DK144760B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144760B DK144760B DK240677A DK240677A DK144760B DK 144760 B DK144760 B DK 144760B DK 240677 A DK240677 A DK 240677A DK 240677 A DK240677 A DK 240677A DK 144760 B DK144760 B DK 144760B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenoxyphenyl
- compounds
- preparation
- esters
- alkanols
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK (¾)
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 144760 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 2406/77 (51) IntCI.* C 07 C 43/295 (22) Indleveringsdag 1· jun. 1977 C 07 C 69/025 (24) Løbedag 14. aug. 19^9 (41) Aim. tilgængelig 1 . jun. 1977 (44) Fremlagt 1 · jun. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 4j6l /69
(30) Prioritet 15· aug. 1968, 752800, US 15· aug. 1968, 752801, US 28. maj 1969, 828756, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Winston Stanley Marshall, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil® ling af phenoxyphenylalkanoler el® ler estere deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf med den i kravets indledning angivne formel, hvilke forbindelser har antiinflammatorisk virkning og en mild aspirinlignende analgetisk og antipyretisk virkning.
Mange mennesker og dyr vides at lide af forskellige rheumatiske HQ tilstande, der medfører betændelse, opsvulmning, ømhed, nedsat mo- O bilitet, smerte og feber. Der findes en række tilgængelige anti- ^ inflammatoriske midler, som har vist sig at være effektive ved den Γ- j$· symptomatiske behandling af lidelser såsom rheumatoid arthritis, T— * o 2 144760 rheumatoid spondylitis og osteoarthritis i hoften, men disse midler har et antal uønskede bivirkninger.
Fra USA patentskrift nr. 3 385 886 kendes et antal beslægtede, terapeutisk virksomme forbindelser. Der omtales udelukkende para-substi-tuerede forbindelser, hvorimod forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er meta-substituerede.
Ved sammenligning imellem et antal af de omhandlede forbindelser og usubstitueret p-phenoxyphenyleddikesyre samt kendte p-substituerede syrer har det vist sig, at aktiviteten af de omhandlede forbindelser er af samme størrelsesorden som for de fra ovennævnte USA patentskrift kendte forbindelser. Imidlertid bevirker de omhandlede metaforbindel-ser en væsentlig mindre irritation af mavesækken end de kendte pa-raforbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser, som er udmærkede antiinflammatoriske midler, og som udover deres antiinflammato-riske virkning udøver en mild, aspirinlignende analgetisk og anti-pyretisk virkning. Nærmere betegnet angår opfindelsen en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den i kravets indledning angivne formel, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De omhandlede forbindelser er udmærkede antiinflammatoriske midler, og alle de omhandlede forbindelser er nyttige ved behandlingen af inflammatoriske sygdomme hos pattedyr. Udover deres antiinflamma-toriske virkning har forbindelserne en mild analgetisk og anti-pyretisk virkning. De kan anvendes i terapeutiske blandinger, der som aktivt ingrediens indeholder en eller flere af forbindelserne sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. Forbindelserne indgives i reglen til pattedyr i doser på 0,2-50,0 mg/kg legemsvægt dagligt, enten i enkelte eller opdelte doser i løbet af 24 timer.
Nogle af de omhandlede forbindelser har overraskende vist sig at kunne forhøje den analgetiske virkning af visse kendte analgetiske midler. Forhøjelsen af den analgetiske virkning forekommer, når ca.
1 vægtdel af forbindelsen, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indgives i det væsentlige samtidig med eller 3 144760 fra 1 time før til 1 time efter indgivelsen af 0,005-20 vægtdele af det kendte analgetiske middel. Generelt kan man sige, at man for at opnå en større analgetisk virkning må indgive 0,5-50 mg/kg af en af forbindelserne, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, sammen med den sædvanlige terapeutiske dosis af det kendte analgetiske middel.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved, at man reducerer en ester med formlen R1 (T~ V_ CH-C00R2 Q-^ 1 2 hvori R har den i kravet anførte betydning og R er alkyl med 1-5 carbonatomer, med lithiumaluminiumhydrid på kendt måde. Den dannede alkohol omsættes derefter om ønsket til den tilsvarende ester ved omsætning med et syrehalogenid eller et anhydrid af en alkan- syre med 2-3 carbonatomer,ligeledes på kendt måde.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 (Udgangsmateriale)
Ethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat 200 g 2-(3-phenoxyphenyl)propionsyre opløstes i 1500 ml ethanol, og der ledtes hydrogenchloridgas ned i den ethanoliske opløsning, indtil den var mættet. Reaktionsblandingen opvarmedes derpå under tilbagesvaling og omrøring natten over, hvorefter en stor del af ethanolen afdampedes i vakuum, og den tilbageværende reaktionsblanding hældtes ud i isvand. Blandingen gjordes basisk med 10$ natriumhydroxid og ekstraheredes 2 gange med ethylether. De kombinerede etherekstrakter udvaskedes 2 gange med vand og tørredes over natriumsulfat. Ethyletheren afdampedes og efterlod urent ethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat som en olieagtig remanens.
4 144760
Fremstillingen gentoges med yderligere 200 g 2-(3-phenoxyphenyl)-propionsyre. De urene remanenser kombineredes og destilleredes gennem en 15 cm Vigreux-kolonne, hvorved man fik 339,9 g ethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat, k.p. 128-134°C/0,15 mm, njp = 1,5458.
Analyse. Ber. for ^Ε^Ο^: C, 75,53; H, 6,71.
Fundet: C, 75,75; H, 6,70.
EKSEMPEL 2 2-(3-Phenoxyphenyl)propanol
Til 27,4 g lithiumaluminiumhydrid i en flammetørret nitrogengennem-skyllet flaske sattes langsomt 1 liter ethylether. Blandingen omrørte s kraftigt i 45 minutter. Der sattes dråbevis 300 g ethyl-2-(3-phenoxyphenyl)propionat, fremstillet som i eksempel 1, opløst i 500 ml ethylether til lithiumaluminiumhydridsuspensionen med en sådan hastighed, at man opretholdt en konstant svag tilbagesvaling.
Efter at esteradditionen var til ende, omrørtes reaktionsblandingen og tilbagesvalede svagt natten over. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur gennemførte man en dekomponering ved dråbevis tilsætning af 44,5 ml vand, 33,3 ml 20% natriumhydroxid og 155 ml vand. Der tilsattes derpå en stor mængde vand, som dannede en emulsion. Denne blev klar, når den var gjort sur. Reaktionsblandingen ekstraheredes med ethylether, etherlaget skiltes fra, og det vandige lag ekstraheredes atter med ethylether. Ethereks-trakteme kombineredes, udvaskedes med vand og tørredes over na-triumsulfat og en ringe mængde natriumcarbonat. Den tørrede ether-opløsning inddampedes derpå under dannelse af en olieagtig remanens. Denne destilleredes, hvorved man fik 241,6 g og 2-(3-phenoxy-phenyl)propanol, k.p. 128-131°C/0,1 mm, n^ = 1,5771.
Analyse. Ber. for Hi6°2: C’ ?8,92; 7,06.
Fundet: C, 78,65; H, 7,17.
5 144760 EKSEMPEL 3 2-(3-Phenoxyphenyl)propylacetat 11,4 g 2-(3-phenoxyphenyl)propanol, fremstillet som i eksempel 2, 7 ml eddikesyreanhydrid og ca. 100 ml pyridin kombineredes og opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 18 timer. Det meste af pyridinen afdampedes i vakuum, og remanensen opløstes i chloroform, udvaskedes med fortyndet saltsyre og vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Chloroformen fjernedes ved inddampning i vakuum, og den resulterende olieagtige remanens destilleredes, hvorved man fik 10,6 g 2-(3-phenoxyphenyl)propylacetat, k.p. 138-145°C/0,1 mm, njp = 1,5478.
Analyse. Ber. for C^yH^gO^: C, 75,53; H, 6,71.
Fundet: C, 75,40; H, 6,59.
EKSEMPEL 4 2-(5-Phenoxvphenvl)propylpropionat 2-(3-Phenoxyphenyl)propylpropionat fremstilledes på lignende måde ved anvendelse af passende udgangsmaterialer, k.p. 142-149°C/0,1 mm, n^5 = 1,5420.
Analyse. Ber, for C]_gH20°3: C’ 7^,03; H, 7,09.
Fundet: C 75,73; H, 7,32.
Visse af de omhandlede forbindelser er blevet testet for antiinflam-matorisk virkning i en erythema-blokeringstest på følgende måde:
Der benyttes en metode, som er en modifikation af den af C.V. Winder et al. beskrevne metode (C.V. Winder, V. Burr og C.E. Posiere; "A Study of Pharmacological Influences on Ultraviolet Erythrea in Guinea Pigs", Arch. Int. Pharmacodyn., 116. 261, 1958). Ved denne metode anvendes marsvin (albinoer) af begge køn med en vægt på 225-300 g. Marsvinene barberes på ryggen og depilleres kemisk (NAIR®, Lotion Hair Remover, Carter Products, N.Y., N.Y.). Efter 18 til 20 timers forløb udsættes dyrene for ultraviolet bestråling efter athave fastet natten over. Umiddelbart efter behandlingen 6 1447 60 med en af de omhandlede forbindelser anbringes et beskyttende stykke selvklæbende papir på ryggen af dyrene, hvorefter de udsættes for ultraviolet bestråling med høj intensitet i 7 sekunder.
Den ultraviolette lyskilde anbringes i kontakt med huden på ryggen af dyrene. Derefter fjernes det beskyttende papir, og marsvinenes rygge renses med en gazetampon dyppet i vand. Det stykke af huden, som har været beskyttet af papiret, virker som et kontrastområde ved bedømmelsen af den dannede erythema. Dyrene anbringes i holdere af gennemsigtig plastik. Efter 60, 90, 120 og 150 minutters forløb, bedømmes graden af den resulterende erythema efter et arbitrært pointsystem, som er baseret på graden af kontrast og dannet rødme. Anti-inflammatoriske midler forsinker udviklingen af erythema og har derfor størst virkning ved de første bedømmelser. Derfor afvejes bedømmelserne med en faktor 4, 3> 2 og 1 ved bedømmelse efter henholdsvis 60, 90, 120 og 150 minutter. Den dannede erythema bedømmes på følgende måde:
Bedømmelsessystem for erythema Udseende af behandlet område
Bedømmelse 0 Ingen rødmen og ingen kontrast 1 Let rødmen med svagt omrids af beskyttelsespapiret 2 Let til moderat rødmen med tydeligt omrids 3 Udpræget rødmen med tydeligt cirkulært omrids
Den totale bedømmelse fra hver gruppe af behandlede dyr (5 eller 6 marsvin i hver gruppe) sammenlignes med en kontrolgruppe, og den procentvise inhibering efter følgende formel: 100 x —= Procent Mhttertng
Testforbindelserne fremstilles i en suspension af 1% methylcellu-lose i vand og indgives oralt. Marsvinene behandles oralt med 1 ml suspension pr. kg. legemsvægt. Kontroldyrene behandles med 1 ml pr. kg legemsvægt af en 1% suspension af methylcellulose. Den dosering i mg pr. kg, som bevirker en 50 % inhibering af det erythe-miske respons (ED^q) er anført i den efterfølgende tabel 1 for visse af de omhandlede forbindelser samt for to sammenligningsforbindelser: 7 146760
Tabel I R1 // \\_CH-CHo0R4
Erythema-blokeringstest Oral EDnr.
1 4 50 R _R7_ (mg forbindelse/kg legemsvægt) CH^ H 2 CH3 -8-CH3 8 ch3 -SLch2ch3 10
Sammenligningsforbindelser: p-phenoxyphenyleddikesyre 29
Aspirin 50 2-(p-phenoxyphenyl)- propionsyre (kendt fra USA patentskrift 0,5 nr. 3 385 886)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK240677A DK144760C (da) | 1968-08-15 | 1977-06-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf |
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75280168A | 1968-08-15 | 1968-08-15 | |
US75280068 | 1968-08-15 | ||
US752800A US3649679A (en) | 1968-08-15 | 1968-08-15 | Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii |
US75280168 | 1968-08-15 | ||
US828756A US3600437A (en) | 1969-05-28 | 1969-05-28 | Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof |
US82875669 | 1969-05-28 | ||
DK436169A DK145778C (da) | 1968-08-15 | 1969-08-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxyphenylalkansyre-derivater |
DK436169 | 1969-08-14 | ||
DK240677A DK144760C (da) | 1968-08-15 | 1977-06-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf |
DK240677 | 1977-06-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK240677A DK240677A (da) | 1977-06-01 |
DK144760B true DK144760B (da) | 1982-06-01 |
DK144760C DK144760C (da) | 1982-10-25 |
Family
ID=27512903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK240677A DK144760C (da) | 1968-08-15 | 1977-06-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK144760C (da) |
-
1977
- 1977-06-01 DK DK240677A patent/DK144760C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK144760C (da) | 1982-10-25 |
DK240677A (da) | 1977-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3816628A (en) | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides to treat inflammatory fever and pain conditions | |
IL30394A (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
US3624103A (en) | 3-indoleacetohydroxamic acids | |
JPS6253504B2 (da) | ||
JPS56145298A (en) | Aminophenyl derivative and physiologically active preparation containing the same | |
US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
JPS6033818B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
DK142948B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biphenylyl-acetylaminopyridiner eller fysiologisk acceptable salte heraf | |
US3719762A (en) | Use of acetoacetylamino diphenyl amines as antiinflammatory agents | |
US4285943A (en) | Novel pharmaceutical compositions incorporating an aryltrifluoroethanol | |
US3903114A (en) | Thiophene derivatives | |
US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
US3678094A (en) | Substituted anilino carboxylic acids | |
DK144760B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxyphenylalkanoler eller estere deraf | |
US3928384A (en) | Benzo{8 b{9 thienyl acetic acid esters | |
HRP20020178A2 (en) | Use of bis-sulphonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia | |
US3773936A (en) | Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids | |
JPS5877849A (ja) | ビフエニルアルキルカルボン酸エステル誘導体、その製造法及びこれを含む医薬 | |
US3890377A (en) | 3-Substituted phenylalkanohydroxamic acids | |
US3821401A (en) | Other publications | |
US3857955A (en) | Anti-inflammatory agents | |
US3787580A (en) | 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acid and -1-propanol derivatives having anti-inflammatory,analgesic and anti-pyretic activities | |
JPH0113713B2 (da) | ||
US4272529A (en) | O-Alcoxycarbonylphenyl esters of anthranilic acid with therapeutical activity, method for their preparation and related pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |