DK143026B - Fr&mgangsmaade til fremstilling af i det vaesentlige isomer rene beta-morpholino-alfabenzylacrylonitrilforbindelser - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143026 (61) Tillæg til patent nr. 13^317 DANMARK (si) int.ci.3 c o7 d 295/u (21) Ansøgning nr. ¢)06/72. (22) Indleveret den 28. feb. 1972 f, (24) Løbedag 4. diar. 1970 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 1 O. mår. 1 961

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) M«ltet begæret fra den <71> THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, 183-193 Euston Road, London N.W.1, GB.

(72) Opfinder: Ronald Morton Creeswell, J>b Walbrooke Road, Scars dale, New York, US: John William Mentha, 13 North Way, Hartsdale, New York, US: Russell Seaman, 14 Crossways, Chappaqua, New York, US.

(74) Fuldmægtig under segens behandling:

Internationalt Patent-Bureau, (54) Fremgangsmåde til fremstilling af i det væsentlige isomer rene beta-morpholino-alfa-benzylacrylonitrilforbindelser.

Patent nr. 134.317 angår en i det væsentlige isomer ren N-substitueret β-amino-a-benzylacrylonitrilforbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 2,4-d iamino-5-b enzy1pyr imid i ner, hvilken forbindelse er ejendommelig ved, at den har den almene formel

r3^ CH - N VIII

8 V

12 3 4 hvori R , R , R og R er ens eller forskellige, og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 car- 143026 2 3 4 .

bonatomer eller en benzyloxygruppe, eller R og R tilsammen danner en methylen- o o \ 2 5 6 dioxygruppe, når både R og R er hydrogenatomer, og R og R , der er ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en aromatisk gruppe med op til 12 carbonatomer og eventuelt substitueret med op til tre alkyl- eller alkoxygrupper indeholdende 1-4 carbonatomer eller med op 5 6 til tre halogenatomer, idet dog kun det ene af RJ og R kan betegne et hydrogen-5 6 atom, eller R og R sammen med nitrogenatomet og eventuelt sammen med yderligere et nitrogenatom eller et oxygenatom betegner en heterocyclisk gruppe med op til 12 carbonatomer, og at den indeholder mindre end 10% forurening fra 3-amino-a-ben-zylidenpropionitril-isomeren.

De N-substituerede 3-amino-a-benzylacrylonitrilforbindelser med den almene formel VIII kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner,som både har antimalariel og antibakteriel virkning (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3758). Maksimal antibakteriel virkning findes blandt derivater, som bærer elektronleverende substituenter i benzenkernen og er usubsti-tuerede i 6-stillingen i pyrimidindelen. 2,4-Diamino-5-(3', 4', 5'-trimethoxyben-zyl)-pyrimidin eller trimethoprim (USA-patent nr. 2.909.522) har et moderat bredt antibakterielt spektrum, som omfatter mange af de grampositive arter, men den er også aktiv mod arter af slægten Proteus. I lighed med andre 2,4-diamino-pyrimidi-ner er den en konkurrent til folsyre og folinsyre i mikroorganismer, som kræver disse nutrilitter, og det kan påvises, at den hæmmer dihydrofolat-reductase i Streptococcus faecalis. Der iagttages en kraftig forstærkende virkning, når medikamentet indgives i kombination med sulfonamider som følge af den fortløbende blokering af den biokemiske vej, som fører til de novo-syntesen af coenzymer F.

Denne forstærkning kan påvises både in vitro og ved eksperimentelle infektioner på mus med Staphyloccoccus- og Proteus-arter. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidiner, som indbefatter trimethoprim og 2,4-diamino-5-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin eller diaveridin (USA-patent nr. 2.658.897), kan indgives oralt i en dosis på 1 mg/kg til 30 mg/kg pr. dag. Disse forbindelser indgives fortrinsvis i tabletform til et under behandling værende pattedyr, og trimethoprim kan fordelagtigt kombineres med sulfamethoxazol mod visse infektioner i respirationsvejene. Et yderligere eksempel på en forbindelse fra denne klasse er 2,4-diamino-5-(2'-methyl-4', 5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (ormetoprim), som rapporteres at udvise antibakteriel· virkning og desuden i kombination med sulfadimethoxin har coccidiostatiske egenskaber.

Hovedpatentet angår også en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen VIII som angivet ovenfor, bortset fra forbindelser, hvori 5 6 det ene af R og R betyder hydrogen og det andet en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med op til tre alkyl- eller alkoxygrupper indeholdende 1-4 carbonatomer eller med op til tre halogenatomer, ved hvilken fremgangsmåde man under 3 143026 tilstedeværelse af base omsætter benzaldehyd med formlen 2 *l E>rK>_c^ i* -j λ o / hvori R, R , RJ og har den ovenfor angivne betydning, med et β-aminopropioni-tril med formlen R^.

, N-CH„-CH ~CN II

R^ 2 2 hvori og R^ har den ovenfor angivne betydning med den i nærværende afsnit ovenfor anførte begrænsning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at omsætningen udføres i nærværelse af et polært aprotisk opløsningsmiddel eller eventuelt efterfølges af isomerisation i nærværelse af en base i et polært aprotisk opløsningsmiddel, der opløser begge reaktanter.

Den foreliggende opfindelse angår en anden særlig fremgangsmåde til fremstilling af visse af de ovennævnte &-amino-a-benzylacrylonitrilforbindelser, nemlig i det væsentlige isomer rene β-morpholino-a-benzylacrylonitrilforbindelser med

X 2 3 A

den almene formel VIII’, hvori R , R , RJ og er ens eller forskellige, og hver betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter det tilsvarende 0—alk— X 2 3 4 oxy-a-benzylidenpropionitril med formlen Ic (se krav 1), hvori R , R , RJ og R har de ovennævnte betydninger, og R betegner en alkoxygruppe, med et overskud af morpholin i nærværelse af en base i en alkanol.

Det særlige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil fremgå af den efterfølgende redegørelse for den kendte teknik.

For nogle år siden blev der udviklet en ny vej til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner (se Stenbuck, Baltzly og Hood, J. Org. Chem., 1963, 28, 1983 og beskrivelsen til engelsk patent nr. 957.797). Denne vej omfatter følgende trin: (i) kondensering af et aromatisk aldehyd med et β-substitueret propionitril i nærværelse af både en alkohol som opløsningsmiddel og en stærk base til opnåelse af en blanding af isomere med henholdsvis formlerne (la) og (Ib):

.CN

ArCHO + CH - CN-» ArCH = (la)

CH2Y GH2Z

.CN

+ ArCH, - (Ib)

^CHZ

hvori Ar betegner en eventuelt substitueret phenylgruppe, Y betegner en 143026 4 alkoxy-, thioalkyl- eller dialkylaminogruppe, og Z har samme betydning som Y eller betegner en alkoxygruppe afledt af den som opløsningsmiddel benyttede alkohol, og (ii) omsætter enten den rene ,,benzal,,-isomer (la) eller en blanding af "benzal"-og ,,benzyl,,-isomerene (la) og (Ib) med guanidin til opnåelse af en 5-benzyl-pyrimidin med formlen: ^ ^

ArCH2 —^^ nh2

Selv om det var kendt, at det i det første trin opnåede mellemprodukt var en blanding af isomere med formlerne (la) og (Ib), kunne kun (la) ,,benzal"-isome-ren isoleres i krystallinsk form efter nogle rensningstrin. De to isomere antoges at være i ligevægt med hinanden, når det blev fremstillet under alkaliske betingelser og videreomsat med guanidin som beskrevet i de ovennævnte publikationer, men det blev ikke klart fastslået, hvilken af isomerene der primært indgik i det andet trin.

Uheldigvis optrådte der også store tab som følge af dannelse af polymere og farvede urenheder, navnlig i tilfælde hvor phenylringen i de isomere var usub-stitueret i para-stillingen.

Den videre omdannelse af sammensatte blandinger af derivater og isomere ifølge beskrivelsen til britisk patent nr. 957.797 gav kun de ønskede 2,4-diamino- 5-benzylpyrimidiner i udbytter mellem 25 og 45%, og i betragtning af slutprodukternes betydningsfuldhed og vanskelighederne med biprodukter og urenheder blev alternative fremgangsmåder også undersøgt af forskellige forskere. F.eks. er der i beskrivelsen til britisk patent nr. 1.132.082 beskrevet en fremgangsmåde omfattende følgende trin: (a) omsætning af acetylthymin med N-brom-succini-mid til dannelse af acetylbromthymin, (b) kondensering af produktet med en substitueret benzen, (c) omsætning af produktet med et halogeneringsmiddel, og (d) aminering af halogenderivatet. Denne fremgangsmåde har imidlertid de ulemper, at acetylbromthymin er dyrt at fremstille, at kondensationen med benzenforbindelsen ikke giver det næste mellemprodukt i højt udbytte, og at det sidste trin kræver, at man arbejder under tryk, og sædvanligvis resulterer i en ligevægtstilstand med deraf følgende ringe udbytter. Alt i alt kræver fremgangsmåden fire trin til opnåelse af slutproduktet, og ingen af trinnene er særlig fordelagtige.

Påfølgende udviklingsarbejde viste, at den polymerdannelse, der optræder, når man udfører den i beskrivelsen til engelsk patent nr. 957.797 beskrevne fremgangsmåde, kunne forhindres eller formindskes i tilfælde af β-alkoxyderivater af forbindelser (la) og (Ib) ved midlertidigt at mætte den ethyleniske dobbeltbinding med overskud af alkanolat i alkohol. Dette giver f.eks. den tilsvarende ace- 5 143026 tal med formlen (II) i overensstemmelse med følgende reaktionsskema:

C» CN

ArCH = ArCH2 - / CH-OMe CHOMe (1.S (I'b) (I’a) ^

MeOH + overskud af NaOMe CN

ArCH2 - CH^ (II) CH(OMe)2 Når acetalen (II) derpå behandles med guanidin i alkoholisk opløsning, antages det, at de alkaliske betingelser katalyserer genindføringen af dobbeltbindingen, der oprindeligt var i formen (I'b), og mellemproduktet kan således reagere med guanidin til dannelse af den ønskede 5-benzylpyrimidin.

Acetaler med formlen (II) kan også fremstilles ved kondensering af det tilsvarende aromatiske aldehyd med et 3,3-dialkoxypropionitril og reduktion, fortrinsvis katalytisk, af det således opnåede 3,3-dialkoxy-2-benzalpropionitrilmel-lemprodukt.

I beskrivelsen til det ovennævnte engelske patent nr. 957.797 er der også beskrevet (eksempel 14) omsætningen af veratraldehyd med β-dimethylaminopropioni-tril i nærværelse af natrium i ethanol til dannelse af en blanding af β-dimethyl-amino-veratralnitril (III) og β-ethoxyveratralnitril (IV) i et udbytte på 32%.

MeO^___ „.o · c<f «yVc,. <™ \-/ NCH2NMe2 \-/ XCH20Et (III) (IV)

Det anføres i eksemplet, at denne blanding derefter blev cycliseret med guanidin til dannelse af 2,4-diamino-5-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin. Det skal bemærkes, at begge de ovenanførte forbindelser (III) og (IV) er "benzal"-derivater.

Det har nu vist sig, at der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles β-morpholino-a-benzylacrylonitriler med den almene formel VIII' på bemærkelsesværdig let måde under et bekvemt bredt udvalg af forskellige betingelser, og at de således opnåede produkter er ikke alene praktisk taget fri for forurening med den tilsvarende "benza1"-isomer, men udviser en uventet stabilitet og evne til at bibeholde deres konfiguration og ikke desto mindre også en høj reaktivitet under forskellige reaktionsbetingelser. Disse forbindelsers "ben-zyl"-konfiguration viser kun ringe eller ingen tendens til at isomerisere til "benza1"-formen,hvis fremstilling er beskrevet og eksemplificeret i beskrivelsen til engelsk patent nr. 957.797. β-Horpholino-Qibenzylscrylonitrilerne er endvidere 6 143026 kemisk reaktive og kan omdannes med fordel til benzylpyrimidiner eller til andre benzylderivater, der om foretrukket kan anvendes til fremstilling af benzylpyrimidiner eller andre heterocycliske ringsystemer.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der således en £«morpholino-a-benzylacrylonitriIforbindeIse med formlen VIII' i en form, der er praktisk taget fri for forurening.med. {S-morpholino-a-benzyli-denpropionitril-isomeren. Nærmere angivet er forureningen med ,,benzal"-isomeren sædvanligvis væsentligt under 10%, beregnet som en procentdel af mængden af forbindelse med formlen VIII', og fortrinsvis under 5%, eller, endnu bedre, under 2%. De bedste fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsen med formlen VIII1 giver sædvanligvis produktet med mindre end 0,5% forurening, og ofte kan der overhovedet ikke påvises nogen benzal-isomer ved analytiske metoder, der er følsomme overfor selv så lidt som 0,33% iblanding. Det har på den anden side vist sig, at forurening på eller over 10%-niveauet i u-heldig retning påvirker udbyttet og kvaliteten af det endelige benzylpyrimidinpro-dukt, og forekomsten af blåligrød eller gul misfarvning kan forværre vanskelighederne, navnlig isolering i en ren form, en væsentlig fordring, når produktet skal anvendes klinisk, hvilket derfor nødvendiggør mange trivielle, tidsrøvende og følgelig dyre rensningstrin.

I formlen VIII* kan alkyl- og alkoxygrupperne i substituenterne omfatte normale, iso- eller tertiære forgrenede former.

En hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at alkanolen er methanol.

Til reaktionen egnede baser omfatter anioner af hydroxid, alkanolater, navnlig lavere alkanolater, fortrinsvis methanolat eller tert.-butanolat, og me-thylsulfinyl-carbanionen, anvendt i forbindelse med en passende kation, såsom en alkalimetalion, f.eks. en natrium- eller kaliumion, eller en kvaternær ammonium-kation, f.eks. N-benzyl-N,N,N-trimethylammoniumion. Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at basen er en anion af et alkanolat, såsom methanolat.

En yderligere hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at et β-methoxy-ce-benzylidenpropionitril omsættes med morpholin i nærværelse af ca. ét ækvivalent methanolat-base.

Ved de ovennævnte i krav 2-4 omhandlede hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås en fordelagtig kombination af godt udbytte og en god renhedsgrad af produktet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af det efterfølgende eksempel.