DK142790B - Monoalken-1-yl-alkylxanthiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hydroxyalkyl-alkylxanthiner. - Google Patents
Monoalken-1-yl-alkylxanthiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hydroxyalkyl-alkylxanthiner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142790B DK142790B DK169377A DK169377A DK142790B DK 142790 B DK142790 B DK 142790B DK 169377 A DK169377 A DK 169377A DK 169377 A DK169377 A DK 169377A DK 142790 B DK142790 B DK 142790B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hexenyl
- xanthine
- methyl
- alkylxanthines
- butenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
142790
Der kendes lægemidler, der som virksomme stoffer indeholder dimethylxanthinderivater, der i 1- eller 7-stilling har en (w-l)-hydroxyalkylgruppe. Disse kan fremstilles ved reduktion af de tilsvarende ketoforbindelser, hvis fremstilling bl.a.
5 sker over halogenketoner, og som f.eks. reduceres ved hjælp af metalhydrider. Halogenketoner og hydrider er til dels kun lidt bestandige, hvad der især er en ulempe ved større char ger.
Endvidere kendes fra tysk patentskrift nr. 1.067.025 en 10 fremgangsmåde til fremstilling af 1- (β-hydroxypropyl)-3,7-dimethylxanthin (= 1-(β-hydroxypropyl)-theobromin), ved hvilken vand tillejres til l-allyl-3,7-dimethylxanthin under anvendelse af vandtillejringskatalysatorer, såsom koncentreret svovlsyre. Ifølge dette patentskrift er den kendte 15 omsætning imidlertid specifik for 1-allyl-theobromin, for allerede 7-allyl-theophyllin er ikke tilgængeligt for denne reaktion.
Det har nu vist sig, at disse (iu-1) -hydroxyalkyl-alkyl-xanthiner kan fremstilles i næsten kvantitativt udbytte ved 20 tillejring af vand til alken-l-yl-alkylxanthiner, når omsætningen gennemføres i nærværelse af fortyndet svovlsyre, jfr. eksempel 1 i dansk fremlæggelsesskrift nr.140.214. Hidtil har dog alken-l-yl-alkylxanthinerne været hidtil ukendte forbindelser.
25 I overensstemmelse hermed angår opfindelsen hidtil ukendte monoalken-l-yl-alkylxanthiner til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af tilsvarende monohydroxyalkyl-alkylxanthiner. Monoalken-l-yl-alkylxanthineme ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel 2 142790 '\Å—ί’ jXj ° i.
12 3 hvori én af grupperne R , R og R er mono-alken-l-yl med.
4 til 8 carbonatomer, som i (tu—1) -stilling ikke er forgrenet, og de to andre grupper er alkylgrupper med 1 til 12 1 3 5 carbonatomer, idet dog R eller R også kan være hydrogen.
Monoalken-l-yl-alkylxanthinerne med formlen (I) kan fremstilles ved omsætning af et halogenalken med en endestillet dobbeltbinding, som ikke indeholder noget tertiært carbon-atom, og et til et mættet carbonatom bundet halogenatom med 10 et alkalimetalsalt af en mono- eller dialkylxanthin. Fortrinsvis anvendes halogenalkener med uforgrenet carbonkæde, hvor halogenatomet og dobbeltbindingen rumligt er langt fra hinanden.
Egnede mellemprodukter til fremstillingen af monohydroxy-15 alkyl-alkylxanthiner er f.eks. 1-(3'-buten-1'-yl)-, 1—(4'— penten-l'-yl)-, 1-(S'-hexen-l'-yl)- og 1-(2'-methyl-3'-buten-1'-yl)-theobromin, 1—(5'-hexen-1'-yl)-3-methyl-7-ethyl-, -7-propyl-, -7-butyl-, -7-isobutyl- og -7-decyl-xanthin, endvidere 7-(2'-methyl-3'-buten-1'-yl)-, 7—(3* — 20 buten-1'-yl)-, 7-(4r-penten-l'-yl)-, 7-(5'-hexen-1'-yl)-og 7-(6'-hepten-1'-yl)-theophyllin samt 3-methyl-7-(S'-hexen-l'-yl) -xan thin og dets derivater med i 1-stillingen værende propyl-, isobutyl-, pentyl- eller hexylgrupper.
25 Som mellemprodukter til anvendelse ved fremstilling af monohydroxyalkyl-alkylxanthiner kan der anvendes såvel mo- noalken-l-yl-methylxanthiner som deres homologe, hvori mindst én methylgruppe er erstattet af en alkylgruppe med 2 til 12 C-atomer. F.eks. kan disse sidstnævnte forbindel- 1 2
30 ser være således beskafne, at mindst én af grupperne R , R
3 142790 3 eller R har mindst 5 C-atomer.
Reaktionen mellem halogenalkenet og xanthinforbindelsens alkalimetalsalt kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. under anvendelse af dimethylformamid som aprotisk opløsnings-5 middel ved 120°C. Reaktionens forløb samt tidspunktet for fuldstændig omsætning kan meget let følges med tyndtlags-kromatografiske metoder. Reaktionsprodukterne kan isoleres ved afdampning af opløsningsmiddel, f.eks. under formindsket tryk.
10 De ud fra monoalken-l-yl-alkylxanthinerne ifølge opfindelsen fremstillede hydroxyalkylxanthin-forbindelser er terapeutisk anvendelige. Således udmærker f.eks. 1-(5'-hydroxyhexyl)-theobromin sig ved at fremme blodgennemstrømningen.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler, hvor 15 de anførte forholdstal er på rumfangsbasis.
Eksempel 1.
1,3-Dimethyl-7-(31-butenyl)-xanthin.
13,4 g 4-brom-buten-(1) omsættes med 20,2 g theophyllin-natrium i 200 ml dimethylformamid ved 120°C under omrøring, 20 indtil omsætningens afslutning kan erkendes i tyndtlags-kromatogram efter omkring 6 til 8 timer. Derpå fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 ml methylenchlorid ved 20°C, det uopløselige natrium-bromid skilles fra, og opløsningen renses til fjernelse af 25 små mængder mørktfarvede ledsagestoffer på en søjle med neutralt aluminiumoxid. Smp. 110°C (acetone). Udbytte: 21,6 g (91% af det teoretiske, beregnet på det anvendte udgangsmateriale) . Ved tyndtlagskromatografi på Merck DC-Fertig-platten Kieselgel 60 F2^4 med benzen/acetone (6:4) som 10-30 bemiddel har produktet en Rf-værdi på 0,54 og med nitro- methan/benzen/pyridin (20:10:3) som løbemiddel en R^-værdi på 0,65. Som indikator tjente UV-lys, hvorved pyridinet i lø-bemidlet på grund af dets fluorescensslukkende egenskaber 4 142790 dog må fjernes ved 50°C under formindsket tryk.
Eksempel 2-5.
Ud fra de tilsvarende dimethylforbindelser fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde nedenståen-5 de forbindelser: 1.3- dimethy1-7-(4'-pentenyl)-xanthin 1.3- dimethyl-7-(51-hexenyl)-xanthin 1-(3'-butenyl)-3,7-dimethyl-xanthin 1-(4'-pentenyl)-3,7-dimethyl-xanthin 10 De fysiske data for disse forbindelser er anført i den efterfølgende tabel.
Eksempel 6.
1-(31-Butenyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin.
20,8 g 3-methyl-7-propylxanthin, 13,8 g vandfrit kalium-15 carbonat og 13,5 g 4-brombuten-(l) koges i 150 ml dimethyl-formamid i 8 timer under tilbagesvaling, hvorefter opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen optages i 150 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, og den basiske opløsning ekstraheres med methylenchlorid. Methylen-20 chloridet afdampes, og remanensen udrives med 100 ml di- isopropylether, og uomsat 3-methyl-7-propyl-xanthin fraskilles. Filtratet oparbejdes, og der isoleres 15,6 g (70% af det teoretiske), beregnet på forbrugt 3-methyl-7-propylxanthin, med smp. 48°C (fra n-hexan).
25 Eksempel 7-10.
Analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra de tilsvarende dialkylxanthinforbin-delser følgende forbindelser: 1-(3'-butenyl)-3-methyl-7-hexyl-xanthin 30 1—(51-hexenyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin 5 142790 1-(5'-hexenyl)-3~methyl-7-hexyl-xanthin 1-(5'-hexenyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin
De fysiske data for forbindelserne er anført i den efterfølgende tabel.
5 Eksempel 11.
l-Ethyl-3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin.
20 g 3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (se eksempel 22) sættes til en opløsning af ca. 3,3 g NaOH i 70 ml af en blanding af methanol og vand i blandingsforholdet 1:1, og der 10 tilsættes 9 g ethylbromid. Blandingen holdes i 40 timer ved 40°C under nitrogen. Derefter fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk, remanensen optages i diethylether, og uomsat 3-methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin fjernes ved tilsætning af vandig natriumhydroxidopløsning til en pH-værdi på 13,5.
15 Den fra etherfasen isolerede l-ethyl-3-methyl~7-(5'-hexenyl)-xanthin underkastes søjlekromatografi på kiselgel med en blanding af methylenchlorid og acetone i blandingsforholdet 8:2 som elueringsmiddel, hvorefter det isolerede produkt underkastes destillation under formindsket tryk, hvorved pro- 20 duktet fås i form af farveløs olie. Udbytte: 11,2 g (81,3% 20 af det teoretiske), beregnet på omsat udgangsprodukt, nD = 1,5415.
Eksempel 12.
l-Propyl-3-methyl-7-(31-butenyl)-xanthin.
25 Analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 3-methyl-7-(3'-butenyl)-xanthin (se eksempel 20), dog med den forskel, at reaktionstemperaturen er 70°C.
Eksempel 13.
30 l-Hexyl-3-methyl-7-(31-butenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksem- U2790 6 pel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 14.
l-Hexyl-3-methyl-7-(41-pentenyl)-xanthln.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksem-5 pel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 15.
l-Decyl-3-methyl-7-(31-butenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.
10 Eksempel 16.
l-Methyl-3-ethyl-7-(51-hexenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde ud fra 3-ethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin (se eksempel 24).
15 Eksempel 17.
1.3- Diethyl-7-(41-pentenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde ud fra 1,3-diethylxanthin og .5-brompenten-(1). Udbyttet beregnet på det anvendte udgangs-20 materiale er anført i den efterfølgende tabel.
Eksempel 18.
1/3-Diethyl-7-(51-hexenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde ud fra 1,3-diethylxanthin.
25 Udbyttet beregnet på det anvendte udgangsmateriale er anført i den efterfølgende tabel.
Eksempel 19.
1.3- Pi-n-butyl-7-(3^-butenyl)-xanthin.
7 142790
Til en opløsning af 3,4 g natrium i 200 ml absolut ethanol sættes 38,9 g 1,3-di-n-butyl-xarthin ved 25°C. Derpå tilsættes ved 50°C 20,5 g 4-brombuten-(1). Reaktionsblandingen omrøres i 46 timer under nitrogen ved 70°C, hvorefter der 5 afkøles til 20°C, det udfældede natriumbromid frasuges, og filtratet inddampes derpå under formindsket tryk. Fra remanensen fjernes 1,3-di-n-butyl-xanthin med chloroform og 1 N natriumhydroxidopløsning. Fra chloroformekstrakten isoleres en gul olieagtig remanens, hvorfra der ved søjlekroma-10 tografering på kiselgel med en blanding af methylenchlorid og acetone i blandingsforholdet 8:2 som elueringsmiddel og efterfølgende destillation under formindsket tryk isoleres 29,7 g produkt (78,8% af det teoretiske), beregnet på omsat 1,3-di-n-butyl-xanthin, med et smeltepunkt på 41-42°C.
15 Eksempel 20.
3-Methyl-7-(31-butenyl)-xanthin.
Til en opløsning af 10/2 g natriumhydroxid i 400 ml af en blanding af methanol og vand i blandingsforholdet 1:1 sættes under omrøring ved 70°C 41,5 g 3-methylxanthin.
20 Efter tilsætning af 35,1 g 4-brambuten-(l) omrøres blandingen under nitrogen i 27 timer ved 70°C. Derpå afkøles reaktionsblandingen til 20°C, og bundfaldet frasuges. Ved omfældning fra en basisk opløsning (pH-værdi 13,5) og syrning med fortyndet svovlsyre til pH-værdien 10 fås efter tørring 25 29,6 g (89,7% af det teoretiske), beregnet på omsat 3-methyl xanthin, med smp. 245-246°C.
Eksempel 21.
3-Methyl-7-(41-pentenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksem-30 pel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 22.
3-Methyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin.
Analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde frem- 8 142790 stilles ovenstående forbindelse ud fra den tilsvarende alkylxanthin.
Eksempel 23.
3-Ethyl-7-(31-butenyl)-xanthin.
5 Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende alkylxanthin.
Eksempel 24.
3-Ethyl-7-(5'-hexenyl)-xanthin.
10 Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 20 beskrevne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende alkylxanthin .
Eksempel 25.
15 1,7-Dimethyl-3-(51-hexenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde ud fra 1,7-dimethylxanthin og 6-bromhexen-(1).
Eksempel 26.
20 l-Hexyl-3-methyl-7-(51-hexenyl)-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 27.
1-(51-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin.
25 Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 28.
1-(5-Hexenyl)-3-ethyl-7-methyl-xanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksem-30 pel 12 beskrevne fremgangsmåde.
9 142790
Eksempel 29.
1-(41-Pentenyl)-3-ethyl-7-methylxanthin.
Ovenstående forbindelse fremstilles analogt med den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde.
5 Tabel.
Eks. Substituent i Smp. Kp Rf ^20 Udbyt- nr. stilling °C °C/mbar ^ _1_3_7___ 1 CH3 CH3 31 -butenyl 110 1) 0,54 91% 10 2) 0,65 2 CH3 CH3 4'-pentenyl 92 1) 0,66 92% 2) 0,52 3 CH3 CH3 5'-hexenyl 42 1) 0,61 94% 15 2) 0,67 4 3’-butenyl CH3 CH3 115 1) 0,52 93% 2) 0,50 5 4'-pentenyl CH3 CH3 94 1) 0,54 91% 2) 0,46 20 6 3'-butenyl CH3 propyl 48 3) 0,77 70% 7 3'-butenyl CH3 hexyl 190/1,1 3} 0,68 1,5310 80% 8 5'-hexenyl CH3 propyl 43 3) 0,67 81% 9 5'-hexenyl CH3 hexyl 195/0,33 3) 0,82 1,5265 75% 10 5'-hexenyl CH3 decyl 39 3) 0,87 69% 25 11 CH3 5'-hexenyl 1,5415 81% 12 propyl CH, 3'-butenyl 55- 56 71% 13 hexyl CH3 3'-butenyl 92+) 1) 0,54 89% 2) 0,58 30 14 hexyl CH3 4'-pentenyl 98+^ 1) 0,54 92% 2) 0,61 15 decyl CH3 3'-butenyl 74 82% 16 CH3 5'-hexenyl 1,5400 89% 17 CjH,. C2H3 4'-penteryl 1,5384 84% 35 18 C2H5 C2H5 4' -hexenyl 1,5345 79% 19 butyl butyl 3'-butenyl 41- 42 79% 20 H CH, 3'-butenyl 245- 246 90%
Claims (6)
142790 ίο Tabel fortsat.
21. CH3 4'-pentenyl 202 1) 0,50 87% 2) 0,27
22. CH3 5' -hexenyl 206 83% 5 23 H C„H,- 3'-butenyl 146- 147 81%
24. C2H5 5'-hexenyl 130 85%
25 CH, 5'-hexenyl CH, 69- J J 70 75% 10 26 hexyl CH3 5'-hexenyl 193/0,4 92% 27 5'-hexenyl CH CH 76- J J 77 1) 0,47 92% 2) 0,60 28 5'-hexenyl C2H5 CH3 64 75% 15 29 4' -pentenyl C^ CH3 1,5460 78% +) = smeltepunkt for hydrochloridet. Elueringsmiddel til tyndtlagskromatogram: 1) = benzen/acetone (6:4). 2) = nitromethan/benzen/pyridin (20:10:3). 20 3) = chloroform/benzen/acetone (1:1:1). PATENTKRAV. Monoalken-l-yl-alkylxanthiner til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af tilsvarende monohydroxyalkyl-alkyl-xanthiner, kendetegnet ved, at de har den almene 25 formel 1 0 EvV-*i i Π m
0 I R2 12 3 hvori én af grupperne R , R og R er mono-alken-l-yl med 4 til 8 carbonatomer, som i (αι—1) -stilling ikke er forgrenet,
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48587074A | 1974-07-05 | 1974-07-05 | |
| US05/485,869 US4108995A (en) | 1973-07-11 | 1974-07-05 | Hydroxyhexyl-alkylxanthines and pharmaceutical compositions containing hydroxyhexyl-alkylxanthines |
| US48586974 | 1974-07-05 | ||
| US48587074 | 1974-07-05 | ||
| DK301775AA DK140214B (da) | 1974-07-05 | 1975-07-03 | Fremgangsmåde til fremstilling af mono-(hydroxyalkyl)-alkylxanthiner. |
| DK301775 | 1975-07-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK169377A DK169377A (da) | 1977-04-15 |
| DK142790B true DK142790B (da) | 1981-01-26 |
| DK142790C DK142790C (da) | 1981-08-31 |
Family
ID=27221717
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK169277A DK169277A (da) | 1974-07-05 | 1977-04-15 | Fremgangsmade til fremstilling af mono(hydroxyalkyl)-alkylxathiner |
| DK169377A DK142790B (da) | 1974-07-05 | 1977-04-15 | Monoalken-1-yl-alkylxanthiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hydroxyalkyl-alkylxanthiner. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK169277A DK169277A (da) | 1974-07-05 | 1977-04-15 | Fremgangsmade til fremstilling af mono(hydroxyalkyl)-alkylxathiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK169277A (da) |
-
1977
- 1977-04-15 DK DK169277A patent/DK169277A/da active IP Right Grant
- 1977-04-15 DK DK169377A patent/DK142790B/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142790C (da) | 1981-08-31 |
| DK169377A (da) | 1977-04-15 |
| DK169277A (da) | 1977-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0103553B1 (en) | Intermediates for the preparation of omeprazole | |
| DK145676B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner | |
| Cope et al. | The Detosylation of 1, 4: 3, 6-Dianhydrohexitol Ditosylates and Syntheses of 1, 4: 2, 5: 3, 6-Trianhydro-D-Mannitol | |
| US2921961A (en) | Unsaturated ethers of 2-acyl-4-aminophenols | |
| NO140596B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktive hydroksyalkylxantiner | |
| DK142790B (da) | Monoalken-1-yl-alkylxanthiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hydroxyalkyl-alkylxanthiner. | |
| US2756229A (en) | Xanthine derivatives | |
| US2746961A (en) | Novel purine col | |
| HU208533B (en) | Process for selective etherification of ascorbinic acid derivatives | |
| NO842348L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive 1-acetonyl-2-(fenylimino)-imidazolidin-derivater | |
| IL32954A (en) | Process for the preparation of penicillamine | |
| US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
| CA1062710A (en) | Process for preparing hydroxyalkylxanthines | |
| US2488081A (en) | Production of 2(para-aminobenzenesulfonamido)-4-methylpyrimidine | |
| KR870000234B1 (ko) | 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 | |
| EP0393109B1 (en) | Novel 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US2761863A (en) | Lower-alkyl | |
| US4560764A (en) | Synthesis of an imidazolyl isothiourea | |
| JPS609490B2 (ja) | シクロヘキサンジオン‐（１，３）の製法 | |
| US3758515A (en) | Method for manufacturing tetronic acid | |
| US2797220A (en) | Substituted paraxanthines | |
| US4703121A (en) | Process for the preparation of 5-fluorocytosine | |
| JPS5838284A (ja) | １−（５′−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンの製造方法 | |
| US2761862A (en) | Process for the manufacture of xanthine derivatives | |
| SU1710555A1 (ru) | Способ получени алкилзамещенных 4-пиперидонов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) |