DK141724B - Benzoxazolderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk aktive benzoxazolderivater. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141724

DANMARK (M> lntcl·3 t °b77 S

§(21) Ansøgning nr. 3^74/77 (22) Indleveret den 3· SUg· 1977 (23) ubedeg 17. maj 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og 1 oRf) fremlæggetoeeekriftet offentliggjort den *-· JU*X* ' DIREKTORATET FOR #βΛ4 _ ^ ___ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Priontet begæret fra den

18. maj 1972, 25409/72, GB

(7i) LILLY INDUSTRIES LIMITED, Henrietta House, Henrietta Place, London ¥.1., GB.

(72) Opfinder: Delme Evans, "Pinfold", Hedgerow, Chaifont St. Peter, Buc= kinghamshire, GETT David William Dunwell, 27 Alexandra Avenue, Cam® berley, Surrey, GB: Terence AlanTIickB, 1 Rydal Close, Cove, Farne borough, Hampshire, GB.

(74) Fuldmægtig under sagens betiancMng:

Th. Ostenfeld Patentbureau A/s.

(64) Benzoxazolderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstil» lingen af terapeutisk aktive benzoxazolderivater.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzoxazolderivater, som har vist sig at være nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af visse hidtil ukendte benzoxazolderivater med værdifuld farmakologisk aktivitet, og nærmere betegnet hidtil ukendte benzoxazolderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk aktive benzoxazolderivater med den almene formel (I): s

JpO~“w m R4 hvori R1, R2 og R4 har den nedenfor anførte betydning, og R^ beteg-

1 7 X

ner gruppen -CH20H eller -C00H, hvorhos gruppen -CR R R befinder sig i benzoxazolkernens 5- eller 6-stilling, hvilke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel (II):

U172 U

2 N-rf^i i 2 I -\-CRVa (II)

^Λο/V

1 2 hvori -CR R A-gruppen befinder sig i benzoxazolkernens 5- eller 6-stilling, R og R uafhængigt betegner hydrogen eller alkyl, R^ betegner cyclohexyl, furyl, thienyl, pyridyl eller en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to grupper udvalgt blandt halogen, alkoxy og alkyl eller eventuelt substitueret i to nabostillinger med methylendioxy, og A betegner en nitril-, carboxyl-syre-C^_^alkyl-ester-,carboxyamid-, Ν,Ν-diethylcarboxyamid- eller hydroxamsyregruppe.

De ovenfor anførte mellemprodukter kan ved en analogifremgangs- 3 måde omdannes til de tilsvarende farmakologisk aktive syrer (R = -COOH· dansk patentansøgning nr. 2746/73) ved alkalisk eller sur hydrolyse, eller når A betegner en carboxylsyre-C^_^-alkyl-ester yderligere let reduceres, fx. med diboran eller kompleks metalhydrid, 3 til de farmakologisk aktive alkoholer (R = -Ci^OH).

Ifølge opfindelsen foretrækkes specielt de mellemprodukter, hvor

12 1 -CR R A-gruppen befinder sig i benzoxazolkernens 5-stilling, og R

betegner hydrogen, R2 betegner methyl, og R^ betegner p-chlorphenyl, da disse mellemprodukter kan omdannes til den særligt aktive tilsvarende syre beskrevet i dansk patentansøgning nr. 2746/73.

Der kendes forskellige aryleddikesyrederivater, der ligesom benzoxazolderivaterne med formlen (I) har anti-inflammatorisk aktivitet. F.eks. beskrives der i svenske fremlæggelsesskrifter nr. 313.569, 349.809 og 367.203 en række oxazoleddikesyrederivater med den nævnte virkning, men ingen af disse derivater har, såvidt det vides, ført til kommercielle produkter. Blandt de anti-inflammatorisk aktive aryleddikesyrederivater er "Indomethacin" det, der hidtil har fundet den mest udbredte anvendelse, og de ud fra de omhandlede mellemprodukter fremstillede hidtil ukendte benzoxazolderivater udmærker sig i forhold hertil ved en væsentligt mindre toxicitet, som det fremgår af den senere anførte forsøgsrapport.

De omhandlede mellemprodukter med formlen (II) kan fremstilles på den i beskrivelsen til den oprindelige danske patentansøgning nr. 2746/73 beskrevne måde, f.eks. ved at man ringslutter en forbindelse 141724 3 med formlen (III): y% ! 2 4-crarza (iii) i 2 hvori R , R og A har den ovenfor definerede betydning, og X enten betegner hydrogen eller gruppen R4CO-, og Y betegner H2N-, eller X betegner hydrogen, og Y betegner gruppen R4CO-NH- eller R4CHeN-, i hvilke formler R4 har den tidligere definerede betydning, idet ringdannelsen i det tilfælde, hvor X betegner hydrogen og Y H2N-, udføres under tilstedeværelse af et ringdannende middel, der kan afgive den 4 nødvendige gruppe R .

Ringdannelsen af en forbindelse med formlen (III), hvor X betegner hydrogen, og Y er R4CO-NH-, eller hvori X betegner R4CO-, og Y H2N, kan udføres under indvirkning af varme og/eller sure betingelser, f.eks. under tilstedeværelse af saltsyre eller polyphosphorsyre.

I tilfældet, hvor X betegner hydrogen og Y R4CH=N-, opnås ringdannelse let ved behandling med et oxiderende middel, såsom blytetraacetat eller nikkelperoxid.

Når en forbindelse med formlen (III) anvendes, hvori X betegner hydrogen og Y H2N-, opnås ringdannelse normalt ved blanding af det ringsluttende middel med forbindelsen med formlen (III) normalt i et egnet opløsningsmiddel, som kan være vand eller et organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved eller under stuetemperatur, hvorefter der opvarmes til afslutning af omsætningen. Egnede ringdannende midler, som kan anvendes, er forbindelser med formlen R4C00H, (R4C0)20, R4C0C1, R4CONH2, R4C0NHNH2, R4CN, R4C(OR’)=NH og R4CC1«NR\ hvor R* betegner Cl_4 alkyl.

Et særlig nyttigt mellemprodukt er nitrilet, som kan fremstilles i godt udbytte og let kan omdannes til den tilsvarende syre. Nitril-eller amidmellemprodukterne ifølge opfindelsen kan hydrolyseres med stærk base eller en syre, såsom koncentreret saltsyre, til den tilsvarende syre (R3 = COOH).

Et estermellemprodukt ifølge opfindelsen kan hydrolyseres til den tilsvarende syre eller alkohol med formlen (I) ved behandling med et egnet hydrolyserende middel, såsom en uorganisk base eller syre.

^ 141724 forbindelserne med den ovennævnte formel Cl) er nyttige derved, at de er farmakologisk aktive. I særdeleshed har disse forbindelser vist sig at have lav toxicitet og at besidde analgetisk, antipyretisk og/eller anti-inflammatorisk aktivitet.

De ovennævnte biologiske virkninger er blevet påvist ved afprøvninger udført på dyr normalt i doser fra 0,1 til 250 mg/kg. Afed behandling af mennesker kan den administrerede dosis f.eks. være mellem 0,1 og 25 mg/kg, men naturligvis kan doser uden for dette interval anvendes efter skøn af den læge, som behandler patienten.

Den foreliggende opfindelse belyses i det følgende nærmere ved eksempler, hvoraf eksempel 1-12 illustrerer fremstillingen af de omhandlede mellemprodukter, og eksempel 13-20 illustrerer mellemprodukternes anvendelse til fremstilling af de hidtil ukendte værdifulde slutprodukter.

Eksempel 1 2-C2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (a) 2-(4-hydroxyphenyl)-propionitril

Fint malet 2-(4-aminophenyl)-propionitril (73 g, 0,5 mol) suspenderedes i koncentreret saltsyre (125 ml). Under omrøring diazote-redes suspensionen ved 0-5°C ved dråbevis tilsætning af en natriumnitritopløsning (36,23 g, 0,525 mol) i 60 ml vand i løbet af 1-2 timer. Den næsten klare opløsning omrørtes i yderligere 20 minutter ved 5-10°C, hvorpå den udhældtes under omrøring i en kogende opløsning af koncentreret svovlsyre (250 ml) i vand (2,5 liter). Efter 6 minutter afkøledes den i et isbad, hvorpå den ekstraheredes med ether (4 gange). De forenede etherekstrakter ekstraheredes med 2N natriumhydroxidopløsning (6 gange). De forenede alkaliske ekstrakter afkøledes i et isbad, syrnedes med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ether (3 gange). De forenede etherekstrakter udvaskedes med mættet natrium-chloridopløsning (3 gange), tørredes (natriumsulfat) og inddampedes, til der efterlodes en mørkebrun olie (66,7 g), som ved destillation tilvejebragte 2-(4-hydroxyphenyl)-propionitril (59,58 g), kogepunkt 112-122°C/0,125 mm, smeltepunkt 41-46°C.

Analyse: Beregnet C: 73,44, H: 6,16, N: 9,51 Fundet: C: 73,19, H: 5,91, N: 9,31.

5 141724 (b) 2-(3-nitro-5-hydroxyphenyl)-propionitril

En opløsning af 2-(4-hydroxyphenyl)-propionitril (7,79 g, 0,053 mol) i iseddike (10 ml) sattes ved 7-10°C under omrøring til 12N salpetersyre (8 ml) i løbet’af 45 minutter. Et yderligere volumen (10 ral) iseddike tilsattes i løbet af dette tidsrum. Den fremkomne gule suspension omrørtes i yderligere 30 minutter ved 7-10°C og derpå i 30 minutter ved -10°C til -15°C. Suspensionen fortyndedes med vand (ca.

90 ml). Filtrering tilvejebragte 2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-propio-nitril som et gult fast stof (8,43 g), smeltepunkt 78-81°C.

Analyse: Beregnet: C: 56,24, H: 4,19, N: 14,57 Fundet: C: 56,29, H: 4,24, N: 14,47.

(c) (i) 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril 2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-propionitril (123,8 g, 0,64 mol) suspenderedes i absolut ethanol (950 ml) og sattes i løbet af 20 minutter under afkøling til en opløsning af stannochloriddihydrat (437^8 g, 1,94 mol) i koncentreret saltsyre (591 ml, 7 mol). Tilsætningen udførtes med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke overskred 20°C. Omrøring af blandingen fortsattes i endnu 19 timer ved stuetemperatur. Den fremkomne opløsning sattes sammen med is (1,75 kg) i løbet af 1 time til en afkølet opløsning af natriumhydroxid (650 g) i vand (600 ml). Reaktionsblandingens temperatur bibeholdtes ved 15--20°C under tilsætningen. Blandingen omrørtes i yderligere 1 time, og pH-værdien indstilledes derpå på 6 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den fremkomne suspension filtreredes, og filtratet mættedes med natriumchlorid, hvorpå det ekstraheredes med ether (6 gange). De forenede etherekstrakter tørredes (natriumsulfat) og inddampedes, til der efterlodes et fast stof (69,15 g), der suspenderedes i chloroform og ekstraheredes med 2N saltsyre (6 gange). De forenede sure ekstrakter neutraliseredes til pH-værdien 7-8 ved tilsætning af natriumhydrogen-carbonat. Den fremkomne suspension ekstraheredes med ether (4 gange).

De forenede etherekstrakter udvaskedes to gange med vand, tørredes (natriumsulfat) og inddampedes til dannelse af 2-(3-amino-4-hydroxy-phenyl)-propionitril) som et lysebrunt fast stof (62,85 g), smeltepunkt 110-112°C.

Analyse: Beregnet: C: 66,64, H: 6,21, N: 17,27 Fundet: C: 66,45, H: 6,09, N: 16,99.

6 U1724 (c) (ii) 2-(5-amino-4-hydroxyphenyl)-propionitril fremstilledes også ved den efterfølgende fremgangsmåde: 2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)-propionitril (38,4 g, 0,2 mol) suspenderedes i absolut ethanol (250 ml) og hydrogeneredes ved 4 atmosfærers tryk og stuetemperatur over carbon præpareret med 10¾ palladium. Hydrogeneringen var afsluttet på 3,8 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering. Filtratets inddampning tilvejebragte 2-(3-amino-4--hydroxyphenyl)-propionitril (17 g), smeltepunkt 110°C.

(d) 2-(3-benzamido-4-hydroxyphenyl)-propionitril Benzoylchlorid (27,09 g, 0,19 mol) sattes under afkøling og omrøring i løbet af 20 minutter til en opløsning af 2-(3-amino-4-hydroxy-phenyl)-propionitril (28,35 g, 0,175 mol) i tør pyridin (200 ml) ved 0-3°C. Efter at tilsætningen var afsluttet, opvarmedes blandingen ved 100°C i 1 time. Derpå inddampedes den under formindsket tryk til dannelse af rå 2-(3-benzamido-4-hydroxyphenyl)-propionitril som en olie.

(e) 2-C2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril

Olien fra (d) ovenfor kogtes i 30 minutter, i løbet af hvilket tidsrum temperaturen af dampen og olien steg til 130°C. Ved afkøling stivnede remanensen. Faststoffets omkrystallisation fra methanol tilvejebragte 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (27,65 g), smeltepunkt 118-120°C.

Analyse: Beregnet: C: 77,39, H: 4,87, N: 11,28

Fundet: C: 77,33, H: 5,11, N: 11,34.

Eksempel 2

Ved en fremgangsmåde lignende den fra eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelse· 2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril, smeltepunkt 150--153°C.

Analyse: Beregnet: C: 67,96, H: 3,92, N: 9,90

Fundet: C: 67,57, H: 3,96, N: 9,25.

7 U1724

Eksempel 3

Ethyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre (10 g, 0,037 mol) og p--toluensulfonsyre (0,5 g) opløstes i en blanding af benzen (60 ml) og absolut ethanol (25 ml). Opløsningen tilbagesvaledes i 12 timer. Efter opløsningens afkøling udvaskedes den to gange med 2N natriumhydroxidopløsning og derpå adskillige gange med vand. Efter tørring (natriumsulfat) inddampedes den under formindsket tryk, til der efterlodes ethyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat (8 g) som en olie, der stivnede ved afkøling. Smeltepunkt 45-46°C.

Analyse: Beregnet: C: 73,20, H: 5,80, N: 4,74

Fundet: C: 72,95, H: 5,51, N: 4,79.

På lignende vis fremstilledes følgende forbindelse:

Ethyl-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionat, smeltepunkt 59-62°C. !

Analyse: Beregnet: C: 65,54, H: 4.,89, N: 4,24

Fundet: C: 65,46, H: 4,85, N: 4,11.

Eksempel 4 2-phenyl-6-benzoxazolyl-acetonitril (a) 6-methyl-2-phenylbenzoxazol

Benzoylchlorid (79 ml) sattes langsomt under omrøring til en suspension af 6-amino-m-cresol (83 g) i pyridin (600 ml). Temperaturen holdtes under 5°C. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå den inddampedes til tørhed til dannelse af en olie. Denne olie ekstraheredes med vandig 2N natriumhydroxidopløsning. Det vandige lag syrnedes med koncentreret saltsyre. Faststoffet, N-(2’-hy-droxy-4'-methylbenzanilid), smeltepunkt 170°C, frafiltreredes. Dette produkt opvarmedes, til der ikke udvikledes mere vand. Den fremkomne væske lod man afkøle, og det således frembragte faststof pulveriseredes og optoges i petroleumsether. Opløsningen behandledes med carbon, og filtratet inddampedes til tørhed til dannelse af 6-methyl-2~phenyl-benzoxazol, smeltepunkt 93°C.

(b) 6-brommethyl-2-phenylbenzoxazol N-bromsuccinimid (25,9 g) sattes til en kold opløsning af 6--methyl-2-phenylbenzoxazol (30 g) i carbontetrachlorid (250 ml). Der tilsattes benzoylperoxid (500 mg), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer ved tilstedeværelse af U.V.-lys. Den faste 8 U1724 remanens frafiltrered.es. Filtratet inddampedes en anelse, hvorpå det behandledes med carbon, og man lod det afkøle. Krystallerne, som dannedes, omkrystalliseredes fra benzen til dannelse af 6-brommethyl-2-phenylbenzoxazol, smeltepunkt 162°C.

(c) 2-phenyl-6-bcnzoxazolylacetonitril

En blanding af 6-brommethyl-2-phenylbenzoxazol (40 g) og natriumcyanid (7,4 g) i tør dimethylformamid (800 ml) opvarmedes på dampbad i 3 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed. Faststoffet omkrystalliseredes til dannelse af 2-phenyl-6-benzoxazolyl-acetonitril som hvide krystaller, smeltepunkt 144°C.

Eksempel 5

Ethyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat

En opløsning af 2-phenyl-6-benzoxazolyleddikesyre (20 g) i ethanol (200 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer, i løbet af hvilket tidsrum der bobledes tør hydrogenchlorid igennem opløsningen. Opløsningens olieremanens fremkommet ved inddampning ekstraheredes med ether, og denne opløsning inddampedes til tørhed. Faststoffet, som dannedes, omkrystalliseredes fra toluen/petroleumsether til dannelse af hvide krystaller af ethyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat, smeltepunkt 76°C.

Analyse fundet: C: 72,3, H: 5,4, N: 4,8 C17H15N03 indeholder: C: 72,6, H:5,4, N: 5,0.

Eksempel 6

Bthyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat

En opløsning af ethyl-2-phenyl-6-benzoxazolylacetat (34 g) i ether (200 ml) sattes under omrøring til en opløsning af NaNI^ (fra 3,2 g natrium) i flydende ammoniak (500 ml). Denne røde blanding omrørtes i 15 minutter, hvorpå der hurtigt tilsattes en opløsning af methyl-iodid (8,5 ml) i ether (10 ml). Da reaktionsblandingen forekom farveløs, standsedes omsætningen ved tilsætning af ammoniumchlorid i overskud. Blandingen inddampedes til tørhed, og remanensen ekstraheredes med ether. Ethcropløsningcn inddampedes til tørhed til dannelse af hvide krystaller af ethyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat, smeltepunkt 46°C.

Analyse fundet: C: 73,0, H: 5,7, N: 5,0 C18H17N03 indeholder: C: 73,2, H: 5,8, N: 4,7.

9 141724

Eksempel 7 2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionamid a) En opløsning af lithiumaluminiumhydrid (ca. 2 g) i ether (50 ml) sattes langsomt til en opløsning af ethyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)--propionat (5 g) i ether (40 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå der langsomt tilsattes ethylacetat, indtil brusningen standsede. 6N vandig saltsyre tilsattes derpå, og ether-laget fraskiltes og tørredes. Kromatografi på kiselgel tilvejebragte ren 2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol, smeltepunkt 98°C.

Analyse fundet: C: 76,0, H: 5,8, N: 5,6 ^16^15^2 indeholder: C: 75,9, H: 6,0, N: 5,5.

b) En blanding af ethyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (4,4 g) og ammoniakalsk glycerol (40 ml) opvarmedes ved 150°C i en trykbeholder i 18 timer. Derpå fortyndedes blandingen to gange med vand, og det fremkomne hvide faststof frafiltreredes og omkrystalliseredes fra ethylacetat til dannelse af hvide 2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)--propionamidkrystaller, smeltepunkt 193°C.

Analyse fundet: C: 72,1, H: 5,4, N: 10,7 ^16^14^2^2 indeholder: C: 72,2, H: 5,3, N: 10,5.

Ved samme fremgangsmåde fremstilledes følgende forbindelser: (a) 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionamid, smeltepunkt 202-204°C.

Analyse: Beregnet: C: 72,2, H: 5,3, N: 10,5

Fundet: C: 72,0, H: 5,1, N: 10,4.

(b) 2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionamid, smeltepunkt 245--246°C.

Analyse: Beregnet: C: 63,89, H. 4,35, N: 9,31 Fundet: . C: 63,64, H: 4,30, N: 9,22.

Eksempel 8 2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (a) 2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionsyre,hydrochlorid En opløsning af ethyl-2-(2-phenyl-6~benzoxazolyl)-propionat (10 g) i koncentreret saltsyre (150 ml) opvarmedes til 160°C i 24 timer.

Den fremkomne blanding inddampedes til tørhed, og remanensen optoges i vand. Denne opløsning udvaskedes med chloroform, hvorpå den inddampedes til tørhed til dannelse af 2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionsyre, hydrochlorid som et hvidt pulver, smeltepunkt 170°C (dekomponering).

10 ί41724 (b) Ethyl-2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat

En opløsning a£ 2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionsyre,hydro-chlorid (5 g) i ethanol (100 ml) mættedes med hydrogenchlorid, og den fremkomne opløsning opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningen inddampedes til tørhed, og remanensen optoges i ethanol, og denne opløsning neutraliseredes med natriumhydroxidopløsning. Efter inddampning optoges remanensen i chloroform, og opløsningen udvaskedes med vand. Chloroformopløsningens inddampning tilvejebragte ethyl--2-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat, smeltepunkt 114-115°C.

Analyse fundet: C: 63,2, H: 7,2, N: 6,9 C11H15NO3 indeholder: C: 63,1, H: 7,2, N: 6,7.

(c) Ethyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat

En opløsning af ethyl-(3-hydroxy-4-aminophenyl)-propionat (2,5 g) i pyridin (15 ml) behandledes med p-chlorbenzoylchlorid (1,65 ml) ved 5°C. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur inddampedes opløsningen til tørhed.

Remanensen opvarmedes til 220°C, indtil der ikke udvikledes mere vand, hvorpå man lod den afkøle. Herved tilvejebragtes ethyl-2-(2-p--chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat.

På lignende vis fremstilledes følgende forbindelse;

Ethyl-2/2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-benzoxazolyl7-propionat, smeltepunkt 76-79°C.

Analyse: Beregnet: C: 67,25, H: 5,0, N: 4,1 Fundet: C: 67,1, H: 5,05, N: 4,4.

Eksempel 9

Ethyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat

En opløsning af o-chlorbenzaldehyd (4,3 g) og ethyl-2-(3-hydroxy--4-aminophenyl)-propionat (6 g) i toluen (100 ml) opvarmedes under brug af et Dean og Stark apparat til opsamling af det dannede vand. Efter 30 minutter inddampedes opløsningen til tørhed.

Remanensen opløstes i eddikesyre (100 ml), og der tilsattes 15 g blytetraacetat, hvorpå opløsningen opvarmedes på dampbad i 1 time. Opløsningen hældtes ud i is/vand og ekstraheredes med ether til dannelse af olien, ethyl-2-(2-o-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat, hvoraf en prøve gav en tilfredsstillende mikroanalyse.

η 14172Λ

Eksempel 10 N,N-dicthyl-2- (2-phonyl-5-bcnzoxazolyl)-propionamicl 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre (50 g) og thionylchlorid (20 ml) opvarmedes sammen på dampbad i 20 minutter. Overskudet af thionylchlorid fjernedes ved inddampning under formindsket tryk. Remanensen afkøledes til 0°C og behandledes forsigtigt med overskud af diethyl-amin. Efter 1 time udrystedes reaktionsblandingen med vand (100 ml) og ether (100 ml). Etherlaget udvaskedes tre gange med vand (50 ml), tørredes (natriumsulfat) og inddampedes. Remanensen kromatograferedes på kiselgel, hvorpå den omkrystalliseredes fra et lille volumen ethanol til dannelse af det ønskede diethylamid, smeltepunkt 108-110°C.

Analyse: Beregnet: C: 74,5, H: 6,8, N: 8,7 Fundet: C: 74,6, H: 6,6, N: 8,7.

Eksempel 11 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionylhydroxamsyre

En opløsning af natrium (0,16 g) i absolut ethanol (5 ml) sattes til en opløsning af hydroxylamin,hydrochlorid (0,46 g) i absolut ethanol (12 ml). Den afkølede blandingen filtreredes, og der tilsattes til filtratet en opløsning af ethyl-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionat (2,0 g) i ethanol (10 ml). 3 dages henstand ved stuetemperatur tilvejebragte et bundfald, der frafiltreredes. Faststoffet udrørtes i vandig eddikesyre og frafiltreredes, tørredes og omkrystalliseredes fra di-methylformamid-ethanol. De fremkomne hvide krystaller af den ønskede hydroxamsyre smeltede ved 204-205°C.

Analyse: Beregnet: C: 68,1, H: 5,0, N: 9,9 Fundet: C: 68,1, H: 5,0, N: 9,75.

Eksempel 12 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-isobutyronitril

Ved behandling af 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril med methyliodid på den ved eksempel 6 beskrevne vis fås 2-(2-phenyl-5--benzoxazolyl)-isobutyronitril.

Eksempel 13 12 U1724 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre

En opløsning af 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril (24 g, 0,096 mol) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 i koncentreret saltsyre (220 ml) tilbagesvaledes i 1\ time. Blandingen hældtes i is/vand (1 liter). Den udfældede 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre frafiltreredes og vaskedes godt med vand. Den tørre syre vejede 23 g og havde et smeltepunkt på 177-179°C.

Analyse: Beregnet: C: 71,89, H: 4,90, N: 5,24 Rindet: C: 72,13, H: 4,95, N: 5,39.

Eksempel 14

Ved en fremgangsmåde lignende den fra eksempel 13 fremstilledes følgende forbindelser: (a) 2-(Z-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 162--164°C.

Analyse: Beregnet: C: 67,36, H: 4,24, N: 4,91

Fundet: C: 67,58, H: 4,45, N: 5,07.

(b) 2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 188--191°C.

Analyse: Beregnet: C: 63,68, H: 4,00, N: 4,64

Fundet: C: 63,50, H: 4,16, N: 4,72.

(c) 2-(2-m-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 173--175°C.

Analyse: Beregnet: C: 63,68, H: 4,00, N: 4,64

Fundet: C: 63,50, H: 4,01, N: 4,75.

(d) 2-(2-p-methylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 166--168°C.

Analyse: Beregnet: C: 72,58, H: 5,37, N: 4,97

Fundet: G: 72,36, II: 5,46, N: 5,4.

(e) 2-(2-m-methylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 155--157°C.

Analyse: Beregnet: C: 72,58, H: 5,37, N: 4,97

Fundet: C: 72,39, H: 5,61, N: 5,14.

13 141724 (f) 2-(2-o-methylphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 107--110°C.

Analyse: Beregnet: C: 72,58, H: 5,37, N: 4,97

Fundet: C: 72,54, H: 5,59, N: 4,77.

(g) 2-(2-p-methoxyphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 189--191°C.

Analyse: Beregnet:. C: 68,67, H: 5,08, N: 4,71

Fundet: C: 68,42, H: 5,36, N: 4,72.

Eksempel 15 2-phenyl-5-benzoxazolyleddikesyre *

En opløsning af 2-phenyl-5-benzoxazolylacetonitril (8,9 g) fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i*eksempel 1 (e) opvarmedes i koncentreret saltsyre (80 ml) på dampbad i 2| time. Derpå fortyndedes opløsningen med is/vand, og man lod den henstå. Faststoffet, som fremstilledes, udkrystalliseredes fra toluen tii dannelse af hvide krystaller af 2-phenyl-5-benzoxazolyleddikesyre, smeltepunkt 175°C.

Analyse: Beregnet for C15H11N03: C: 71,1, H: 4,4, N:5,5 Fundet: C: 71,0, i$: 4,4, N: 5;6.

Eksempel 16 2-phenyl-6-benzoxazolyleddikesyre _ —--*-— fremstillet ved fremgangsmaden lflg. eks. 4,

En opløsning af 2-phenyl-6-benzoxazolylacetonitrilK(ll g) i koncentreret saltsyre (100 ml) opvarmedes på dampbad i 1 time. Opløsningen lod man herpå afkøle, og det fremkomne faststof frafiltreredes og rystedes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og chloroform. Chloroformlaget syrnedes med saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Chloroformopløsningen inddampedes til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes fra toluen til dannelse af hvide krystaller af 2-phenyl-6-benzoxazolyleddikesyre, smeltepunkt 170°C.

Analyse fundet: C: 71,0, H: 4,4, N: 5,5% C15H11NO3 indeholder: C:71,1,H:4,4,N:5,4%

Eksempel 17 2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionsyre

En opløsning af ethyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (15 g) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 6 i koncentreret saltsyre (150 ml) opvarmedes på dampbad i 6 timer. Opløsningen afkøledes, og krystallerne, som dannedes, frafiltreredes. Disse omkrystalliseredes fra ethanol/vand til dannelse af 2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 132°C.

141724 14

Analyse fundet: C: 71,7, Η: 5,0, N: 5,3 ^16H13N®3 indeholder: C: 71,9, H: 4,9, N: 5,2¾.

Eksempel 18 2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl) -pxopionsyre

En opløsning af ethyl-2-(2-p-chlorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionat (4 g) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8 i vandig natriumhydroxid (30 ml) opvarmedes på dampbad i en halv time. Efter afkøling vaskedes den sorte opløsning med chloroform. Efter syrning af den sorte opløsning med saltsyre ekstraheredes blandingen med chloroform. Denne opløsning gav efter afdampning 2-(2-(2-£-chlorphenyl-6-benz~ oxazolyl)-propionsyre, smp. 196°C.

Analyse fundet: C: 63,9, H: 4,2, N: 4,8, Cl: 12,0 'C16%2^N03 indeholder: C: 63,7, H: 4,0, N: 4,6, Cl: 11,8.

På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser: 2—/”2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-benzoxazolyl/-propionsyre, smeltepunkt 185-188°C.

Analyse: Beregnet: C: 65,5, H: 4,2, N: 4,5

Fundet: C: 65,4, H: 3,9, N: 4,7.

2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl7-propionsyre, smeltepunkt 169-173°C.

Analyse: Beregnet: C: 57,1, H: 3,3, N: 4,2

Fundet: C: 56,9, H: 3,4, N: 4,1.

2-/2-(2,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl7-propionsyre, smeltepunkt 151-153°C.

Analyse: Beregnet: C: 57,1, H: 3,3, N: 4,2

Fundet: C: 57,1, H: 3,3, N: 4,4.

2-/2-(2-furyl)-5-benzoxazolyl_7-propionsyre, smeltepunkt 160-162°C. Analyse: Beregnet: C: 65,4, H: 4,3, H: 5,4

Fundet: C: 65,3, H: 4,4, N: 5,4.

2-(2-cyclohexyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 115-117°C. Analyse: Beregnet: C: 70,30, H: 7,00, N: 5,12

Fundet: C: 70,58, II: 6,86, N: 5,35.

141724 15 2-/2 - (2-thienyl) -5-benzoxazolyl_7-propionsyre, smeltepunkt 161-163°C-Analyse: Beregnet: C: 61,52, H: 4,05, N: 5,12 Fundet: C: 61,72, H: 4,19, N: 5,07.

2-(2-o-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 101--103°C.

Analyse: Beregnet: C: 63,68, H: 4,01, N: 4,64

Fundet: C: 63,80, H: 4,22, N: 4,82.

2-(2-p-iodphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 205-208°C. Analyse: Beregnet: C: 48,87, H: 3,07, I: 32,27, N: 3,56

Fundet: C: 48,91, H: 2,93, I: 32,51, N: 3,26.

2-(2-m-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 135--141°C.

Analyse: Beregnet: C: 67,36, H: 4,24, N: 4,91

Fundet: C: 67,46, H: 4,37, N: 5,11.

2-/2-(3,5-dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl7-propionsyre, smeltepunkt 161-165°C.

Analyse: Beregnet: C: 57,16, H: 3,29, N: 4,16

Fundet: C: 57,13, H: 3,51, N: 4,22.

2-(2-o-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 180--183°C.

Analyse: Beregnet: C: 67,36, H: 4,24, N: 4,91

Fundet: C: 67,16, H: 4,50, N: 4,91.

2-(2-p-fluorphenyl-6-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 147°C. Analyse: Beregnet: C: 67,4, H: 4,2, N: 4,9, F: 6,7

Fundet: C: 67,2, H: 4,4, N: 4,9, F: 6,8.

2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsyre, smeltepunkt 188--191°C.

Analyse: Beregnet: C: 63,68, H: 4,00, N: 4,64

Fundet: C: 63,50, II: 4,16, N: 4,72.

Eksempel 19 141724 Ιο 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-isosmørsyre 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-isobutyronitril fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 12 behandledes med koncentreret saltsyre som beskrevet i eksempel 13 og gav: 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyliso-smørsyre, smp. 92 - 95°C.

Analyse: Beregnet: C: 77*9, H: 5,3, N: 10,7

Rxndet: C: 77,6, H: 5,3, N: 10,45.

Eksempel 20 2- (2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol

En opløsning af lithiumaluminiumhydrid (ca. 2 g) i ether (50 ml) sattes langsomt til en opløsning af ethyl-2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)--propionat (5 g) i ether (40 ml). Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå der langsomt tilsattes ethylacetat, indtil brusningen standsede. 6N vandig saltsyre tilsattes derpå, og eiher-laget fraskiltes og tørredes. Kromatografi på kiselgel tilvejebragte ren 2-(2-phenyl-6-benzoxazolyl)-propanol, smeltepunkt 98°C.

Analyse fundet: C: 76,0, H: 5,8, N: 5,6 C16H15N02 indeholder: C: 75,9, H: 6,0, N: 5,5.

forsøgsrapport

Til dokumentation for den lave toxicitet af de ud fra de omhandlede mellemprodukter fremstillede forbindelser med formlen (I) bestemtes LDjo-værdier i mus for et bredt udvalg af disse forbindelser samt det i handelen værende anti-inflammatorisk aktive aryleddikesyrederivat "Indomethacin".

Resultaterne, som er anført i nedenstående tabel, viser klart den væsentligt lavere toxicitet af de ud fra de omhandlede mellemprodukter fremstillede forbindelser.

141724 17

Tabel j-,Π-crVr3 r4^0A^ R1 R2 R3 R4 -CR1R2R3 Omtrentlig LDS0 mg/kg Η H C02H Ph 5- 1200 Η H C02H 4-Cl Ph S- 1600

Me H C02H Ph 5- 800 Η H C02H Ph 6- 1200 Η H CH2OH Ph 6- 1600 H Me CH2OH Ph 5- 800

Me H C02Na 4-Br Ph 5- 1200

Me H C02H 2-C1 Ph 5- 1200 H Me CO?H 3-Cl Ph 5- 1200 H Me C02H 4-Cl Ph 5- 800

Me H CH2OH Ph 6- 800 H ’ Me C02H Ph 6- 600

Me H C02H 2-Cl Ph 6- 1200 H Me C02Na 4-C1 Ph 5- 1200 H Me COzH 2,4-di Cl Ph 5- 800

Me H C02H 2,5-di Cl Ph 5- 1606

Me H C02H 3,4-di Cl Ph 5- 600 H Me C02H 2,5-di Cl Ph 5- 600

Me H C02H 2 - FPh 5- 1600 H Me CQ2H 3 - FPh 5- 800 H Me COzH 4 - FPh 5- 1200 H Me C02H 4 - Cl Ph 6- 1200

Me H C02H 4 - FPh 6- 1200 H Me C02H 4 - Me Ph 6- 1200

Me H C02H 4 - IPh 5- 1200 H Me C02H 2 - Me Ph 5- 600 H Me COzH 3 - Me Ph 5- 1200

Me H C02H 4 - OMe Ph 5- 1600

Me H C02H 3,4-OCH2OPh 5- 800 H Me C02H 4-t Bu Ph 5- 1200

Claims (2)

141724 18 Tabel (fortsat) R1 R2 R3 R4 -CR1R2R3 Omtrentlig LD50 mg/kg Me H C02H 2-Fury1 5- 600 H Me C02H Cyclohexyl S- 1200 Me H C02H 2-Thienyl 5- 400 H Me . C02H 3-Pyridyl 5- 600 IMXMETHACIN 10

1. Benzoxazolderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk aktive benzoxazolderivater med den almene formel (I): T, N 107 --CRiRzR'5 (I) R4 hvori R1, R2 og R4 har den nedenfor anførte betydning, og R3 betegner gruppen -CH2OH eller -C00H, hvorhos gruppen -CR R R befinder sig i benzoxazolkernens 5- eller 6-stilling, kendetegnet ved, at de har den almene formel (II): N-i

2 I --CR-Va (II) R4