trifluormethylphenothiazin, 10,0 g (0,035 mol) 1-(3-chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin og 11,2 g (0,2 mol) knuste kaliumhydroxidperler omrøres i 300 ml tør toluen under tilbagesvaling i 20 timer. Den afkølede reaktionsblanding filtreres, filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved fås 14,2 g råprodukt (88% udbytte). Råproduktet behandles ved overskud af fumarsyre i en blanding af methanol og isopropylether, hvorved fås 20,5 g af fumaratsaltet. Ved omkrystallisation af en blanding af isopropanol og isopropylether fås 12,2 g fumaratsalt med smp. 158,5-161°C.
Analyse for C32H3oN2®5SF4: C% H% N%
Beregnet 60,94 4,80 4,44
Fundet 60,77 4,88 4,37
Eksempel 3 2-Acetyl-10-[3-(4-p-fluorbenzoylpiperidinyl)propyl]phenothiazin-difuma-_rat-sesquihydrat_
En blanding af 7,7 g (0,032 mol) 2-acetylphenothiazin, 10,0 g (0,0353 mol) 1-(3-chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin og 14,0 g (0,25 mol) knuste kaliumhydroxidperler omrøres i 300 ml tør toluen under tilbagesvaling i 24 timer. Tyndtlagschromatografi viser ufuldstændig reaktion. Til reaktionsblandingen sættes yderligere 10,0 g (0,0353 mol) 1-(3-chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin i 75 ml tør toluen, og der tilbagesvales i yderligere 24 timer. Den afkølede reaktionsblanding vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved fås 23,2 g råprodukt. Ved chromatografering på 400 g magnesiumsilicat fås 6 g urent produkt. Urenhederne fjernes ved molekulardestillation, hvorved produktet fås som remanens. Remanensen vejer 4,0 g (24,5% udbytte). Den fri base behandles med to ækvivalenter fumarsyre i methanol. Methanolen fordampes, og den faste remanens omkrystalliseres af en blanding af acetone og petroleumsether (30-60°C), smp. 146-149°C.
Analyse for C^H^O^S^s C% H% N%
Beregnet 59,43 5,39 3,75
Fundet 59,57 5,06 3,39 7 1Λ6258
Eksempel 4 2-Chlor-lO^- [4- (p-fluorbenzoyl) piperidiny 1 ]propyl} phenothiazin-hydro-_chlorid-hydrat (1:4)_
En blanding af 9,4 g (0,04 mol) 2-chlorphenothiazin, 12,0 g (0,0425 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-1-(3-chlorpropyl)-piperidin og 14,0 g (0,25 mol) knuste kaliumhydroxidperler i 300 ml tør toluen omrøres og tilbagesvales i 36 timer. Efter afkøling isoleres toluenopløsningen fra det uorganiske materiale ved dekantering, og toluenopløsningen koncentreres, hvorved fås 17,5 g råprodukt. Dette chroma-tograferes på en søjle af 260 g magnesiumsilicat, hvorved fås 12,0 g rimeligt rent produkt (63% udbytte). Ved molekulardestillation ved 250°C fås 6,7 g af et gult glasagtigt stof. Olien opløses i ether og behandles med etherisk saltsyre, hvorved fås et hygroskopisk hydro-chloridsalt. Saltet tritureres i kogende isopropylether og omkrystalliseres af en blanding af isopropylether og chloroform. Ved NMR- og massespektralanalyse viser det sig, at saltet er solvatiseret, og det tørres ved 120°C i en vakuumovn. Saltet med smp. 204-206°C analyseres som 1/4-hydratet.
Analyse for C27H28N2OFC12S · 1/4 1^0: C% H% N%
Beregnet 62,13 5,31 5,37
Fundet 62,04 5,23 5,40
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59121675A | 1975-06-27 | 1975-06-27 | |
| US59121675 | 1975-06-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK274076A DK274076A (da) | 1976-12-28 |
| DK146258B true DK146258B (da) | 1983-08-15 |
| DK146258C DK146258C (da) | 1984-01-23 |
Family
ID=24365576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK274076A DK146258C (da) | 1975-06-27 | 1976-06-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(3-(4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl)propyl)phenothiaziner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU503576B2 (da) |
| BE (1) | BE843281A (da) |
| BR (1) | BR7604100A (da) |
| DK (1) | DK146258C (da) |
| IE (1) | IE44487B1 (da) |
| NZ (1) | NZ181291A (da) |
| ZA (1) | ZA763813B (da) |
-
1976
- 1976-06-15 AU AU14890/76A patent/AU503576B2/en not_active Expired
- 1976-06-18 DK DK274076A patent/DK146258C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-22 IE IE1357/76A patent/IE44487B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-06-23 BE BE168200A patent/BE843281A/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-24 BR BR7604100A patent/BR7604100A/pt unknown
- 1976-06-25 ZA ZA763813A patent/ZA763813B/xx unknown
- 1976-06-25 NZ NZ181291A patent/NZ181291A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK274076A (da) | 1976-12-28 |
| AU1489076A (en) | 1977-12-22 |
| BR7604100A (pt) | 1977-07-26 |
| IE44487B1 (en) | 1981-12-16 |
| DK146258C (da) | 1984-01-23 |
| IE44487L (en) | 1976-12-27 |
| BE843281A (fr) | 1976-10-18 |
| AU503576B2 (en) | 1979-09-13 |
| ZA763813B (en) | 1977-05-25 |
| NZ181291A (en) | 1978-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU611997B2 (en) | 3,4 amino quinolines and 4 amino 3 nitroquinolines | |
| RU2124511C1 (ru) | Производные пиперазина | |
| DE69232907T2 (de) | Neue heterocyclische/cyclische amine | |
| US3080372A (en) | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives | |
| DK174153B1 (da) | N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
| KR900001202B1 (ko) | 1,4-벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US4994460A (en) | Agents for treatment of brain ischemia | |
| SU585811A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазолинона или их солей | |
| NO754179L (da) | ||
| HU186024B (en) | Process for preparing new carboxylic acid amides | |
| NO144296B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(omega-(benzoylpiperidinyl)-alkyl)-fenothiaziner | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| Tilford et al. | Diuretics. α, α-disubstituted 2-piperidine-ethanols and 3, 3-disubstituted octahydropyrid [1, 2-c] oxazines | |
| DK146258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(3-(4-(p-fluorbenzoyl)piperidinyl)propyl)phenothiaziner eller syreadditionssalte deraf | |
| US3192230A (en) | Process for producing 1, 3, 3-trisubstituted-4-(beta-haloethyl)-2-pyrrolidinone | |
| SU512704A3 (ru) | Способ получени замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро-11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов | |
| US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| Doll et al. | Irreversible enzyme inhibitors. Inhibitors of guinea pig complement derived by quaternization of substituted pyridines with benzyl halides | |
| US4167638A (en) | Process for production of 8-NHR quinolines | |
| NO143902B (no) | Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer | |
| HU191086B (en) | Process for preparing 1-/3-/6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-yl/-propyl/-4-hydroxy-4-phenyl-piperidines | |
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |