DK141201B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af pyranoindol, oxazinoindol og indenopyran samt deres thioanaloge eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(wi \Ra/ (η» FREMLÆGGELSESSKRIFT 11*1201 & 07 o 3 tt/78 ΠΔΝΜΔΡΚ (51) Intel.3 C 07 D SS5/0A UAINIViAnIV c 07 B 491/04 0 07 B 496/04 «(21) Ansøgning nr. 209/73 '(22) Indløve«*«ten 12. jan. 1973 (23) Løbedag 12. jar*, 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og I on fremlaeggelsesskrlftet offentliggjort den 4. feb. 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begaeret fra den

13. jan. 1972, 217627* US

14. feb. 1972, 226287, US

12. okt. 1972, 297129, US

12. okt. 1972, 297150, US

(71) AYERST MCKENNA & HARRISON LIMITED, 1025 Laurent I en Boulevard, Saint-Haurent, Quebec, CA.

i72) Opfinder: Christopher Alexander Demerson, 390 Co te Vertu St,, St. Lau« rent, CA: Leslie George Humber, 75 Maple Circle Road, DQllard des Or= meaux, CA: Andre Alfred TCsselin, 231 Charron Street, Lemoyne, CA: Ivo Ladislav Jirkovsky, 321Cf“Forest Hill Road, Montreal 247, CAi George San* troch, 4850 Cote de Neiges Road, Montreal, CA: Thomas Albert Dobson, 259 BIscaye Street, Dollard des Ormeaux, CA: Karel Pelz, 115fTBarclet St., Montreal 382, CA. : ^ (74) Fuldmasgtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af pyranolndol, oxazinolndol og indenopyran samt deres thioanaloge eller syreadditions* salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af pyranoindo1, oxazino-indol og indenopyran samt deres thioanaloge eller syreadditionssalte deraf. De derivater, der fremstilles ved den her omhandlede analogifremgangsmåde , er nyttige antidepressive midler aed lav toksioitets-grad. Endvidere har visse anti-ulcus-aktivitet.

Pyrano[3,4-b]indol-, 1,4-oxazino[4,3-a]indol- og indeno-[2,1-c]pyranderivater og deres thioanaloge har kun været genstand for ringe opmærksomhed hidtil. I de få litteratursteder, der faktisk foreligger, såsom H.Plieninger, Chem. Bér., (53, 2;71 (1950); S. Sakurai and T. Ito, Nippon Kagaku Zagghi, 78, 1665 (1957), [Chem Abstr., 54, 1488 f (I960)]; J.A. Elvrldge og P.S. Spring, 2 141201 J. Chem, Soa., 2935 (1949)W.R. Smith og R.Y. Moir, Can. J. Chem., 30, 411 (1952); og N, Campbell et al,, J, Chem. Soc., 993 (1963); behandles disse derivater mere som kemiske kuriositeter. I disse tilfælde kan de kendte derivater let skelnes fra forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved den umættethed, der er forbundet med pyrandelen i deres ringsystem.

I dansk patentansøgning nr. 2719/72 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af antiinflammatorisk aktive forbindelser ved ringslutning af tryptophol eller indol-3-ethanthiol eller substituerede derivater deraf med forskellige aetosyrer, ketoestere og ketoamider til fremstilling af indolderivater med en pyranindol- eller thiopyranindolkerne, som bærer en substituent i 1-stilling indeholdende en syre-, ester- eller amidfunktion. Disse kendte forbindelser har tillige analgetisk, antibakteriel og antifungal virkning.

Det har nu vist sig, at anvendelse af den pågældende fremgangsmåde på passende udgangsmaterialer kan føre til tricycliske pyranindol-, oxazinoindol- og indenopyranderivater med en alkylamin-sidekæde.

De hidtil ukendte og terapeutisk nyttige forbindelser, der fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, har som de frie forbindelser den almene formel CEL· / m

V

R^/ ^v(CR2)n-NR6R7 hvor R^ betyder alkyl, R^ og R7 er ens eller forskellige og be- 6 7 tyder hydrogen eller alkyl, eller R og R danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, et heterocyclisk aminradikal, der er 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazino, 4-alkyl--1-piperazinyl eller 4-hydro^yalkyl-l-piperazinyl, n er et helt tal på fra 1 til 4, x betyder oxy eller thio, og A betyder et divalent radikal, der er 17 •“-ζχΧ -“-Ca ·“· -u-€u(

u I

A1 A2 A3 141201 3

16 17 IS

hvor κ betyder hydrogen eller alkyl, R+ betyder alkyl, og R betyder hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer, benzyl-oxy eller halogen, hvorhos nævnte alkylgrupper kan være ligekædede med 1-6 carbonatomer eller forgrenede med 3-4 carbgnatomer.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen ch2ch2y (Ha) R16 R17

CH2CH2Y

CH2CH2Y

eller R (Πο) 16 17 18 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder hydroxy, mercapto, -S-SOgNa eller -S-SO^-K, i næ^rvasrelse af en sur katalysator behandles med en forbindelse med formlen R1CO-(CH2)n-NR6R7 (III) 16 7 hvor R , R , r' og n har den ovenfor anførte betydning, eller b) en forbindelse med formlen CEL· /'> \ x (iv) \ / R1///^NVn(CH9)„ ,-coor19 2. n-1 4 141201 1 19 hvor A, E , X og n har den ovenfor anførte betydning, og R betyder lavere alkyl, hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende syre, hvorpå syren, om ønsket efter en alkylering ved N-atomet, behandles med et (lavere alkyl)-chlorformiat til dannelse af det tilsvarende blandede anhydrid, det blandede anhydrid behandles med en amin med 6 7 6 7 formlen HNR R , hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af det tilsvarende amid, og sidstnævnte forbindelse behandles med et reduktionsmiddel, eller c) en forbindelse med formlen

CEL

\ i <*>

V

rV^ ^Nch-) ,-conr6r7 £ n-1 16 7 hvor A, X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, behandles med et reduktionsmiddel, eller d) en forbindelse med formlen CH0 A f * (VI) \ /x

C

R1·^ ^ (CH,) -O-COR20 4 n hvor A, X, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, og R^® betyder hydrogen eller lavere alkyl, behandles med et hydrolyseringsmiddel til dannelse af den tilsvarende primære alkohol, som behandles med et halogenerings-, mesylerings- eller tosylerings-middel til dannelse af det tilsvarende halogenid, mesylat eller to-sylat, og denne sidstnævnte forbindelse behandles med en amin med formlen HNR6R7 6 7 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller e) en forbindelse med formlen 5 141201 CH,

/ 'V

A (VII) \ C ^

X(CH2)n-L

hvor A, X, R og n har den ovenfor anførte betydning/ og L betyder halogen, behandles med en amin med formlen HNR^R7 hvor R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, eller f) en forbindelse med formlen CH«, / 9®2

A I

\ X (VIII) R^ Ns(CH2)n-NR6CQR21 hvor A, X, R^·, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, og 21 R betyder hydrogen eller alHyl med 1-5 carbonatomer, redpceres, eller g) en forbindelse med formlen CH, / CH, A I 2 (IX) ty \(CH2)n-B0j hvor A, X, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, reduceres, g 7 hvorefter en fremstillet forbindelse, hvor R og/eller R betyder hydrogen, om ønsket alkyleres, og de fremstillede forbindelser om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.

Syreadditionssaltene fremstilles ved omsætning af den tilsvarende baseform af forbindelsen med formel (I) med overvejende et eller to ækvivalenter, afhængigt af antallet af basiske nitrogenatomer i forbindelsen, eller fortrinsvis med et overskud af den hensigtsmæssige syre i et organisk opløsningsmiddel, f.eks, ether eller 6 141201 en blanding af ethanol og ether. Når disse salte indgives til pattedyr, har de de samme farmakologiske virkninger som de tilsvarende baser. Det foretrækkes til mange formål at indgive saltene fremfor baseforbindelserne. Blandt de syreadditionssalte, der er egnede til dette formål, er sådanne salte som sulfat, phosphat, lactat, tartrat, maleat, citrat, hydrobromid og hydrochlorid. Såvel baseforbindelserne som saltene har den særlige fordel, at de har en relativ lav toksicitetsgrad.

Den foreliggende opfindelse angår ligeledes de stereokemiske isomere af forbindelserne med formel (I), der stammer fra asymmetriske centre indeholdt i disse forbindelser. Disse isomere former kan fremstilles ved forskellige metoder og renses let ved krystallisation eller chromatografi.

Individuelle optiske isomere, der kan adskilles ved fraktioneret krystallisation af de diastereoisomere salte, der er dannet derudfra, f.eks. ved D- eller L-vinsyre eller D-(+)-a-bromkamfersul-fonsyre omfattes ligeledes af opfindelsen.

Den nyttige antidepressive virkning af forbindelserne med formel (I) og deres syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan påvises ved farmakologiske standardforsøg, f.eks. de forsøg, der beskrives af F. Hafliger og V. Burckhart i "Psychopharma-cological Agents", M. Gorden, udgivet af Academic Press, New York og London, 1964, side 75-83.

Som angivet i sidstnævnte litteraturhenvisning kan en forbindelses antidepressive egenskaber mere specifikt påvises ved forbindelsens evne til at modvirke reserpins depressive virkninger. Endvidere er det veldokumenteret, at reserpin frembringer en mønster-depression hos dyr, som kan anvendes til påvisning af antidepressive egenskaber. I overensstemmelse hermed modvirker de her omhandlede forbindelser reserpinvirkninger hos mus i doser på fra ca. 1 til 100 mg/kg. Adskillige af de foretrukne forbindelser, f.eks. l-[2--(dimethylamino)-ethyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-oxalat' (eksempel 1) , l-methyl-l-[3-(methylamino)-propyl]- l,3,4,9-tétrahydropyrano(3,4-b]indol-oxalat (eksempel 9), l-[2-(di-methylamino)-ethyl]-9-ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydrothiopyrano-[3,4-b]indol-hydrochlorid (eksempel 41), 1,10-dimethyl-l-[3-(methyl-amino)-propyl]-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-hydrochlorid (eksempel 55), l-(3-aminopropyl)-l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4--oxazino(4,3-a]indol-hydrochlorid (eksempel 56) og Ν,Ν,Ι-trimethyl--1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,l-c]thiopyran-1-ethylamin-hydrochlorid 7 141201 (eksempel 74), modvirker virkningerne af reserpin hos mus ved en dosis på fra ca. 1 til 15 mg/kg.

Når de omhandlede forbindelser anvendes scan antidepresefve midler i varmblodede dyr, f.eks. rotter og mus, kan de anvendes alene eller 1 kombination med farmakologisk acceptable bærere, idet mængden af disse bestemmes af forbindelsens opløselighed og kemiske karakter, den valgte indgiftsvej og biologisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives oralt i fast form indeholdende sådanne strækkemidler som stivelse, mælkesukker og visse typer ler. De kan også indgives oralt i form af opløsninger, eller de kan injiceres parente-ralt. Til parenteral indgift kan de anvendes i form af en steril opløsning indeholdende andre opløste stoffer, f;eks. salt eller glucose i en tilstrækkelig mængde til at gøre opløsningen isotonisk.

Doseringen af terapeutiske midler;indeholdende forbindelser med formel (I) varierer med indgiftsformen og den specifikke, valgte forbindelse. Den varierer endvidere med den specifikke vært, der er under behandling. Almindeligvis indledes behandlingen med små doseringer, der er væsentlig mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derpå forøges doseringen i små portioner, indtil den optimale ' virkning efter omstændighederne er nået. I almindelighed er det mest ønskeligt at indgive de her omhandlede forbindelser ved et koncentrationsniveau, der sædvanligvis giver effektive resultater uden at forårsage nogen skadelige eller generende bivirkninger, og fortrinsvis i et niveau, der ligger i området fra ca. 0,1 mg til ca.

50 mg pr. kg pr. dag, skønt der som nævnt ovenfor forekommer variationer. Et doseringsniveau, der ligger i området fra ca. f0,5 mg til ca. 25 mg pr. kg pr. dag anvendes mest ønskeligt til opnåelse af effektive resultater.

1 2

Forbindelserne med formel (I), hvor A og A eller A , har en anden nyttig farmakologisk egenskab, dvs. de er nyttige anti-ulcus--midler. Mere specifikt udviser de her omhandlede forbindelser anti--ulcus-virkning ved farmakologiske standardforsøg, f.eks. det forsøg, der beskrives af D.A. Brodie og L.S. Valitski, i Broc. Soc. Exptl.

Biol. Med., 113, 998 (1963), og som er baseret på forebyggelsen af stress-inducerede ulcera.

Når disse forbindelser med formel (I) anvendes”som anti--ulcus-midler, kan de formuleres og indgives på samme måde som beskrevet ovenfor for deres anvendelse som antidepreseive midler.

De nødvendige udgangsmaterialer til udøvelsen af den her omhandlede fremgangsmåde er enten kendte eller fremstilles let på 8 141201 en af de nedenstående måder: Når udgangsmaterialerne har formlen (Ila), hvor Y betyder hydroxy, er de enten kendte, f.eks. tryptophol, beskrevet af H.R.

Snyder og F.J. Pilgrim, i J. Am. Chem. Soc. 7£, 3770 (1948), eller de kan fremstilles ved nedenstående fremgangsmåde: 7-N-NH0 + 0HC-CEL-CHo-CH--0H -k (X) (XI) I«

Under henvisning til denne fremgangsmåde omsættes phenyl-hydraziner med formel (X) og hydroxyaldehydet med formel (XI) med hinanden ved betingelserne ifølge "Fischer-indol-syntesen", jvf.

f.eks. P.L. Julian, E.N. Myer og H.C. Printy, "Heterocyclic Compounds", R.C. Elderfield, Ed., bind 3, John Wiley and Sons, Inc.,

New York, 1952, side 8-11, til dannelse af det ønskede udgangsmateriale [(Ila), Y = OH].

Phenylhydrazinerne med formel (X) er enten kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. En egnet metode involverer dia-zotering af den hensigtsmæssigt substituerede anilin til dannelse af det tilsvarende diazoderivat. Sidstnævnte forbindelse reduceres derpå med stannochlorid eller natriumsulfit til dannelse af den tilsvarende phenylhydrazin, jvf. L.F. Fieser og M. Fieser, "Advanced Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961, side 734.

Hydrqxyaldehyderne med formel (XI) er enten kendte, jvf. f.eks. "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," S. Coffey, Ed., bind 1 d, 2. udgave, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, side 44-49, eller de kan fremstilles ved kendte metoder. En egnet metode involverer reduktion af en hensigtsmæssig lacton med formlen

I I

o-c-ch2-ch2-ch2o med bis-(3-methyl-2-butyl)-boran, H.C. Brown og D.B. Bigley, J. Am.

9 141201

Chem. Soc., £3, 486 (1961), diisobutylaluminiumhydrid, L.T. Zakharkin og I.M. Khorlina, Tetrahedron Letters, 619 (1962) , eller natrivhaalu-miniumhydrid, L.I. Zakharkin et al., Tetrahedron Letters, 2087 (1963).

De hensigtsmæssige lactoner, der anvendes ved denne kondensation, er enten kommercielt tilgængelige, f.eks. 6-valerolacton, eller de er beskrevet sammen med en mangfoldighed af metoder til deres fremstilling i håndbøger i organisk kemi, f.eks. håndbøgerne "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, E. Muller, Ed., bind VI/2,

Georg Hierne Verlag, Stuttgart, 1963, side 561-852, eller L.F. Pieser og M. Fieser, "Afvanced Organic Chemistry", nævnt ovenfor.

Alternativt kan udgangsmaterialerne med formel (Ila), hvor R·*-6 betyder hydrogen, og Y betyder hydroxy, fremstilles ved lithium-aluminiumhydridreduktion, N.G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers, Inc., Sew York, 1956, side 322-370, af forbindelser med formel (XII) beskrevet af T.Y. Shen i USA-patentskrift nr. 3.161.654: r18-t—CH2COO-(lavere alkyl) (XII) 18 hvor R har den ovenfor anførte betydning.

Udgangsmaterialerne med formel (Ila), hvor Y betyder mer- 18 capto, -S-SO^-Na- eller -S-S03~K, og R har den ovenfor anførte betydning, fås ved følgende fremgangsmåde: Den hensigtsmæssige, ovenfor beskrevne forbindelse med formel (Ila), hvor Y = OH behandles med phosphortribromid i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks, ether, carbontetrachlorid, methylendichlorid eller toluen, til dannelse af de tilsvarende 3-(2-bromethyl)-indolderivater. Sidstnævnte forbindelse omdannes derpå til det ønskede udgangsmateriale med formel '(Ila)", hvor Y = SH, -S-S03Na eller -S-SO^-K, ved en metode svarende til den af N.N. Suvorov og V.N. Buyanov, Khim.-Farm.Zh., 1^4 (1967), [Chem.

Abstr. 6_7, 73474a (1967)] beskrevne til omdannelse af 3-(2-bromethyl)--indol til indol-3-ethanthiol. I overensstemmelse hermed behandles det hensigtsmæssige 3-(2-bromethyl)-indolderivat med natrium- eller kaliumthiosulfat til dannelse af det tilsvarende natrium- eller kalium-β-(3-indolyl)-ethylthiosulfatderivat, nemlig de øhskede ud- U1201 ίο gangsmaterialer med formel (Ila), hvor Y = -S-SOgNa eller -S-SOgK. Behandling af sidstnævnte derivat med stærk alkali, f.eks. natrium-eller kaliumhydroxid, omdanner derivatet til det tilsvarende bis-[Q-- (3-indolyl)-ethyl]-disulfidderivat. Reduktion af sidstnævnte forbindelse med lithiumaluminiumhydrid giver de ønskede forbindelser med formel (Ila), hvor Y = SH.

Alternativt behandles ovenstående thiosulfatderivat med syre, f.eks. fortyndede vandige opløsninger af saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, hvorved sidstnævnte forbindelse med formel (Ila) fås.

Det må bemærkes, at ovenstående fremgangsmåde ikke er helt gennemførlig i praksis til fremstillingen af de forbindelser med formel (Ila) , hvor Ϋ betyder mercapto og -S-S0-.Na eller -S-SO,K, 18 ^ ^ °g R betyder hydroxy. Af denne grund er de foretrukne udgangsmaterialer med formel (Ila) til den endelige fremstilling af de 18 forbindelser med formel (I), hvor R betyder hydroxy, de tilsvarende 18 forbindelser med formel (II), hvor R betyder benzyloxy, og Y betyder -SH, -S-SOgNa eller -S-SOgK, og som fremstilles let ved den her omhandlede fremgangsmåde. Når sidstnævnte forbindelser anvendes som udgangsmaterialer på denne måde, underkastes de først den nedenfor beskrevne fremgangsmåde [(Ila) + (III)—)(I)]. Derpå fjernes benzyloxygruppen ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator, f.eks. 10S palladium på carbon, til dannelse af den tilsvarende for-bindelse med formel (I), hvor R betyder hydroxy. På samme måde må det bemærkes, at der foretrækkes en lignende anvendelse af de ud- 18

gangsmaterialer med formel (Ila), hvor Y betyder hydroxy, og R

betyder benzyloxy, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med 18 formel (I), hvor R betyder hydroxy.

Når der ønskes et nødvendigt udgangsmateriale med formel (Ilb), fremstilles dette udgangsmateriale endvidere let ud fra en 17 18 tilsvarende indol-precursor med formel (XIII), hvor R og R har den ovenfor anførte betydning.

H

Precursorerne med formel (XIII) er enten velkendte, f.eks. skatol og 3-ethylindol, eller de kan fremstilles ud fra indol eller 11 141201 kendte indolderivater, jvf. f.eks. P-L. Julian at al., "Heterocyclic Compounds", R.C. Elderfield, Ed., bind 3, John Wiley and ^ons, Inc .,

New York, 1952, side 1, ifølge metoden ifølge R.;Robinson et al, beskrevet i USA-patentskrift nr. 2.407.452. ·.

Indol-precursoren (XIII) omdannes derpå til det ønskede ud- 17 18 * gangsmateriale med formel (Ilb), hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder hydroxy, »ercapto, -S-SOgNa eller -S-SO_k 3 - i ' ^ ^R17 (Ilb) ch2ch2y

Denne omdannelse kan gennemføres på adskillige måder. En generel metode involverer omsætning af det hensigtsmæssige lithium-derivat af indol-precursoren (XIII) med ethylenoxid til frembringelse af den tilsvarende ønskede forbindelse med formel (Ilb), hvor Y betyder hydroxy. Den ønskede forbindelse fås ligeledes ved behandling af den hensigtsmæssige indol-precursor (XIII) med ethylenoxid ved fremgangsmåden Ifølge M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 2291 (1966).

En alternativ metode til fremstillingen af det nødvendige udgangsmateriale med formel (Ilb) involverer behandling af indol--precursoren (XIII) med en α-halogeneddikesyre-(lavere alkyl)-ester med formlen LCH2COO-(lavere alkyl), hvor L betyder halogen i nærværelse af en egnet proton-acceptor og fortrinsvis under anvendelse af et indifferent opløsningsmiddel til omsætningen. a-Halogeneddike-syre-(lavere alkyl)-esterne er velkendte, jvf. f.eks. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", S. Coffey, Ed., bind lc, 2. udgave. Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, side 201-205. Egnede proton-acceptorer omfatter natriumhydrid, alkalimetalcarbonater og triethylamin. Egnede indifferente opløsningsmidler indbefatter tetrahydrofuran, benzen, toluen og dimethylformamid. Foretrukne betingelser til N-alkyleringen indbefatter anvendelse af natriumhydrid som proton-acceptor og Ν,Ν-dimethylformamid eller tetrahydrofuran som indifferent opløsningsmiddel. Selv om den optimale temperatur og reaktionstid varierer i afhængighed af de anvendte reaktanter, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum på fra 30 minutter til 48 timer.

12 141201

Det indol-l-eddikesyre-(lavere alkyl)-esterderivat, der fås ved ovennævnte N-alkyleringsreaktion, hydrolyseres derpå, fortrinsvis med en opløsning af kaliumhydroxid i methanol/vand, til dannelse af det tilsvarende indol-l-eddikesyrederivat, der ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid giver det ønskede udgangsmateriale med formel (Ilb), hvor Y betyder hydroxy.

Når man ønsker de tilsvarende udgangsmaterialer med formel (Ilb), hvor Y betyder mercapto, -S-SO^Na eller -S-SO^K, anvendes en fremgangsmåde, der ligner den af N.N. Suvorov og V.N. Buyanov i det ovenfor anførte litteratursted beskrevne. Mere specifikt behandles det foreliggende udgangsmateriale med formel (Ilb), hvor Y betyder hydroxy, med phosphortribromid i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ether eller carbontetrachlorid, efterfulgt af behandling af produktet med natrium- eller kaliumthiosulfat til dannelse af det tilsvarende natrium- henholdsvis kalium-β-(1-indolyl)-ethyl-thio-sulfatderivat, nemlig det ønskede udgangsmateriale med formel (Ilb), hvor Y = -S-S03Na eller -S-SO3K. Behandling af sidstnævnte produkt med stærk alkali, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, giver det tilsvarende bis- [cu-(indolyl) -ethyl] -disulfidderivat. Endelig giver reduktion af sidstnævnte forbindelse med lithiumaluminiumhydrid det ønskede udgangsmateriale med formel (Ilb), hvor Y betyder mercapto.

Alternativt behandles ovenstående thiosulfatderivat med syre, f.eks. fortyndede vandige opløsninger af saltsyre, svovlsyre og phosphorsyre, til direkte dannelse af sidstnævnte forbindelse med formel (Ilb).

Alternativt fremstilles sidstnævnte udgangsmaterialer med formel (Ilb), hvor Y betyder mercapto, ved oxidation af den tilsvarende forbindelse med formel (Ilb), hvor Y betyder hydroxy, som beskrevet ovenfor, med Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid og dimethylsulfoxid i nærværelse af en egnet syre, f.eks. trifluoreddikesyre, jvf. K.E. Pfitzner og J.G. Moffat, J. Amer. Chem. Soc., 87., 5670 (1965) til dannelse af det tilsvarende aldehydderivat. Det samme aldehydderivat fås ligeledes ved N-alkylering af den hensigtsmæssige indol-precur-sor (XIII) med et hensigtsmæssigt α-halogen-acetaldehydderivat (jvf. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", nævnt ovenfor, bind 1c, side 24-26) under de ovenfor beskrevne betingelser for N-alkylering med α-halogeneddikesyre-(lavere alkyl)-estere.

Sidstnævnte aldehydderivat omdannes til det tilsvarende gem-dithiolderivat med hydrogensulfid, der reduceres med lithiumaluminiumhydrid ved den af T.L. Cairns et al. i J. Amer. Chem. Soc., 13 141201 74, 3982 (1952), beskrevne metode til dannelse af det ønskede udgangsmateriale med formel (Ilb), hvor Y betyder mergapto-

Det bør også bemærkes her, at ovenstående fremgangsmåder kan være ikke helt gennemførlige i praksis til fremstilling af forbindelserne med formel (Ilb), hvor Y betyder hydroxy, mercapto, 18 -S-SOgNa eller -S-SOgK, og R betyder hydroxy. Af denne grund er de foretrukne indol-precursors (XIII) til den endelige fremstilling 18 af forbindelserne med formel (I), hvor R betyder hydroxy, de indol- 18 -precursors med formel (XIII), hvor R betyder benzyloxy, dvs« et hydroxyl med en beskyttende benzylgruppe eller en anden egnet beskyttende gruppe (jvf. J.F.W. McOmie, "Advances in Organic Chemistry", bind 3, R.A. Raphael, et al., Ed., Interscieace Publishers, New York, 1963, side 191-294). Efter de hensigtsmæssige nedenfor beskrevne omdannelser fjernes benzyloxygruppen ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator, f.eks. 10% palladium på carbon, umiddelbart forud for frembringelsen af den ønskede tilsvarende forbindelse med 18 formel (I), hvor R betyder hydroxy.

Endvidere er de nødvendige udgangsmaterialer med formel (Ile) enten kendte, eller de kan fremstilles let. Mere specifikt er udgangsmaterialet med formel (Ile), inden-3-ethanol, velkendt, og syntetiseringen af det ved en mangfoldighed af metoder er beskrevet, jvf. f.eks. G.R. Clemo et al., J. Chem, Soc., 863 (1951) og P.H.

Howell og D.A.H. Taylor, J. Chem. Soc., 3011 (1957). Egnede til fremstillingen af dette udgangsmateriale samt de øvrige nødvendige udgangsmaterialer med formel (Ile), hvor Y betyder hydroxy, er nedenstående to generelle fremgangsmåder.

Den første fremgangsmåde til fremstilling af det omhandlede nødvendige udgangsmateriale med formel (Ile) illustreres på følgende måde:

Cl

CH CH COOH

«IV) 2C00R

Pa,

^ (XVI^ -r— CH,CH,0H

^—f ___ζ f \ΓΤ 2 2 CHC00R27^^^ R18 (XV) R1 (IIC)

Y = OH

R18 (XVII) 14 141201

Under henvisning til denne første fremgangsmåde sker ringslutningen af det hensigtsmæssige phenylpropionsyrederivat (XIV), jvf. "Chemistry of Carhon Compounds", bind IIIA, E.H. Rodd, Ed.,

Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1954, side 593-598, ved behandling med en syre, f.eks. vandfri hydrogenfluoridsyre, under de af J.A. Elvidge og R.G. Foster i J. Chem. Soc., 590 (1963) beskrevne betingelser til dannelse af den tilsvarende indanon med formel (XV).

Sidstnævnte forbindelse behandles med et hensigtsmæssigt Reformat- 22 skii-reagens med formlen LCH^COOR , hvor L betyder brom eller chlor, og R betyder lavere alkyl, efterfulgt af dehydratisering af produktet, jvf. "Organic Reactions", bind 1, R. Adams et al., Eds.,

John Wiley and Sons, Inc., New York, 1942, og K. Brewster et al., J. Chem. Soc., 941 (1972), til dannelse af en blanding af "Endo"--esteren (XVI) med "exo"-esteren (XVII). Esteren (XVI) eller blandingen af estrene (XVI) og XVII) reduceres derpå med lithiumalumini-umhydrid, og den ønskede forbindelse med formel (Ile), hvor Y = OH, skilles fra reaktionsproduktet ved konventionelle metoder, såsom chromatografi eller omkrystallisation.

Den anden fremgangsmåde til fremstilling af det omhandlede nødvendige udgangsmateriale med formel (Ile) illustreres på følgende måde:

Cd +. * r18' (XVIII) (XIX)

r18_0[-j]-CH2CH2OH

(Ile)

Y = OH

Under henvisning til denne anden fremgangsmåde omdannes det hensigtsmæssige indenderivat med formel (XVIII), jvf. "Chemistry of the Carbon Compounds", bind IIIB, omtalt ovenfor, 1956, side 1256-1261, A. Panetta og S. C. Bunce, J. Org. Chem., 4859 (1961), og M.L. Tamayo og N.D. Robles, Anales Real Soc. Espan. Fis. Y Quim., 52B, 117 (1956) [Chem. Abst., 50, 14676 (1956)], til det tilsvarende lithiumderivat ved behandling med butyllithium i tetrahydrofuran.

Det tilsvarende lithiumderivat behandles derpå med ethylenoxid til 15 141201 dannelse af det ønskede udgangsmateriale med formal (11c), hvor Y betyder hydroxy. De ønskede udgangsmaterialer kan også fås ved behandling af det hensigtsmæssige indenderivat med formel (XVril) med ethylenoxid ved fremgangsmåden ifølge M. Julia et al., Bull. Soc.

Chim. Pr., 2291 (1966) til omsætning af ethyleneoEld med indol.

Udgangsmaterialerne med formel (Ile), hvor Y betydet mer-capto, -S-SO^Na eller -S-SO-jK, fremstilles ved følgende fremgangsmåde: Den hensigtsmæssige forbindelse med formel :(IIc), hvor Y * OH, beskrevet ovenfor, behandles med phosphortribromid i et Indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ether eller carbontetrachlorid, til dan-nelse af det tilsvarende 3-(2-bromethyl)-indenderivat. Når R betyder hydrogen, er det fremkomne tilsvarende 3-(2-bromethyl)-indenderivat selve 3-(2-bromethyl)-indenet, der også er beskrevet af · R. Clemo et al., J. Chem. Soc. 863 (1951). Det på denne måde fremkomne 3-(2-bromethyl)-indenderivat omdannes dernæst til det resterende ønskede udgangsmateriale med formel (Ile) ved en lignende fremgangsmåde som den af N.N. Suvorov og V.N. Buyanov i Khim.-Farm. Zh., 1, (1967), [Chem. Abstr. 6T_t 73474a, (1967) 1 beskrevne til omdannelse af 3-(2-bromethyl)-indol til indol-3-ethanthiol. I overens*? stemmelse hermed behandles det hensigtsmæssige 3-(2-bromethyl)-indenderivat med natrium- eller kaliumthiosulfat til frembringelse af det tilsvarende natrium- henholdsvis kallum-β-(3“indenyl)-ethyl—thiosul-fatderivat, nemlig de ønskede udgangsmaterialer med formel (£Ic), hvor Y betyder -S-S03Na eller -S-SO^K. Påfølgende behandling af sidstnævnte derivat med stærk alkali, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, omdanner derivatet til det tilsvarende bis-[co-(3-indenyl)--ethyl]-disulfidderivat. Reduktion af sidstnævnte forbindelse med lithiumaluminiumhydrid giver den tilsvarende ønskede forbindelse med formel (Ile), hvor Y = SH.

Alternativt behandles ovenstående thiosulfatderivat med syre, f.eks. fortyndede vandige opløsninger af saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, til direkte frembringelse af-sidstnævnte forbindelse med formel (Ile).

Det bør igen bemærkes, at ovenstående fremgangsmåde ikke er helt gennemførlig i praksis til fremstillingen af forbindelserne med 18 formel (Ile), hvor Y betyder mercapto, og R betyder hydroxy. Af denne grund er de foretrukne udgangsmaterialer med formel (Ile) til 18 den endelige fremstilling af forbindelserne med formel (I), hvor R betyder hydroxy, de tilsvarende forbindelser med formel (Ile), hvor 18 16 141201 R betyder benzyloxy, dvs. et hydroxyl med en beskyttende benzyl-gruppe eller en anden egnet beskyttende gruppe, jvf. J.F. McOmie, omtalt ovenfor.

-Når sidstnævnte forbindelser anvendes som udgangsmaterialer på denne måde, underkastes de først den nedenfor beskrevne fremgangsmåde [(IX) + (III)-► (I)]· Derpå fjernes benzyloxygruppen ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator, f.eks. 10% palladium på carbon, umiddelbart forud for frembringelsen af den ønskede til- 18 svarende forbindelse med formel (I), hvor R betyder hydroxy.

På samme måde bør det bemærkes, at der også foretrækkes en lignende anvendelse af udgangsmaterialerne med formel (Ile), hvor 18 Y betyder hydroxy, og R betyder benzyloxy, til frembringelse af 18 den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor R betyder hydroxy.

Ved udøvelsen af kondensationen [(II) + (III)-^(1)] er det almindeligvis fordelagtigt at anvende praktisk taget ækvimolære mængder af udgangsmaterialet med formel (II) og aminoketonforbindel-sen med formel (III) i nærværelse af en sur katalysator.

Sædvanligvis anvendes der et opløsningsmiddel som reaktionsmedium for kondensationen. Egnede opløsningsmidler indbefatter f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, ethere og cycliske ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, og halogenerede carbonhydrider, såsom methylendichlorid eller car-bontetrachlorid. Benzen og toluen er særlig egnede og anvendelige til denne anvendelse. Til denne kondensation kan der anvendes en mangfoldighed af egnede sure katalysatorer, f.eks. den type katalysator, der anvendes i en Friedel-Crafts-reaktion, dvs. p-toluensulfon-syre, aluminiumchlorid, phosphorpentoxid, bortrifluorid, zinkchlorid, saltsyre, perchlorsyre, trifluoreddikesyre, svovlsyre o.lign. Blandt de foretrukne sure katalysatorer er p-toluensulfonsyre, aluminiumchlorid, bortrifluorid og phosphorpentoxid. Den anvendte mængde sur katalysator er ikke særlig kritisk og kan ligge i området fra 0,01 molækvivalenter til 100 molækvivalenter; der foretrækkes imidlertid sædvanligvis et område fra 0,1 til 10 molækvivalenter. Der bør også bemærkes, at i det tilfælde, hvor reaktanterne (II) og/eller (III) indeholder basiske nitrogenatomer (forskellige fra det indoliske nitrogenatom), bør den anvendte mængde sur katalysator være større end den, der kræves til neutralisering af sådanne nitrogenatomer. Reaktionstiden kan strække sig fra 10 minutter til 60 timer, og det foretrukne område er fra 1/2 til 24 timer. Reaktionstemperaturen kan 17 141201 ligge på fra -20°C til reaktionsblandingens kogepunkt. Foretrukne tempera turområder ligger ved 20 t- 160°C.

En mere detaljeret beskrivelse af fremstillingen af de anellerede indol- og indenderivater med formel (I) og deres tilsvarende thio-analoge samt mellemprodukterne ved fremgangsmåderne; b) til g) og disses omdannelse til de ønskede forbindelser med formel (I) er angivet nedenfor.

(a) Fremstillingaf^forbindelser med formel (I)

De ovenfor beskrevne udgangsmaterialer med formel (II), kondenseres i nærværelse af en sur katalysatQr med en aminoketon med formlen R^O-tCEL) -NR6R7, hvor R1, n, R6 og R7 har den ovenfor anførte mt I* betydning, til direkte frembringelse af de her omhandlede forbindelser med formel (I).

De påkrævede aminoketoner til denne omsætning er enten kendte, f.eks. l-dimethylamino-3-butanon og 1-methylamino-3-penta-non, jvf. F.F. Blicke, omtalt ovenfor, eller de kan fremstilles ved kendte metoder, jvf. f.eks. "Methoden der Organischen Chemie", omtalt ovenfor, bind XI/I, 1957, side 58-62, 285-289 og 508-509.

Ved udøvelsen af denne kondensation ér det sædvanligvie fordelagtigt at anvende praktisk taget ækvimolære mængder af udgangsmaterialet med formel (II) og aminoketonen i nærværelse af en aur katalysator. Ved denne specifikke kondensation varierer den mængde, der skal anvendes af ovennævnte sure katalysator, almindeligvis fra ca. 1,01 til 100 molækvivalenter, henført til mængden af aminoketon-reaktanten, idet et område fra 1,05 til 10 molækvivalenter foretrækkes. Det bør bemærkes, at den nedre grænse for den anvendte mængde sur katalysator er afhængig af antallet af basiske nitrogen-

6 T

atomer, der er til stede i aminoketonen. Hvis R og R i aminoketonen sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, repræsenterer et piperazinoradikal (dvs. der er to basiske nitrogenatomer til stede), bør der f.eks. anvendes et minimum på 2,01 mblækvivalenter sur katalysator. Eventuelt kan syreadditionssaltene af ovennævnte aminoketoner, f.eks. hydrochlorid- eller sulfatsaltetf anvendes. I dette tilfælde kan mængden af sur katalysator variere fra 0,01 til 100 mol-ækvivalenter, fortrinsvis fra 0,1 til 10 molakvivalenter. Bortri-fluorid er en foretrukken sur katalysator for den omhandlede kondensation. Reaktionen kan gennemføres bekvemt og fordelagtigt uden et opløsningsmiddel, selv om der kan anvendes et højerekogende opløsningsmiddel, f.eks. toluen, o-xylen eller isobutylether. Når opløs 18 141201 ningsmidlet udelades, er det ønskeligt at opvarme reaktanterne til en smelte og omrøre smelten i en indifferent atmosfære, f.eks. nitrogen eller helium. Reaktionstid og -temperatur afhænger af de specifikke anvendte reaktanter og kan varieres.

Den mest hensigtsmæssige reaktionstid er fra 1/2 til 48 timer, fortrinsvis fra 1/2 til 4 timer, og de mest hensigtsmæssige reaktionstemperaturer ligger på fra 20 til 200°C, fortrinsvis 60 til 140°C. I hvert enkelt tilfælde gennemføres reaktionen fortrinsvis ved den laveste temperatur, hvor reaktionen skrider glat og hurtigt frem med et minimum af sønderdeling.

Når udgangsmaterialet er et materiale med formel (II), hvor Y betyder -S-SO^Na eller -S-SOgK, foretrækkes det, at der er mindst ét ækvivalent vand til stede i reaktionsblandingen. Dette vand kan sættes direkte til reaktionen, eller det kan være inkluderet som en del af den sure katalysator. Som eksempel på sidstnævnte tilfælde kan nævnes de tilfælde, hvor p-toluensulfonsyre indeholdende krystallisationsvand eller koncentreret saltsyre anvendes som den sure katalysator.

i^L-ESSSEtitiiSS-^S-^^iiSSise^^mellemprodukte^med^ormel^iyX Mellemprodukter med formel (IV) fås let ved kondensation af forbindelser med formel (II) med ketoestere med formlen R1-C0-(CH2)n_1-COOR19 (XX) på analog måde som beskrevet under (a).

Estermellemprodukter med formel (IV) omdannes let til deres tilsvarende syrer ved behandling med et hydrolysemiddel, f.eks. et egnet alkali, f.eks. kaliumhydroxid eller natriumcarbonat, i vandig methanol eller vandig ethanol eller ved behandling med lithiumiodid i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. collidin, jvf. L.F.

Fieser og M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, side 615-617.

α-, β-/ Y og δ-ketosyreesterne med formel (XX), der anvendes ved kondensationen, er enten kendte, f.eks. pyrodruesyreethylester, ethyl-a,a-dimethylacetoacetat og β,β-dimethyllevulinsyreester, eller de kan fremstilles ved kendte metoder, der er beskrevet i almindelige håndbøger i organisk kemi. En omfattende redegørelse for egenskaberne og fremstillingen af sådanne α-, β-, γ- og δ-ketosyre-estere kan f.eks. findes i "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", nævnt ovenfor, bind Id, side 226-274.

19 141201

Syremellemproduktet underkastes derpå en behandling med et (lavere alkyl)-chlorformiat, fortrinsvis ethylchlorformiat, i nerværelse af triethylamin til frembringelse af det tilsvarende blandede anhydrid, der omdannes ved behandling med den hensigtsmæssige g 7 g 7 amin med formlen HNR R , hvor R og R' har den ovenfor anførte betydning, f.eks. ammoniak, methylamin eller dimethylamin, til frembringelse af det tilsvarende amid.

Derpå behandles de på denne måde fremkomne amider med et reduktionsmiddel, f.eks. et egnet kompleks-metalhydrid, til fremstilling af de ønskede forbindelser med formel (I). Eksempler på egnede kompleks-metalhydrider er lithiumaluminiuatiydrid, lithiumaluminium-hydrid-aluminiumchlorid, alurniniumhydrid-aluminiumchlorid, dlboran og natriumborhydrid-alumlniurachlorid. Lithiumaluminiumhydrid foretrækkes.

To aspekter ved sidstnævnte reduktion af amiderne er værd at lægge mærke til. Det første adpekt angår reduktionen af oven- 6 7 stående amider, hvor R betyder hydrogen, og R lavere alkyl, dvs. sekundære amider, til deres tilsvarende forbindelser med formel (l)> dvs. sekundære aminer. I dette tilfælde er en modifikation af ovennævnte fremgangsmåde på nedenstående måde blandt de foretrukne metoder. Ovennævnte syre- eller estermellemprodukt omsættes meden g 7 g 7 amin med formlen HNR R , hvor R betyder benzyl, og R betyder lavere 7 alkyl svarende til R i den ønskede amin. Dette trin gennemføres i overensstemmelse med det ovenfor beskrevne amideringstrin. Det fremkomne amid reduceres derpå med et kompleks-metalhydrid ifølge ovennævnte fremgangsmåder. Derefter fjernes benzylgruppen ved hydrogeno-lyse i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis 10% palladium på carbon, til frembringelse af de ønskede sekundære aminforbindelBer med formel (I).

Det andet aspekt Vedrører en mere generel modifikation af reduktionen af ovennævnte amider. Denne modifikation kan anvendes på reduktionen af de tertiære, sekundære og primære amider og er en foretrukken modifikation for reduktionen af de to sidstnævnte. Ved udøvelsen af denne modifikation behandles ovennævnte amid med triethyl-oxoniumfluorborat, jvf. R.F. Borch, Tetrahedron Letters, Nr. 1, 61 (1968), eller dimethylsulfat, jvf. H. Bredereck et al., Chem. Ber., 98, 2754 (1965) i et Indifferent opløsningsmiddel, f.eks. mefchylen-dichlorid, hvorved det tilsvarende imlnoetherfluorborat- henholdsvis methylsulfatsalt fås. Påfølgende reduktion af det på denne måde frem-1 20 141201 komne salt med et kompleks-metalhydrid ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til reduktion af amider giver de ønskede forbindelser med formel (I). Alternativt kan ovennævnte fluorborat- eller methylsul-fatsalt, der stammer fra et sekundært eller primært amid, sønderdeles ved behandling med base, f.eks. med 10%'s natriumhydroxidopløsning eller triethylamin, til frembringelse af det tilsvarende iminoether-derivat, som derpå reduceres på lignende måde til den ønskede forbindelse med formel (I).

Alternativt fremstilles forbindelsen med formel (I), hvor 1 16 A er A , og R betyder lavere alkyl, ved at syre- eller estermel- 16 lemproduktet, hvor R betyder H underkastes N-alkylering ved behandling med et molært overskud af et hensigtsmæssigt alkylerings-middel, f.eks. et (lavere alkyl)-halogenid, i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af en proton-acceptor. Egnede indifferente opløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, benzen, toluen og dimethyl-formamid. Egnede proton-acceptorer omfatter natriumhydrid, alkali-metalcarbonat og triethylamin. Foretrukne betingelser til gennemføring af denne N-alkylering involverer anvendelse af natriumhydrid som proton-acceptor og tetrahydrofuran som indifferent opløsningsmiddel. Selv om den optimale temperatur og reaktionstid varierer i afhængighed af de anvendte reaktanter, gennemføres reaktionen almindeligvis ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum på fra 30 minutter til 48 timer.

På denne måde fås de tilsvarende N-alkylerede derivater af ovennævnte syre- og esterderivater. Dernæst underkastes disse derivater amiderings- og reduktionstrinene ved de betingelser, der er beskrevet ovenfor i dette afsnit, til frembringelse af de ønskede forbindelser med formel (I), hvor A er A^, og R^6 betyder lavere alkyl.

Selv om ovenstående trinsekvens til omdannelsen af syre- 16 og estermellemprodukterne, hvor R = H, til de tilsvarende forbindelser med formel (I) er hensigtsmæssig og effektiv, giver en ændring i trinfølgen, hvorved amiderne behandles med det hensigtsmæssige organiske halogenid ved de ovenfor beskrevne N-alkylerings-betingelser, efterfulgt af reduktion med et kompleks-metalhydrid, som beskrevet ovenfor, ligeledes ovennævnte ønskede forbindelser X 16 med formel (I), hvor A er A , og R betyder lavere alkyl.

Ved anvendelse af ovenstående trin ved fremstillingen af 18 forbindelser med formel (I), hvor R betyder hydroxy, foretrækkes 18 21 141201 det at anvende tilsvarende mellemprodukter, hvor R betyder benzyl-oxy, efterfulgt af de hensigtsmæssige omdannelser som anført tidligere til frembringelse af de ønskede forbindelser med formel (I). 1 2 3 4 5 6 (c) Fremstilling og omdannelse af mellemprodukter med formel (V)

Mellemprodukterne med formel (V) fremstilles ved kondensation af de hensigtsmæssige udgangsmaterialer med formel (II) og ketoamider med formlen.

R^OiCHj) .jCONR^R7 (XXI)

De ketoamider, der kræves til denne kondensation, er enten kendte, f.eks. pyrodruesyreamid eller α,α-dimethylacetoacetamid, eller de kan fremstilles ved kendte metoder, jvf. f.eks. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", nævnt ovenfor, bind Id, side 226-274.

Dernæst omdannes disse amider med formel (V) ved den ovenfor beskrevne reduktionsfremgangsmåde til forbindelserne med formel (I).

ld) Fremstllling og omdannelse af ^llexngrodukter^icfed fgrmel^^yi).

Mellemprodukter med formel (VI) fås, når et udgangsmateriale med formel (II) kondenseres med en ketoalkohol-(lavere alkansyre)--ester med formlen R^OiCH.) OCOR20 (XXII) 2 n 20 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af 3 en egnet sur katalysator ved de betingelser, der er beskrevet oven 4 for for kondensationen [(11)+ (III)-->(I)J. Ketoalkohol-(lavere 5 alkyl)-esterne er enten kendte, f.eks. acetonylacetat eller 5-acet-oxy-pentan-2-on, eller de kan fremstilles ved kendte metoder, jvf. f.eks. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", nævnt ovenfor, bind Id, side 49-54.

6

Disse mellemprodukter med formel (VI) kan derpå anvendes til fremstillingen af forbindelser med formel (I) ifølge den foreliggende opfindelse på nedenstående måde. Mellemproduktet hydrolyseres ved behandling med et hydrolysemiddel, f.eks. en vandig alkoholisk opløsning af et egnet alkali, f.eks. natriumhydroxid i vandig methanol, til frembringelse af den tilsvarende primære alkohol.

7

Den primære alkohol behandles derpå med et egnet halogene-rings-, mesylerings- eller tosyleringsmiddel til frembringelse af et 22 141201 reaktivt mellemprodukt/ nemlig det tilsvarende henholdsvis halogenid, mesylat eller tosylat, der derpå kan omsættes med to eller flere 6 7 6 7 molækvivalenter af en amin med formlen HNR R , hvor R og R har den ovenfor anførte betydning. Denne omsætning gennemføres fortrinsvis i et egnet indifferent opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved 40—100°C eller ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum på fra 8 til 24 timer. I forbindelse med alkyleringer af aminer med formlen HNR R , hvor R betyder hydrogen, og R betyder lavere alkyl, som beskrevet ovenfor, er det almindeligvis mere fordelagtigt udbyttemæssigt at gennemføre alkyleringen med det tilsvarende N-benzyl- 6 7 6 derivat af aminen, dvs. en amin med formlen HNR R', hvor R betyder 7 benzyl, og R betyder lavere alkyl. Når al hensigtsmæssig omdannelse er gennemført, kan N-benzylgruppen derpå fjernes ved hydrogenolyse med en katalysator, fortrinsvis 10% palladium på carbon, til frembringelse af de ønskede forbindelser med formel (I).

6 7

Forbindelser med formel (I), hvor R og R betyder hydrogen, kan N-alkyleres ved nitrogenatomet i den primære amin med det hensigtsmæssige (lavere alkyl)-halogenid til de tilsvarende forbindelser 6 7

med formel (X), hvor R betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R

betyder lavere alkyl (dvs. sekundære eller tertiære aminer). Afhængigt af det specifikke ønskede derivat kan N-alkyleringen i dette tilfælde gennemføres med ét eller to mol af .alkylhalogenidet til frembringelse af henholdsvis den sekundære og tertiære amin. På den anden side kan N-alkyleringen gennemføres i to trin under indføring af en forskellig alkylgruppe hver gang til tilvejebringelse af den 6 7 tilsvarende tertiære amin, hvor R og R er forskellige lavere alkyler .

Når det er ønsket at fremstille de ovenfor beskrevne ter-tiære aminforbindelser, hvor en af R og R' eller begge betyder methyl, omfatter en alternativ alkyleringsmetode omsætning af den hensigtsmæssige tilsvarende primære eller skundære amin med en vandig blanding af et betydeligt overskud af formaldehyd og myresyre ved betingelserne for Eschweiler-Clarke-reaktionen, jvf. M.L. Morre, Organic Reactions, 5, 301 (1949), hvorved der gennemføres N-methylering.

En anden N-alkyleringsmetode, der kan anvendes på de ovenfor beskrevne primære og sekundære aminer, involverer keylering med et (lavere alkansyre)-anhydrid eller syrehalogenid og påfølgende reduktion af det dannede amid.

23 141201

Ovennævnte primære aminer kan endvidere anvendes til irem- 6 7 stilling af tilsvarende forbindelser iped formel (I), hvor R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner et hetero-cyclisk aminradikal som defineret ovenfpr. Når de primære aminer anvendes på denne måde, underkastes de kendte N-alkyleringsmetoder, f.eks. ved behandling med et divalent alkyleringsmiddel, jvf. f.eks. Metode J. beskrevet af R.B. Moffet i J. Org. Chem., 14, 862 <1949), med de hensigtsmæssige α,ω-dibromider, f.eks. tetramethylendibromid, pentamethylendibromid, bis-(2-chlorethyl)-ether, bis-(2-chlorethyl)--benzylamin efterfulgt af hydrogenering i b»rv®relse af 10% palladium på carbon til fjernelse af den beskyttende benzylgruppe, en bis-(2-chlorethyl)-(lavere alkyl)-amin eller en bis-(2-chlorethyl)- -N-[hydroxy-(lavere alkyl)]-amin til dannelse af den tilsvarende 6 7 ønskede forbindelse med formel (I), hvor R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttetf danner et heterocyclisk aminradikal, dvs. henholdsvis en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, piperazino-, 4-(lavere alkyl)-l-piperazinyl- eller 4-[hydroxy-(lavere alkyl))-1-piperazinylgruppe.

Mellemprodukter med formel (VII) fås, når et udgangsmateriale med formel (II) kondenseres med en β-, γ- eller δ-halogenketon med formlen R1-C0(CH2)n-L (XXIII) i nærværelse af en egnet sur katalysator ved de betingelser, der er beskrevet ovenfor for kondensationen [(II) + (III) — ►(I)] . Halogenketonerne er enten kendte, f.eks. 4-chlorbutan-2-on, eller de kan fremstilles ved kendte metoder, jvf. f.eks. "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", nævnt ovenfor, bind Ic.r side 70-71, og "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, E. Muller, Ed., bind V/3,

Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1962, side 511-1076.

Derefter behandles disse mellemprodukter med formel (Vil) 6 7 6 med et 2 molært overskud af en amin med formlen HNR°R , hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, til frembringelse af forbindelserne med formel (I). Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i et egnet indifferent opløsningsmiddel, f.eks, tetrahydrofuran, ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum på fra 8 til 24 timer.

24 141201

Mellemprodukter med formel (VIII) fås let ved kondensation af forbindelsen med formel (II) med ketoamider med formlen R^CO(CH0) NR6COR21 (XXIV) 2 n

De ketoamider, der anvendes her, er enten kendte, f.eks. formamidoacetone [A. Treibs og W. Sutter, Chem, Ber., 8£, 96 (1951)], jvf. også R.H. Wiley og Q.H. Borum, J. Amer. Chem. Soc., TQ_, 2005 (1948), eller de kan fremstilles ved kendte metoder, jvf. f.eks. "Methoden der Organischen Chemie", nævnt ovenfor, bind XI/1, 1957, især side 58-62, 285-289 og 508-509, og F.F. Blicke, Organic Reactions, 1, 303 (1942).

Derefter omdanner behandling med et kompleks-metalhydrid de omhandlede mellemprodukter med formel (VIII) til forbindelserne med formel (I).

{g) Fremstilling og_gmdannelse af_mellemprodukter_med_ formel _(IX)

Mellemprodukter med formel (IX) fås ved kondensation af udgangsmaterialerne med formel (II) og hensigtsmæssige α-, β-, γ- og ό-nitroketoner med formlen R^CO (CH0) -N0o (XXV) 2 n 2 i nærværelse af en egnet sur katalysator. I dette tilfælde er tri-fluoreddikesyre den foretrukne sure katalysator.

De her anvendte nitroketoner er enten kendte, f.eks. 1-nitro--2-propanon, N. Levy og C.W. Scaife, J. Chem. Soc., 1100, (1946) og 5-nitro-2-hexanon, H. Shechter et al., J. Amer. Chem. Soc. J7£, 3664 (1952), eller de kan fremstilles ved kendte metoder, jvf. f.eks.

Levy og Scaife, nævnt ovenfor, Shechter et al., nævnt ovenfor, "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", nævnt ovenfor, bind Ic, side 71-72, samt "methoden der Organischen Chemie", nævnt ovenfor, bind X/l, 1971, side 203.

Dernæst reduceres disse mellemprodukter med formel (IX) med et kompleks-metalhydrid, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, 6 7 til tilvejebringelse af forbindelserne med formel (I), hvor R og R betyder hydrogen.

Om ønsket kan sidstnævnte forbindelser N-alkyleres ved de i afsnit (d) beskrevne metoder til fremstilling af forbindelserne med 6 7 formel (I), hvor R og R har den i krav 1 anførte betydning.

25 141201

Nedenstående eksempler tjener til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. ·

Eksemgel_l Trin_A. Afsnit 1).

1-Methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre[(IV); A = A1, hvor R16 og R18 - H, g1 * CHj, X » O, n * 2, R19 = H].

23,4 g (0,18 mol) ethylacetoacetat sættes til en opløsning af udgangsmaterialet med formel (Ila), 10,0 g (0,06 mol) tryptophol, i 20 ml benzen. Efter henstand i 10 minutter tilsættes 1,3 g p-toluen- sul fonsyre og ca. 5 g hydratiseret alkali-aluminiumsilicat (molekyl- sigter nr. 4). Blandingen underkastes tilbagesvaling i 30 minutter yderligere 600 mg p-toluensulfonsyre tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes i 2 1/2 time. Molekylslgteme opsamles, og benzenopløs- ningen vaskes successivt med 5% natriumbicarbonat og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk til tørhed, hvorved der fås en olie. Olien underkastes chromatografi på sili- cagel. Eluering med 5% ether i benzen giver esteren, 1-methyl-l,3,4,9- -tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyreathylester, 1 form af en olie,0 1715 cm"1.

* max

Hydrolyse af denne ester til den i overskriften angivne forbindelse gennemføres på følgende måde; Esteren opløses i 230 ml methanol. Hertil sættes 10 g KOH i 30 ml ^0, og blandingen får lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Methanolen afdampea, der tilsættes vand, og opløsningen vaskes med bensen. Den vandige fase syrnes med 6 N HC1 og ekstraheres med benzen. Denne organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås en olie, der krystalliseres fra benzen indeholdende et spor af petroleumsether til frembringelse af den i overskriften anførte forbindelse (nr. Al), smp. 150-152^,^^^^3 3325 og 1705 cm

En ækvivalent mængde methylacetoacetåt kan erstatte ethyl-acetoacetat ved gennemførelsen af dette afsnit. I dette tilfælde fås 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]ipdoleddikesyremethyl-ester, smp. 87-90°C efter omkrystallisation fra en blanding af benzen og hexan, som esteren.

En ækvivalent mængde propylacetoacetat kan erstatte ethyl-acetoacetat ved fremgangsmåden ifølge dette afsnit. I dette tilfælde fås 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddike-syrepropylester som esteren.

26 141201

En ækvivalent mængde N-methyltryptophol kan erstatte trypto-phol ved fremgangsmåden ifølge dette afsnit. I dette tilfælde fås 1,9-dimethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre, smp. 105-108°C efter omkrystallisation fra benzen. Produktet er identisk med det som forbindelse nr. A10 beskrevne produkt med samme navn.

En lignende erstatning med N-ethyltryptophol giver 9-ethyl-l-methyl--1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre, der er identisk med det som forbindelse nr. All beskrevne produkt.

Afsnit 2).

1-Methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-propionsyre [(IV);

A = RliOvC

i16 hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3, X = O, n = 3, R19 = H].

En blanding af udgangsmaterialet med formel (Ila), 500 mg tryptophol, 580 mg levulinsyre, 75 ml benzen, 1,7 g phosphorpent-oxid og ca. 0,5 g diatoméjord (celite) omrøres magnetisk ved stuetemperatur i 15 minutter og derpå ved 70°C i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet vaskes tre gange med 5 N NaOH. Den kombinerede vandige fase vaskes to gange med ether og gøres derpå sur med kold 50% HC1. Den vandige fase ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres (Na2SO^) og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og petroleums-ether, hvorved den i overskriften angivne forbindelse (nr. A2) fås, smp. 104-110°C, NMR (CDCl3) S 1,47 (3H), 21,8 (4H), 2,74 (2H), 3,96 (2H), 7,18 (4H), 7,85 (IH) og 9,60 (IH).

Den i overskriften angivne forbindelse fås også, når man går.frem på den i afsnit 1) angivne måde, men erstatter ethylaceto-acetat med en ækvivalent mængde ethyllevulinat. I dette tilfælde fås 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-l-propionsyre-ethylester, smp. 116-118°C, 9 ^ax^8 1716 cirT^, efter krystallisa tion fra en blanding af benzen og petroleumsether, som esteren forud for hydrolyse.

Afsnit 3).

l-Methyl-l,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre [(IV); A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3, X = S, n = 2, R19 = H].

1,5 g indol-3-ethanthiol og methylacetoacetat blandes med 50 ml benzen, og opløsningen opvarmes i 30 minutter (badtemperatur 27 141201 70-80°C). 0,15 g p-toluensulfonsyre tilsættes, og reaktionsblandingen underkastes tilbagesvaling og omrøring i 12 timer. Det vand, der dannes i reaktionsblaridingen i dette tidsrum, opsamles ved hjælp af en vandfraskiller. Efter afkøling vaskes benzenopløsnihgen med en 10%'s opløsning af natriumbicarbonat, vand og mættet saltopløsning, og den tørres over natriumsulfat. Inddampning af benzenopløsningen giver esteren, 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-1- CHCl —1 -eddike sy rerne thy les ter, som et halvfast stof,-? 3 1715 cm , mdx

Denne ester behandles derpå med vandigt alkoholisk KOH på den for esterne i afsnit 1) og 2) beskrevne måde til tilvejebringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. A3), smp.

147-149°C, NMR (CDCl3) c5 1,86 (S, 3H), 306 og 812 (6H), 7,35 (multiplet, 4H), 8,71 (IH), 10,31 (IH) efter omkrystallisation fra en blanding af benzen og hexan.

Der gås frem på den i afsnit 1) eller 3) angivne måde til fremstilling af andre forbindelser med formel (IV). Eksempler på sådanne forbindelser med formel (IV) er anført i tabel I.

I hvert af disse eksempler anvendes der en ækvivalent mængde af det i tabellerne anførte udgangsmateriale med formel (Ila) i stedet for det udgangsmateriale med formel (Ila), der beskrives ved fremgangsmåden ifølge afsnit 1) og 3).

På samme måde gås der fr^m på den i afsnit 2) beskjrevne måde til fremstilling af de i tabel I anførte produkter. I dette tilfælde anvendes der en ækvivalent mængde af det i tabellerne anførte udgangsmateriale med formel (Ila) i stedet for det 1 afsnit 2) beskrevne udgangsmateriale med formel (Ila), og der anvendes en ækvivalent mængde af den tilsvarende ketosyreester i stedet for den i afsnit 2) anførte ketoester.

28 141201 ό Ρ *- ρ g — o α o o O (0 M ** - O O 00 >, p co H co O CN -a1 Μ m -- B a m «a* o m oo

(O G rO»tNON HH m HH

ρ o h cn — i i - il p to X u - -B oo ni ro o ro d),y ρ ρ ρ h -a1 «a* ιο m co

4J H ,14 CJ σι — — — Η Η Η Η H

1 IW tn — P- σι p H «-ror-o· · · · · *g tn oshoohm a a a a a ^ in >ι s - -- s ε ε ε ε ν ι a 'Ζ'Ό na<m tn tn tn tn tn ro h--—-;-; -ι ι ι ι i i hh mig <D<D 0) o tu io .mop .χ .x λ: x m

tn Ό Η λ >-) -Η -Η -Η HH

o; G m Pin Ό G Ό G Od) Od) OG

HH <P G Η Ό p Ό P Ό P Ό P Ό P

ipi-i G O >i (D >i CU >-i G >i 0 >i <D >i

Rj,0 tn itnitn itn itnitn

- Ill H

••ro H i—I I I H I I !>i P ·— tn 0Η>-ιΗΐιΡΛ

Λ! O ,Χ -G a -G >ιΝΙ>ιΗΗ O-P

3 fl H -p O -ΡΙΛαπΛΌ^ΗΟ OG iP G P ί)Η·Ρ J) I 4) I ΐ ί 8 op æ g a ειοΛ>ιΦΐη-Ροι

Ρ >i P I I I >1 g I iig -G IH

P4 a a η η ο χ ι ιο ο ι η ε m ι <n Η a Ο σι ο η in m m in υ a a μη® β, η ι μ oj μ os οι a H'd η υ ο υ υ υ υ d) I______ η ε —- g d) X — η ρ ><· rs G a) MGH rs os m om cm

&H -P O

μ η — Q) ΰ) I--——--------- 0 ε o = u P P ! J"

d) 0 Η Η B

« Ρ B B ro _ ^ ro O ro ro ro ro a ι μ μ m a u g o o ου

G

H x o ooooo

G

•H

tø >—s - -

G G P H

G Η I

ε^ r1 M® >i

DlH ro N

G G II ® G ro

G g O G a H

tJipia oo O Λ >i U O

*0 O Η H I I X I I

dip a aa am m o ^ n1

I G g H -H

I G P Ό P -P P G P G H HG ΰ GH tO

PM hh· "-r in vo r~ oo σι

0HP-S.P C c c <dC

a g m p g 29 141201

Trin B.

N,N,1-Trimethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indpl-l-acetamid [(V), A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CHEg, X = O, n = 2, R6 og R7 = CH3] .

Til en omrørt opløsning af 15 g (0,061 mol) 1-methyl-l,3,4,9--tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyré, fremstillet på den i trin A, afsnit 1) beskrevne måde, i 300 ml tørt tetrahydrofuran, afkølet til -5°C, sættes 18,5 g (0,183 mol) trlethylamin efterfulgt af 16,6 g (0,153 mol) ethylchlorformiat. Blandingen omrøres ved -5°C i 2 timer. Denne blanding, der nu indeholdér det blandede anhydrid af ovenstående udgangsmateriale, sættes dråbévis til 225 ml afkølet 40%'s vandig opløsning af aminen, dimethylamin. Den fremkomne blanding omrøres ved stuetemperatur i 1/2 time. Det meste af tetrahydro-furanet afdampes, og remanensen deles mellem chloroform og vand.

Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen underkastes chromatograf i på siiicagel. Eluering med 20% ethylacetat i benzen, efterfulgt af krystallisation af eluatet fra ethylacetat giver den i overskriften angivne forbindelse (nr. Bl), smp. 149-rl51°C, >} ^^3 3375, η max 1634 cm .

På samme måde, men idet den 40%'s vandige opløsning af dimethylamin erstattes med en ækvivalent mængde koncentreret ammonium-hydroxid, 30%'s vandig opløsning af methylamin, 30%'s vandig opløsning af diethylamin, 70%*s vandig opløsning af ethylamin, 50%'s vandig opløsning af pyrrolidin, piperidin, morpholin eller N-methyl-piperazin, fås henholdsvis 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-acefamid (forbindelse nr. B2), smp. 158-160°C, N >1-dimethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-acet- amid (forbindelse nr. B3), smp. 138-140°C, N,N-diethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol- -1-acetamid (forbindelse nr. B4), smp. 99°^^^3 3350, 1-620 cm"1, max N-ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1--acetamid (forbindelse nr. B5), smp. 152-153°C, l-[(1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-yl)--acetyl]-pyrrolidin, (forbindelse nr. B6), smp. 119-120°C, 1-t(1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-yl)--acetyl]-piperidin (forbindelse nr. B7), smp. 148-149°C, 30 141201 1-[(l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-yl) --acetyl]-morpholin, (forbindelse nr. B8), smp. 141-142°C, og l-methyl-4-[(l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol--1-yl)-acetyl]-piperazin (forbindelse nr. B9), Når der gås frem på den ovenfor under trin B beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en af syreforbindelserne nr. A2-A9 med formel (IV) beskrevet under trin A i stedet for l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol--1-eddikesyre, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig amin, såsom ammoniak eller en primær eller sekundær amin, beskrevet ovenfor under trin B, fås den tilsvarende amidforbindelse med formel (V). Eksempler på sådanne amider er anført som produkter i tabel II og III sammen med det udgangsmateriale og den amin, der anvendes til fremstilling af amidet.

i 31 141201 Λ +> i c υ υ α (ti ο ο ο «. '.μ ο οι οι ro to LO oo ίο —1 β Η Η Η Ο Ο I I ι S χ σι οο σι |J tf ® in Μ ,ίί Η Η Η >1 01 £1ι ιΗ · · · ο tn a a a ρ >1 a a s rø ft οι m οι i* Λ-- (ti _ μ Ό +1 ·η τ) Φ a -η +J (ΰ 6 τ) i c S -Η

(Λ 03 0) Ο X S

*rX Μ Ή Ο 3 ^ -Η τ-3 CU .Ρ -Ρ κ(Η m Ο Ρ Φ ηΐΗ Ή μ (ti ο - Ρ μ (¾ Ο (ti η 03 ω ι ι ι

I I

03 ι-Ι__

Μ I

•Η ι-Ι mo ι ι fB Ό Η Η Η Μ S >1 >1 Η (¾ Ή ,β Ρ , +3 I 4J Η ι—I ·· d) —I <1) ί>1

φ 4-> 03 S >1 S CU

Λ x X -h ,β -H p

(ti 3 m Ό -Ρ Ό P

μ t) m ι φ I ft 0 f« H a 55 1 Ρ μ - I “H ft ft 2 H 2 1 κ 13 03 03 £ J3 ro •Η ΓΟ ΓΟ Ph a m w u < U 2 fe Φ Φ 01

1 μ H

03 *3-i Όι O’ m β Φ ·Η (ti H O’ (ti -P Ό ·Ρ Φ <] ΟΡΗ l)rl ti

. +) -r3 -ri 03 "tf (O

P (ti -Ρ Ρ <ί <! < 2 a 03 +) ffl I I c S m -η i Φ P Ό P 4J 4J β m Φ *P i—I Φ X! Φ Η θ' O H 03 Ρ01·ΗΗ·ΗΗΗ OH-P-Q.P ffl ffl ffl ft Φ 03 m β 32 141201 § 4* cd d S-ι cd

P

ft to o d o •h o o .d -54 <n 4-> oo

0 X H

u w b *h · >1 to ft

,d to >1 S

Cd M ft to 54 -H -H M-1 O) m --- P 2 .

1 to 'd

tn i -H

*-r-4 tfl S

H I r54 Cd *· i—1 Ή 4-1 ro O Ή O) ^TJ tH ϋ Η C 3 cd

I -H CO I

U) i->

Μ Λ •Η I

Ή ^--1-- (ti - H ro

ft—· I

•ri ·· 54

H 4-1 10 PI

H MM ih H 3 -Η H >i T3 P -,d H O S S p 0 Η M » 0

Λ ft ft S S

cd----

En

K

S

04 d ro •h m I o

I I

ω e tu tn CD t7^ C 54 H cd P ·& tn p Ό ΦΗ dH ro

cd 4-J

Oid ·Η 0 (dj ft 54 H

ø h d

• 4-1 -H -H 54 cd P 54 S S to P

* ffl 1 i d S -Η H I 0 54

Ti 54 P P C p 0 -H HØ ø rt S' ro

54 CO -Η H · H

O H 4-1 "Θ. 54 CQ

ft 0 t0 P d 33 141201

Trin C.

1-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1-methyl-l,3,4(9-tetrahydropyrano-[3,4-b] indol [(I); A = A1, hvor R16 og R3,8 . *» S, R1 - C^, X -O, n = 2, R6 og R7 = CH-].

__________________:2,--..——,--------—-—Λ.-«»-,--------—-------

En opløsning af 5,0 g (0,01$ mol) N,N,i-trlmetiiyl-T,3,4,9*--tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-acetamid, fremstillet som beskrevet under trin B, forbindelse nr. Bl, sættes dpåbevls til en afkølet, velomrørt blanding af 1,4 g (0,036 mol) lithiuirøluminiutohydrid i 200 ml ether. Omrøringen fortsættes i ltlsie ved stuetemperatur, hvorpå blandingen opvarmes under tilbagéavaling 12 timer.

Efter afkøling i isvandbad tilsættes 6,2 ml vand dråbevis til ødelæggelse af overskud af hydrid. Dernæst tilsættes yderligere 100 ml vand, og etherfasen dekanteres. Den Vandige fase ekstrahe-res én gang med benzen. De kombinerede organisjce'faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 5 g olie, der krystalliserer ved henstand, Det krystalliserede produkt omkrystalliseres fra ether, hvprved der fås den rene, i overskriften angivne forbindelse, smp. 133-135°C, NMR (CDC13) 5 1,53 (s, 3H), 2,07 (2H), 9,74 (IH), 10,55 (6H) .

Det tilsvarende oxalsyreadditionssaJLt (oxalat), l-[(2-di-methylamino)-ethyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydzopyrano[3,4-b] indol--oxalat, har smp. 181-183°C efter krystallisation fra en blanding af methanol og ether.

På samme måde, men idet lithiumaluminiumhydrid erstattes med en ækvivalent mængde lithiumaluminiumhydrid-aluminiumchlorid, aluminiumhydrid-aluminiumchlorid, diboran og natriumborhydrid-alu-miniumchlorid, fås ligeledes den i overskriften angivne forbindelse.

Eksempel 2-8 På den i eksempel 1, trin C, beskrevne måde, men idet Ν,Ν,Ι--trimethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-acetaraid erstattes med en ækvivalent mængde af de i eksempel 1 under trin B beskrevne amider nr. B2, nr. B3, nr. B4, nr. B6, nr. B7, nr. B8 og nr, B9 fås henholdsvis 1- (2-aminoethyl) -1-methyl-l, 3,4,9-tetral}ydropyrano [ 3,4-b] - indol, smp. 80-84°C,·? 3455, 3280 cnf1 (eksempel 2), max l-methyl-l-[2-(methylamino)-ethyl]-l,3,4,9-tetrahydropyrano- -[3,4-b]indol, smp. 160^163¾ (smp. for det tilsvarende oxalsyreaddi-tionssalt 140-144°C) (eksempei 3), 34 141201 1-[2-(diethylamina)-ethyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol, smp. 74-76°C, smp. for det tilsvarende malein-syreadditionssalt 98-100°C (eksempel 4), 1-methyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol, NMR (CDClg) δ 1,62 (3H), 2,00 (m, 4H), 4,05 (m, 2H), smp. for det tilsvarende maleinsyreadditionssalt (maleat) 192-192°C (eksempel 5), 1-methyl-l-(2-piperidinoethyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, smp. 146-148°C, smp. for det tilsvarende maleinsyre-additionssalt 147-149°C (eksempel 6), 1-methyl-l-(2-morpholinoethyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, NMR (DMSO-dg). é 1,50 (3H) , 6,07 (2H), 6,87-7,65 (m, 4H) , 10,86 (IH), smp. for det tilsvarende maleinsyreadditionssalt 192--193°C (eksempel 7), og 1-methyl-l-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)-ethyl]-1,3,4,9--tetrahydropyrano[3,4-b]indol, NMR (CDCl^) δ 1,47 (3H), 2,58 (3H), 3,87 (t, 2H) [smp. for det tilsvarende maleinsyreadditionssalt (dvs. maleat) 208-21Q°C] (eksempel 8).

Eksemgel_9-12 Når der gås frem på den i eksempel 1, trin C beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en af de i eksempel 1, trin B, beskrevne amidforbindelser med formel (V) i stedet for N,N,l-trimethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-l-acetamid, fås de tilsvarende forbindelser med formel (I). Eksempler på sådanne forbindelser med formel (I) er anført som produkter i tabellerne IV og V sammen med det anvendte udgangsmateriale, amider med formel (V), 35 141201 i m -. -Ρ d Μ 05 -P - 0 ΤΤ I U -ϋ H '-'•ri

-r HO <0 W -P

(do 'Μ Η 0Ί H

X η o tn γμ Ό oo ο h eo d ' 'Ό « O 0 h ft (d H a) · ON H O 05 η Ό a -p ' p 0 ' d g ' Η -ΊΛ >1 ·

Ό 0) 05 Ο Tl S3 ' 05 U

d m Ρ οοΌ mfi CO

H 00 (d Ρ H Id •H'i η-, —>(dooo) 'tioin

X) 05 Xi P -p Η H

1 oo H ' >iU ">n id I

*sj* τ| +1 Ο 050 6 O') ' ^jJHO-Pr^rr'in

oo +) η id M· Hin oo+i 0)H

•—‘G jj 05 oo id oj "r Ό 0 id«Od)05 0510 d · d-P Od' h o oj ft

(d 05 ^ o w ®w r'f' P H

p d 00 Ή ΙΟ Ό CN 00' (d 05 >1 Ο H <—> -Ρ Ί* d HCM>

ft a! USP 00 (I) . U 05 P

0 Q00O P ft Q Ή (d P Λί U'-'O oo id g Uoiil

Ό 05 — Idrl > 05 S3 -P

>i H t-'OUXØJ -Ρ ί Β (Ϊ^Τ ΡΒΛΗ Ρ g ‘-ΡΗ (ΰ >1 g '>iU Β-Η Id SO) a id P IP CM 05 -, -Ρ Xi 2-^05 +j r <D •p

> I

Η σι w

H I

05 ' r—1 I

Λ 00 >1 rr.

(d ' x! 0

Eh H -PI β

1 OH HI

05 g I § H

M ' I (u >1 »ι-j I f—i r“1 Η P4 H OO H >1 >1 0

« — Λ Xi P

Ρ I ft -P -P ft ft η ο gj 2 i IP g Sri

·· H ft 0 1 HI

P 05 >1 I d Η Ό 1—1

Μ Μ X!'-' H >1 τ’H

Ί3 Η -P O S Xj I

OH d)d (d H MX!

O fi) g H — Ο *- -P

P P I g I g I 0)

p-ι ft H (d Η I Η I

m d

1 I H

05 g <U P &i 0) tP-P

d ρ h (OHO. '

&i Η H T3 05 H d Η H

(d -P 0) O H M

o(d H 05 ft Η Η H

ft Ρ h g pq « PQ

0) H 05 • +5 H 05 P (d -P X

2 g 05 0)

Si Φ

05 H

05 σι o h

H ft Η H

36 141201 γΗ ο tf β •Η 1“^ Λ 'S' ΓΟ U-l ο c d

S-l -P

* β ϋ ad o

0 -p H

H m CN

æ β η -μ ο ι ο χ σ> μ η 1) ΐ Η

>1 W

Λ ·Η d w a Μ >1 g +)¾ μ

tU

-Ρ σι

> - I

on ^· Η ^ Ο 0) Η β

Λ ' ·Η I

d in S η & χ d >) •Η Η ,β m >i-p W Æd

u -PS

a α> ι g Η

· ·Η I

-Ρ tn Ό

X X

3 ·η ι >ι tf tp cm Æ

O S — -P

U P 1 CD

a a hi m β

I I H

in g <U P Di tu tn-P β P H d M-t ·©. -t n tp H tf tu -h 3 Η H on

d -P 0) H

od H tu a ffl a μ η s tu H tu • -Ρ ·η in μ d +> x 3 g cn tu 1 6 tu in h Æ <U cm a a η 37 141201

Eksemgel_13 Trin A.

1,9-Dimethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre [(IV); A = A1, hvor R16 = CH, og R18 * H, R1 = CH,, X = O, n - 2, 19 J J ' __________________________________________________i______ 10 g (0,04 mol) 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-l-eddikesyre, fremstillet i eksempel 1 som forbindelse nr. Al, i 150 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4,4 g 55%’s dispersion af natriumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran. Denne blanding opvarmes ved 50°C under omrøring i 2 timer. 14,2 g (0,1 mol) methyliodid tilsættes dråbevis, og opvarmning og omrøring fortsættes i yderligere 2 timer.

Efter afkøling tilsættes vand, indtil opløsningen er klar. Tetrahydrofuranet afdampes under formindsket tryk, og remanensen deles mellem vand og benzen. Den vandige fase vaskes én gang med benzen, gøres sur med HCl og ekstraheres 3 gange med benzen. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og behandles med trækul. Det organiske lag inddampes. Remanensen krystalliseres fra benzen og derpå en blanding af ether og petroleumsether, hvorved den i overskriften angivne forbindelse (nr. A10) fås, smp. ~ 105-108°C, NMR (CDCl^) δ 1,73 (S, 3H), 2,83 (t, I =5,5, 2H), 3,0 (2H), 3,68 (3H), 4,08 (t, I = 5,5 2H), 7,34 (4H), 9,47 (IH).

På samme måde, men idet methyliodid erstattes med en ækvivalent mængde ethyliodid eller propyliodid, fås henholdsvis den N-ethyl-analoge til den i overskriften anførte forbindelse, 9-ethyl--1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre (forbindelse nr. All), smp. 134-136°C, og den N-propyl-analoge til den i overskriften anførte forbindelse l-methyl-9-propyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano [3, 4-b] -indol-l-eddikesyre (forbindelse nr·. A12), smp. 120-122°C.

Når der gås frem på den i eksempel 13, trin A, beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af syreforbindelser med formel (IV), som er beskrevet i eksempel 1-12, og idet der anvendes en askvi valent mængde af et hensigtsmæssigt organisk halogenid, fås de tilsvarende N-alkylerede syreforbindelser med formel (IV). Eksempler på disse sidstnævnte forbindelser er anført som produkter i tabellerne VI og VII gammen med det anvendte udgangsmateriale med formel (IV) og det organiske halogenid, der anvendes til deres fremstilling.

38 141201

-P

i c o u ~ α u u id O O W - O o o ,3 +)0-¾1 m o oo cm I 030000--351-) to oo

-¾1 d HH OO » (N Η Η H

- o i i h tn i i i 00 X 03 OJ u --103 O 03

1—1 ΟΙ Γ0 Q 03 O tQ IN

O X H i—f CJ oo "— [—Il—f I—i C 03 r- <d -r) · · - 04 · 5-1 03 ft Øl PirlH ft di dl >, >i g g s - g g g a fe 03 03 SO tn 03 03 03 0 54 ti >1

XJ

td 0) 54 54 d) d) 0) 0) <u +3 >i Μ M 5-1 54 54 0) 03 >1 >1 >1 >1 >1 -p d 03 03 03 03 03 1 01 O d) 0) 0) <U O)

03 -r-J ^ Α! X X

- -ri di Ή Ή Ή Ή Ή οι m ο ti ti ti ti ti - χ iw 54 ti ti ti ti ti m H d di <D <D <U (!) 0) -04 cn ι i i i i i i—1 154 i d

01 03 II

A! I Η Η I

-H i—1 >i I t-i Η I

*54 O I Jd 03 X ti Hl

H 5Bt3 Η +> I +» I I >i H

> 54d >i <U >i O) 03 >,X3 >i I

d,H X! g * g - K -P X| j* —i -μ hoi η ο α) -p *

03 ·· ΰ) 54 Η Η I Hg (DO

xt 4-> 03 g -P >ι I 54 I >iH g rd

Id A! X Η I NH OH N tf H 4-> E4 d H ti 03 d >ι H >i S I ti d> ti η i - 0) xi x x 0)03 i g 0 g 03 m rd -M o *P pQ — 03 i

54 54 - -Id) Id) IH -VO

dl dl H H to I ingtOlHI

ti

Ai H

03 d 54

•H d) Λ H

dOlHHin Η H U

id o mm® m m ro

03H w ffi CN M ® K

54 id U U O O U U

O X

C

d

1 I H

03 g d) 54 tn d) tn-P Pi 54 H id 04 ·©. -tn 04 H

ti tu h

d Η H

(d4->d)moor- 03 o- to oid η o) CU ri! ri! raj < <! dl 54 H g d) H d) • +> H 03 54 (d -P A! S g 03 d) 2 d) 2 ·

ti 54 d d •H

Λ0) ro ^ in Ko oo

Mul iH iH H i—1 i—1 i—1

O

39 141201 μ

G U

I G O

O 4J vo G 01 **

d G H

μ O I

tu X m a ** O X h •μ ω Λ η -p bi a

0 >1 S

M pH Bl ό >< Λ

G

M Dl XX Φ

<D -μ P

P 4H >i 1 lp 01 σι G ω Φ *· di λ; x

μ* I -μ H

*· η m >d n o 't-ι ’d

»O G <D

h g ω i i x

Bl i—i ,Ί X Λ

Η I

Ή Ί· I

ft) *. Η Η Μη >1 Η a >- Λ > +» .. α)

Η -Ρ 01 S

tu χί χ -η Λ G ·Η τ) cd τ3 <w ι

Ε-ι ο RJ

μ μ - a a --i d χ -μ

Dl G

-μ <U Η G Gi n (0 O «

diH U

μ (d O A

C

G

I I -H

οι ε <u μ tP οι g>-p g μ η

G Ή di -dl 4-1 H T3 0) ·Η G H H

G -P Φ n •G -H (D a rfj a μ h g 0)H II • +i μ m μ g -p ^ s S bi dl 1 · 'd μ c c

H

X) Φ di μ οι h OH < a o) 40 141201 Når man går frem på den i eksempel 13, trin A beskrevne måde, men som udgangsmateriale anvender en ækvivalent mængde af esterforbindelserne, der fås forud for hydrolysen i eksempel 1, i stedet for 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddike-syre, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige organiske halogenid, fås den tilsvarende N-alkylerede esterforbindelse.

Trin B.

Når man går frem på den i eksempel 1, trin B, beskrevne måde, men som udgangsmateriale anvender en ækvivalent mængde af en af de N-alkylerede syreforbindelser med nr. A10-A19 i stedet for 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig amin, såsom ammoniak eller en primær eller sekundær amin, beskrevet i eksempel 1, trin B, fås den tilsvarende amidforbindelse med formel (V), hvor 16 R betyder lavere alkyl. Eksempler på sådanne amider er anført som produkter i tabellerne VIII, IX og X sammen med det anvendte udgangsmateriale og den anvendte amin.

41 141201 o w « η m in oo t— »o ··

H H h · CO “ OJ

+J II I ·—· '—'00 '—'

1CJ uuSSuu S O

Λ S 0 0 0 O O O u 00“0vo>rø 0 +j «. oo vo σι n o ° 10 C ^ 1 in o n om o o n^ o m ^ *·® - tpc cm η η h cm cm h h cp N 1-1 m cm m m » O is i i i io co I IT vo I H n HgvomH H oo oh h °° O ' ' ~ l_i o η o o n oo h Q n· tø ^ OAim HHnnHH η h u 3·“"® cjtoHO HH Η ^--nn nj Η α X Τ' · · U X U X * · yi ή r*> ^

Il DI SOOQi PtSUiHie (1| a Dl M 5 ft K ^ £>. oenf Queues s s o g s g » -« ¢24¾ /S C0H3rs.r> « M tø r> a ® w TJ — 0 '

H

”>, Ό Ό 2 Ό 'αη3ΌΌΌΌΓθ'^'^Γ0 4J -Η ΗΗΗΗΗ-ΗΗββΗ dias ggggeggo°§ I H +> +)+2+2+)+)+)+1 åa+> oiomo φοαίΦΟΟΦΟΟΟ) ..+4+1 OOOOOOOOHPO id Id cd (d td td (did p4 Λ (d >-incn i iii i i il i ii n in « il rH (0

II . i, I I

tø Η II , H , i, 1

X I Η σι I >1 I H RJ

H HH I >, * 1 02 +J Η I >1 -P

η m o as xiihh i ti J· i8 S

h s ό H+>Hi-H®aPtiS

> Η β +> Φ >i H 3l£t S J· I ti S?4

Oli -H 0) g .P >1 I *H Xi I 2 H d) SI

H +> ·Η ί ίΗ g >t |J η I >1 -P H 02 0).· I ΜΦ+>>ιΙ·ΰ2ΙΗΛΐΜ*·

XI +> [Q 02 I +j S φ χ! H +) g I H >1+1 02 I +1 m I

id +4 Αί *>H I Η H +1 >1® HH >ι Οι Φ Ή I -H

EH P Η H >i 02 Ό t) § ί g fl >1 Λ Og H > ffl Hin Η IH ·. I I g +2 Η I I} +1 MH ·*£ *> -“Λ 0 g 3 +> Η Oi 3 H Φ Η H +) Φ CUH !Z! +1 H 3 +1

HH s(D ·. «» S >0 I +1 «» φ I I +1^ S- _*_*· S

a a 2 e 3 h gio2iaio2 σ> i 3 g a as

k a κ S S S

a η a a a a

CM CN CM CM CM CM CM CM

~ IS ~ β ma SS na J10 a J0 HK nncMM nnKM nffi gUKMUOWMUUKO ua'-'^u a'-'-'a — c c Ή

H

+>

1 I

in g <D

02 0) 01 β Μ H UJH «.

O' H

Ό Φ H O ©OOHHHCMmmH

Or—I hhhhhhhhhhh p +> <; <<;< < < <ico <; <i »Id Η Φ a η h Ο) H • +1 H H id +> 3 S tn 26..

I · Ό H β β

ηφ μ1 inior'OOOioHCMnH

HU2 H HHHHHCMCMCMCNCN

oh a mmm «Λ®® WWW

a φ 1A12 01 42 cm to Γ~~ Γ- I Η - *—> -Μ 1 *—f ·“ϊ ' XI C S Ο ι nj ο tsQ η ο Γ' «ό m m ιη ο4 ο ^•+5 σιΟΟΓ- σίορ-Η ο - φ Ο s κ ^ ^ *· *> *· οι

co tf m ro C4 ro ro ro 04 ro ro m H

O ro h 1-1 I

O Λ! H u - - - u-*·*·*· oo

tf xi ro O BWSB 8 BBBBW --I

M m H — rororoto — torotorotM

>i -H o X

a m juni pi - - - - os - - - - - ft 0 >iUS Sintntntnscntntnintng U fe r*. 3 ------ 3 — ———— tn τι χΓ ns μ τ) τ) τ) τ) -Ρ -Η -Η ·Η -Η

Q) tn g Η g S

-Ρ Χί tf nJ tf tf 1 -H 4-> -P +) +) φ td>H ID HI (1) 0) * λ; y-ι ο ο o o 4-> -H tf tf tf tf tf

tf -44 CO I I I I

t n ΓΟ 44 4-> - pi Μ H to oii i 44 tn 1-4 -Hl

— ^ ι μ σ> I I

•H iH I -μ - tf tf H 44 o σι I ri ι M *4 h æt! ih — i—ι ι -μ -μ H μ tf >1 - 2 >1 >1 Φ Φ >ρι·η χζ -ί χ-μ ι-μ ο - s -μ οι Ν ι Η ·· Η Ζ 10) Η <3ϊ X σ> φ 4Jtn >1 I I Μ g >1-1 0-1 XJ ,*! ,ϋ! Ν Η Η Ο tf Ν Η Η X! Η Η tf tf -Η tf >ι >ι Η μ tf - >ι -tf - >ι Ε4 τί 44 φ χ! χ! χ!-μ Φ3Χ! ®ΖχΙ

Oft) XI 4-> 4-1 Ο φ Χ3 - 4-> g - 4J

μ μ ΐΦΦΐ-μ ι 3 φ ι 3 Φ

Pift ιο ι g tn ι νο ι g x> ι g ta w k ta 3 3 3 3 C4 oi cm 04 tf ro ro ro ro

•H W W ta M

gu α u o ri· w ^ — — »< c

•H

μ -μ

I I

tn g Φ tu Φ Cn tf μ h tf 44 S.

CP 44 τ) φ -H m \o r- oo

tf i—I Η i—I i—I H

tf 4-1 ^ ^ otti -Η φ

ft μ H φ H

• 4-1 -H μ tf 4-) 3 fi m 1 · ό μ c tf -H m io p- oo Λ Φ r4 04 04 04 μ t n pq pq m m O H ft Φ 43 141201

i—I *"H

•P 1 I H

G S S 1 i id o -0«

r-, -|J O

<301 U3 ίΊ W - O

iGna ro H ro . h m «a· ο h co--.--. ko U va o)

. λ: u H Q fN ro H VO

CO Q Γ3 CO U CO'—''-' H

i_j ,y ο fv—-w co ·-«’ r- co

0 w — r-~ (—! . co o i—i B

G H . CM CO U X (¾ Hot-· ox HX

idoipiHoot--ti3<gK - - W <g r* 2 M >i § --OB a «ooo u E H 6 >, cm a <oo fN η ^ r> *">

Qj

οι I II

Vi Ο I Λ MM

-¾ M <1> ft Φ $ >, Μ ft H (¾ ft

-G >i H Q Η H

(d ft ft B ft ft

Ml II II

*P C/l ι-i r—» i—i i—t I—I

a) ^ 01 H HH HH

•P Η Λ! >o >i >1 >i >1

1 Ή Ή +) G *P G *P

er, in m <U -H a) H 0) G (!) G <D G

. G Η DU 0¾ OH OH OH

H 01 G fd H (dHldH id N id N

. I CO IH I M 10 Ifdlttf ro — *» l—l Η κό

01 H II

X I I I I 0\ X5 HH Λ Λ Λ -Sr il o +) -P -P Η β> Η «O g a g Τ' δ1? X MG Β SS * Η ft Η Η HH HI Ο ΟΙ Ό O Ό I Η Μ - Η ·· I II Η >3 'Ο Η

Φ 4J η βι σν σι >1X5 >t·—* I

XI ,¾ ,*! - -- ί·Μ ί! I Η «JGHH HH « S A? & Ε-ι Ό H ΦΒ^Ιη Ο W 1—1 I *—* | >—1 I BH'-''-.+Ι Μ Μ IH I Η I Η I -β I Η g .

ft ft Η >1 Η >1 Η >ί Hl H>iS

G

G G H

H G G I H N

r^ ·Η iH pH N ίϋ r-i Η Ό H >1 Λ M o

Η H 0 Xi Μ Φ G

O Μ X! B <D ft Id GM 0) ft OftHrt

Η M ft M S H ft-P

d >i Η 0 I ft I <D

1¾ ft ft B a 1 a 1 c

G

H

M

•P

01 B <D &> <D t n G Μ h o o o o o

Id H & H HH Η H

O' M rfj <! <5 < <q Ό <D H G H G +> <xd H dl ft Μ H 0) H • +1 H M rd -P 5S B 01 ·

Ό M G G H

XI O) σι o H cn ro G oi cn ro fo ro ro O H cq Λ ffl M ffl ft Φ 44 141201

4J

i ø o

o <8 O

0 -p CO

<e tn cm p 0 η h O 1 1 ft Xi S P" O O cm

Η Αί H

Λ tn m -Ρ -P cm 0 tn io ft ρ >t h e

Ti ft tn tu xJ tn (8 J4 P -H -P ip øm Ti Ti -PØ -Ρ ·Ρ 1 tn tn § £ σ\ i M (8 <d

«•lp -ri -P -P

I lp 0 tu

- rp M-) O O

cn O ø ιβ ø

''O CO I I

H C

I -ri X tn. i XA- h

i—ί *P I I N

tu ip 'i1 ø x!

XJ (B - Ρ -P

(0 p co -Pø

Es ft -· 0 £

.. 1 P

+) tn σι i -P

Μ Μ I

ø -Ρ Η >ι cn cø ip *>x! «·

0 £ a -PH

p p *. ø *· ft ft a £ a a a

CM CM

— a 0 m a p a m £ a a

Si u

1 I

tn £ 0 &> 0 to C P H 0 ip &

Cn m T3 0 -H

0 H

0 -p <λ σι ord ·Ρ 0 <ί Η Η 04 Ρ Η (3] ri] 0 Η 0 • -Ρ -Ρ ·Ρ Ρ 0 -Ρ Ρ a £ μ +> · id Ρ 0 0 •Ρ χι 0 s* ιη ρ in cn η ο η 10 Μ ft ø 45 141201

Trin C.

1,9-Dimethyl-l-[2-(dimethylamino)-ethyl3-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, [(I); A = A1, hvor R16 = CH3 og R18 = H, R1 - CH3, X = O, n = 2, R6 og R7 - CH3J.

En opløsning af 12,0 g N,N,l,9-tetramethyl-l,3,4,9-tetra-hydropyrano[3,4-b]indol-l-acetamidf beskrévet ovenfor som forbindelse nr. Bl4, i 100 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis til en mekanisk omrørt blanding af 5 g lithiumaluminlumhydrld i 100 ml tørt tetrahydrofuran (THF). Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer under nitrogen. 50 ml vand/THF i forholdet 1:1 tilsættes til ødelæggelse af overskuddet af hydrid. Blandingen filtreres gennem cellte, fortyndes med 300 ml vand og ekstraheret tre gange med ether. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk/ hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås, NMR (CDC13) <5 1,66 (3H), 2,70 (6H), 3,83 (3H).

Det tilsvarende saltsyreadditionesalt, 1,9-dimethyl-l-[2--(dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-hydro-chlorid, har smp. 229-230°G efter krystallisation fra en blanding af methylendichlorid og benzen.

Den i overskriften anførte forbindelse spaltes ved anvendelse af D- og L-di-p-toluoyl-vinsyre til den optiske isomere, (-)--1,9-dimethyl-l-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, [a]^HC13 = -41,5° og den tilsvarende (+)-antipode med [a]£HC13 - 34,6°C.

Eksemgel_14-34 Når der gås frem på den i eksempel 13, trin C, angivne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en af de N-alkylerede amidforbindelser med formel (V), beskrevet i eksempel 13 som forbindelserne nr. B15-B35, i stedet for N,N,1,9--tetramethyl-l,3,4,9-tetrahydro[3,4-b] indol-1-acetamid, fås den til·-svarende N-alkylerede aminforbindelse med formel (I). Eksempler på sådanne forbindelser er anført som produkter i tabellerne XI og XII ' sammen med det anvendte udgangsmateriale.

46 141201 i > 1 Ό 7 d ,_j II Φ Ό g h a -rt o - 3 u 3 u .. o 'do ΌΟ o * do do £ . ό m Ό lo co -- a (D ό (D co

MOQi »Ijo fcfdo·* K CO M CN - PH

.. £5 d B -. -— QJ 04 - — CD CO CO CO >lH -- >*7 .-I — <3 ra — a P i ~ a P i ,7 mi w o a - h a <n >in a co >,co - * a 3 ^ f> 3 H Η Μ Ο P I ¢1 H MO Ο H BO ^ -P — 7 7

Γ< — — p id gw-pCO'-^acoa—* dH (DH

•Η ΌΛΟ *>H »HCO ° Η Ο H

J-, o co & m g Id- · ® g « · « co o g · co d · ο h co a a o co-maco-raft o *· S ft *· « &

7 .. .. h U I- *“ g g Ό *· Η B H B

<31 +) H CO CD (d0 Lf) HCOCDCDHCOCDcn- H CD W Qjcfl - g Oram η ι>Ό r-Ό Η >Ό Ό «Ό Ό CO (tf I/O *> ϋ ra CO IflO-PPirO'dP^ 'O 3¾ 3¾ u_i jj λ ® fl co k co 0) id CM a) Id «Ο ^ ‘ c P 5 ' d d O W — a Μ Ο I O' -- hrlj Λ P Λ To M ^ g d co co id H co co co *· cd co - id η f° 00 51° 00 5 . i „1° *“ 5 . i (rt 0 H >+>COCO H— >aH— !>aH Η Η !> -P H —- > a

u X U - ra H co co oWranuaraHU U - O * 3 H y a w H

>< q cn η Ό pcoHdPcoHdP QWQraHcdQcoHid ft X u —-ho co O'-'-nmu'-'Orau o - u '-'•h w u '-•η m 0 ra — -P d h -- a ra — -u μ ^ — '-'aw— ara u -r-ι cocuoX o d ocJ co m d cod ό w ra co +> ρ ad a r--Po a r- -p o a racoraco-ppra'^ap x* tx 2 — <U >h n g 2 ** CD H S * CD H g 2 * S ‘ΦΉ s *· <u 7 £ £ SHOW * SHO-PilHO-PS S H 2 HOa 2 COO a d ' P , ,

+1 1 , JL

Φ I T 1 7 Λ I r- H " E? Η σ * . L >, ^ H & $ * * s 35 » i. å s § Η - CD I CD I ^ T ΐ! ω 7

(D CO B σι I -— 9 T . S

o - — - o-o i Ο I >ι I Ql d Η I HOH d I ^ ® 3 7 (1

Ph i CNJ I G >, *H H 14-^1 'π >i ~ (Q I—i 6>m HCD--' gft 1—1 .3 i HgS da >iih do ii -Η H tnnSCD H-P Λ^>ιΗΡ Hr-i id 7 oo £ h! >1 d 4J 0 a >ift ih tu hh atni as cDsa a h>i u >i>i Q)^H Vi S-hcd Λσ >. g.

a aa o+)i oh i60|di *39 •P-P d CD H Si mn .. (D <D Η Ή >3 Η Η I H ’d >1 7 ^ ft +J ra S I S I Oa Ό >« § μ ,ϋ Ήο ajH—-+j —a >ia d+j —-P ό-~· d hoo i t>i i cd i a aaifljio oo Ό Μ-l 1 a CO,ff COg COCD H f^g '3 Ο 8)σ·Η — -P 1—1 I ' I cdS—1 71 σι·Η M ^-g Ι(ϋΐσ I σ I — « h t H ··§ ft ft H d HgHI HI σΐ Η I HI Hd m d

•H

1 L P ra g cd a σ (D tn d P H ·>

(d in OlCO

&i m h _ Ό (D H in vot- co <noH co 3H HH HH H 5« (daom ra a a raaw a

old *H CD ft ft Μ Η g CD H CD • -P h m p d a x S B m <D

B

CD ,

rn 1—i inco (— co σ. ο H

Λ CD H HH Η Η H CO CO

H ft U1201 47 i !r u o >

o O H

i m κ h t, 2 _

tø u tø co m oU

r^o - - H - - · - - H - *· · *· ®0 , rrj VD » I Γ'" o—» £4 —s *»» | *"s Dj G? •'Π «cn « S Elites WtaooKM I W - M pj

ΦΗ π n TfHVDOJ CO CO ^ CO CO 03 CO >fH

r-\ " Μ I H r-f 5 JL

λ h. J-J % ·>. H **· £3 Cm

te ® toen te ta · tø a id a m # < 5 ® TiR

g ro 4jri v ^ g, — ·— x: — — g, — — χ> — ®H

il W-L a · ro t- moooo+J ro cm a o eo tø o S · 0 10 K tn ft 10 m ro H ® vo t— 10 to dl so S B* 1 - ro g v s M - - tø - - l-ι - - tø " g υ,-Ί'—αιαίΗΜ td h cm Η h eo id h en h m O β „ η rå x! td Λ al ό

ro rd Όνο C Μ *Ό - - <tO -tg «/O - , “O *- -· ® "O * G M

,_i jj k m nj λ--, +1 λ Ό *-% tø λ—. Ό — Φ g 0 CQ r— ro Pi jd r·— S til φ '— ££! tø tø ai — tø tø tø ··—* ft g X3 2 c ro id ro 10 ro tø ro ro M eo to tø ro to CM to <0 ro fd _ 5 η H - > tø H HH O U H H H O U H >+*

U ,14 O-—01HU - - Id O - HO U - Itf ϋ >·-ι-ΙΟ O *· ®H

QBrUio am »o Bit-O D BA emimo bh« — ft M OrotøfflU—-'tøU-'OHCJ — -top —'-'•gcOO'-'tøtg jj o M +1 id <d — o cm —- p cm — tø ® (3 2 ” ΰ 0-3· ai CM tø i 00 © i- f* to 1 ^ m c

m rd 01 pi® -P o K rir· r4 ώ ιο Uo g H ri g i4rf o ^ O

jj ^ >h S-jjtiS --«s - >11-1 s - g is - - Soro g - ®·η tl tø ft tø CM Ό +1 tø CM CO g iz ri tø CM tø CM B tø CM ΙΠ tø CM tø Γ0 t3 tø 0 (0 . t Ή tø I 1 1 —' 4J I — *“* · H S I 5 H § % % X i % $ έι S fil tø °I Si 3 tø Γ-l § >t® Φ >1 ® -a· tø a> S i ·-· -G * S 2 n .. 3J I B tø >1 I tø — tø 9 loco K — tø >t tø tø ;S Q Ό tø S - ^ O Ό tø +^>i S« Τ' tø _| I pj —tø ®tø tøtø 1 ®

1 ro tøl i Φ §tø N P

m --i BH CM I tø ® I® — I

tø il <0>i —en 130 o»h 110 3 H i—> tøtø II -'tø -S? tøl lu I tø tø tø 1— I 2 tø Si I ·—·

« H>, tø m IH CM I I tø HH

U >ift ?S >1 >1 -σι >1® ><>> ft tøo ®tø «ί I- -H ifj tø Μ S U otø tøtø Otø tøtø .. ®ft tøtø nail II tø*a O®

+1 » Si Ό I t1 ^ J JL

Vd M tø-N —en n — >t Otø NI tø -r 3 tø ti o i- g gi tø^ fi« 79

h tø I C cm in ® Gtø tø tø! ® *—1 I G

η ft) m tø — - tø-dS O tø tøl o» tø

M M-S IH iBi I® IH -B

ft ft η δ hi id 3 1 in 1 10 I Hid m c η

I I M

m B ® tø en ® t n C Μ h -(O tø Όι ro tn tø H •ϋ ® tø 3 H H ® tø ® «o tø ® ft ro -3· m 10 1— en

fthHBCM CM CM CM £} CM

d)H®ffl W rt W β W

• tø tø w M (O tø X

S B M ® k

(1) CM ro -3* in SD Ιοί H CM CM CM CM CM CM

Λ Φ ft ft 48 141201 a & i 6 S ^

i i id tn H

•Η o ·Η U M

* Ό0 ' «· Ό0 Μ ' M ' O

— H — —^ 'd m ta — »· te — h K in K K t8 n a K — a EB a

n (Dn n n OJN » η B co O

Ml Ml'-' +> oo-P OU

' >,o - - ί^η Μ Φ ' G *· ijO

to iin di g ®n η * +i in * a tn ό o

H — +)CM'-'—acM'— — H - 6 H >itM

ο η h a ns ~ ta a cm t) (m ta · η h ta · cm n in «3 tn ο hi d vo in a in co mam — tn in n tn m ό οι H ' g ' ' S ' G ' ' G ' h r-. +) h GinHcnGinHCMO H cm ο H OJ cm ο β Ό nd r· -η η Ό I itJ*O».dM‘O'EJM*0'-i-> O'+i <O id* -3« +) —. tu to —. <0 (d n H — ·Η « 0) ft - w— tuna—-KMa — ·ΰ — a 3 — aye n d cncntd cniotd cn * Ό tnn t) mmnjcn *-< o r-l >+i H > -P H — (tj O >-1 ftJ U H > ο λ; o 'Who ' tn η o a 00 o - ao u ·> tn m

d QinHctfQgrHitSQoiMr-iQtnnjinQtnHftJ

to a tj'-'-Hcno'-'-HtnU'-'^f^O'-'tucriu—'·ηλ M in'" +101-- a tn — in cm — η h — +), >i h -¾1 d cm d r— +) 1 _ n g ι ° +) — a tn « r·* +>0 K n a O at-no «cm g ·<3< gr·' an +> O >i g ' G H g ' G H g ' ttj CO g ' Η σι g ' 0) td πί M a g n t))J g η ϋ·Ρ a N bin z n hjh 0 η D in tn t) +) >1 s-ι a , 1 o td I Λ)

+) M 1 I I pH

— +) H Ο Ο I u >1 0) H G G H 'pa h a ο ·η ·η >i >i a XI Μ Ό H a Λ 0)

(Λ Μ ·Η Ο a II

η >ι 5-ι a g ι «-· 0)-¾1 ill 0) Οι S·—· —Ή a *» ι & n ih ι >ι

tan H a O a >1 -m* G

em' — a e ~^a —*·η η ι ι ι ι a in I CM CM CM CM G CM (8

tn —· — — ·—· I V M

X I I ι ι - I dl H .HI Η Η Η H HPi

IH I ι—ι I I I >i I H

g HH H H HG Ha M >1 >1 ί» >ι >ιΗ >ι I, a aa a a a n an +J+) a +3 ata ai .. 0)0) G 0) 0)5-1 0)Λ a in S i g ι Si SO) Sh a an— Η — H — Ha ·Η >i g HndH ·ϋΗ 'Gh 'Gh Ga ία aitM i >i ι >1 la ia 0 R) σι G σι a cn a oil eiO) μ μ ή 'a -a ή »>i

(¾ Pi Hi HO) H 0) HI Η X

m

G

H

1 I M

tn g ®a

Ci Φ O' G 5-1 H ' (0 iM -Rn tn a h nd G Η σι ο H cm n GHHcm η η η n to a g m to m ffl rt ota h o) a a 5-1 η s

G H G

• a η tn m ta a a 2 g tn 0) å

G

tn h oo σι ο H cm a G cm cm η η n h a 49 141201 i

»· -H CJ

— T30 a ό vo H VO β Μ· ο β CM ' ‘ 'd > Ρ i ^ β m a -r4 ^ 03 ^ n r-, 4-1 CN --

Λ «Ν H

I r~ β · cm ·> 03 ft oo * n E ·*

CO 4-> 0) 03 H

a «ο τί

O Id -CM VO

β 4-> - <— β <d ·—.

β 03 1—' a M rd w )4 β γί m β ro -¾1

>H OH > 4J H

ft M U'-tOHO- O Q β Η β Q e -r4^IU^Hraow xi 03 4-> 03

-Ρ Η Ο β H

0 ra a'4*4JOrto p>iS-*a)H§«.

Γβ avoO-p an >1 xs β

P

4-) I

β H

-P >1

1 Xi I

H CTi -P H

Η » β >1 X m1 E Xi - tH 4-1 η n vd ffl

β ^ B

.Q Η I I

(3 I CM CM

en m ^ *- .

i i

•Η Η I Η I

•4-4 I r-1 I 1—1

ft) Η Η Η H

P >4 >i >i >t ft Xi ,β rd Xi

-P 4-1 -P -P

·. β β β β

+> m Ε I Ε I

Μ ^ Ή *Η Ρ ·Η Ό Ο Τ3 Ο >d U4 I β I β Ο ft) σι -η σ> -Η

Li ύ ** β fc. g ft ft Η β Η β Λ β Η I 1 Ρ 03 g β 4-1 ο· β ο· β Ρ Η «· β 114 ΦΓΟ dl 44 Η >d β -Η ^ ιο 3 Η Η Η Μ β 4-1 β W ff) •β -Η β ft ft Ρ Η Ε β Η β • 4-1 Η 03 Ρ β -Ρ X Ζ Ε 03 β ε β 03 Η Η ττ ,¾ β η η Μ ft 50 141201

Eksemgel_35 .

1-Methy1-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-carboxamid [(V); A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3, X = Ο, n = 1, R6 og R7 = H].

Når der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, men idet der anvendes bortrifluorid-etherat som sur katalysator og en ækvivalent mængde pyrodruesyreamid i stedet for ethylacetoacetat, fås 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-carboxamid med smp. 188-189°C efter omkrystallisation fra en blanding af benzen og hexan, hvilket produkt er identisk med produkt nr. Bil fra eksempel 1, trin B.

På samme måde, men idet der anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (II) sammen med det hensigtsmæssige α-, β-, γ- eller 6-ketoamid, fås de i tabellerne II og III angivne produkter. Ved anvendelse af tryptophol [(Ila);

-I c 1 Q

hvor R og R = H, og Y — OH] og β-ketoamidet, N,N-dimethyl-aceto-acetamid, ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel, fås N,N,l-tri-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-l-acetamid, der er identisk med produkt nr. Bl fra eksempel 1, trin B.

Ved reduktion som beskrevet i eksempel 1, trin C, fås de i eksempel 1-12 angivne slutprodukter.

Eksempel 36 1-Methyl-l-[3—(1-pyrrolidinyl)-propyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano--[3,4-b]indol t(I); A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3, X = 0, n = 3, og -NR6R7 = -N(CH2)4].

Til en opløsning af 15 g (0,09 mol) tryptophol i 150 ml benzen sættes 12 g (0,10 mol) 5-chlor-2-pentanon. Blandingen opvarmes i nærværelse af 200 mg p-toluensulfonsyre og hydratiseret alkali-metal-aluminiumsilicat (molekylsigte nr. 4). Efter 1 times tilbagesvaling tilsættes yderligere 400 mg syre. Efter ialt 2 timer afkøles reaktionsblandingen, den filtreres og vaskes med 5% natrium-bicarbonat og vand og tørres over natriumsulfat. Inddampning under formindsket tryk giver en olie. Denne olie renses ved chromatografi på silicagel, Eluering med benzen og koncentration af eluerings-midlet giver 1-(3-chlorpropyl)-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, NMR (CDC13) <$ 1,33 (3H), 1,93 (4H), 2,75 (2H).

En opløsning af 250 ml (0,9 mmol) af sidstnævnte forbindelse i 10 ml THF og 1,5 ml pyrrolidin opvarmes under tilbagesvaling i 16 51 141201 timer. Blandingen koncentreres under formindsket tryk, og remanensen deles mellem 5% natriumcarbonat og chloroform. Den.organiske fase vaskes med vand, tørres (Na2SOi|) , filtreres og inddampes under formindsket tryk til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 124-127°C.

Når der gås frem på den ovenfor beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af et udgangsmateriale med formel (IV), f.eks. de som forbindelse nr, A2-A9, inklusive, beskrevne, i stedet for tryptophol, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig β-, γ- eller <3-halogenketan 6 7 og en hensigtsmæssig amin med formlen NHR R , fås de respektive forbindelser med formel (I), f.eks. de i eksempel 2-12, inklusive, beskrevne.

Eksempel_37 1-[(Ethylamino)-methyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol [(I); A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3, x = O, n = 1, r6 = c2h5, R7 = H].

En blanding af 3,86 g tryptophol og 3,0 g acetamidoacetone, jvf. R.H. Wileg og O.H. Borum, J. Amer. Chem. Soc., 7Ό, 2005 (1948), i 300 ml tørt benzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling. Vand opsamles i en Dean-Stark-vandsamler. Efter fjernelse af vandet tilsættes 5 dråber bortrifluorid-etherat, og blandingen tilbagesvales i 30 minutter igen under anvendelse af vand-fraskilleren. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over, inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Den faste remanens opløses i chloroform og vaskes successivt med 10% vandigt natriumbicarbonat, vand og saltvand. Chløroform-opløsningen tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra benzen, hvorved der fås 1-(acetamido-methyl)-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol, smp. 100-102°C. Dette produkt tørres under formindsket tryk ved 27°C. Spektrosko-piske og analytiske data viser, at forbindelsen opløses med 1 mol benzen, der kan fjernes fuldstændigt udelukkende ved smeltning. R^-værdier for amidet og tryptophol er liga store.

2,4 g af sidstnævnte produkt opløses i 80 ml tørt THF og sættes til en suspension af lithiurnaluminiumhydrid i 200 ml THE.

Den fremkomne opslæmning omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer og afkøles, og 2,4 g lithiurnaluminiumhydrid til 52 141201 sættes. Blandingen tilbagesvales derpå under omrøring natten over. Reaktionsblandingen sønderdeles med 22,4 ml vand tilsat dråbevis over 3 timer under omrøring og afkøling. Omrøringen fortsættes i 1 time-, bundfaldet fraskilles ved filtrering, og filtratet tørres (MgSO^). Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning giver den i overskriften angivne forbindelse, NMR (DMSO-dg) <5 1,18 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,80 (t, 2H).

Det tilsvarende saltsyreadditionssalt, 1-[(ethylamino)--methyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-hydrochlorid, har smp. 242-243°C efter omkrystallisation fra en blanding af iso-propanol og ether.

Når der gås frem på den i eksempel 37 beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (Ila), og idet der anvendes en ækvivalent mængde af et hensigtsmæssigt ketoamid med formlen (XXIV)

O

1 " 6 21 R - C - (CH,,) - NR COR , beskrevet ovenfor, opnås de respektive /.τι ^ sekundære aminforbindelser med formel (I) (A = A ).

Eksempel 38 1-Methyl-l-aminomethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol [(I); A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3, X = O, n = 1, R6 og R7 = H].

Til en opløsning af 322 mg af forbindelsen med formel (Ila), tryptophol, og 248 mg af nitroketonen, nitro-2-propanon, i 100 ml benzen sættes 5 dråber bortrifluorid-etherat og 3 dråber trifluor-eddikesyre. Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling under vand-fraskiller i 18 timer. Benzenopløsningen afkøles, vaskes med 10% natriumbicarbonatopløsning, vand og mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen underkastes chromatografi på silicagel. Eluering med chloroform giver 1-methyl-l-nitromethyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol, >3 3450, 1550 cm"1, NMR (CDCl„) é 1,68 (s, 3H) , 2,84 (t, 2H), 4,10 (t, 2H).

Reduktion af sidstnævnte forbindelse med lithiumaluminium-hydrid på den i eksempel 1, trin C, beskrevne måde giver l-(amino-methyl)-l-methyl-I,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol, der er identisk med produktet fra eksempel 10.

1 : 53 141201 Når der gås frem på den i eksempel 38 beskrevne måde» men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (Ila), og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig nitroketon æd formlen (XXV) 0 i " R - C - beskrevet ovenfor, fås de respektive primære aminforbindelser med formel (I).

Eksempel_39 l-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-9-ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano [ 3,4-b ^lndol-6-ol-h^drochlorid_____________________________

En blanding af 5,3 g (0,015 mol) 6-benzyloxy-l-methyl-l,3,4,9--tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyré, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, forbindelse nr. A7, i 250 ml vandfri ethanol og 1,1 g 10% palladium på carbon omrøres ved stuetemperatur under eh hydrogenatmosfære, indtil der ikke optages mere hydrogen af réak-tionsblandingen. Katalysatoren fjernes ved filtrering gennem diatoméjord (Celite), og filtratet koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og benzen til frembringelse af 6-hydroxy-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4—b]indol-l-eddike-syre, smp. 170-171°C.

Det tilsvarende benzylamlnsalt fremstilles ved blanding af ækvimolære etheriske opløsninger af benzylamin og ovennævnte produkt. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved der fås 6-hydroxy-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l--eddikesyre-benzylaminsalt, smp. 191-193°C.

Når man går frem på den i dette eksempel beskrevne måde, men idet man erstatter 6-benzyloxy-l-methyl-l, 3,4,9-tetrahydropyrario-[3,4-b]indol-l-eddikesyre med en ækvivalent mængde 6-benzyloxy-l--[2-(dimethylamino)-ethyl]-9-ethyl-l-methyl-l»3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol-hydrochlorid, beskrevet i eksempel 24, fås 1-[2-(dime thylamino )-ethyl]-9-ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano £ 3,4-b]-indol-6-ol-hydrochlorid, smp. 213-214°C. Den tilsvarende frie base af sidstnævnte forbindelse har NMR (CDC13) é 1,36 (t, I = 7, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,18 (s, 6H). På samme måde giver erstatning med 6-ben-zyloxy-1,9-dimethyl-l-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-1-hydrochlorid, beskrevet i eksempel 26, 1,9-dimethyl-l- [2- (dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano £3,4 —b] — 54 141201 indol-6-ol-hydrochlorid, smp. 242-244°C. Den tilsvarende frie base har NMR (CDC13) 6 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 3,7 (s, 3H).

Eksempel 40 l-(2-Aminoethyl)-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol [(I); A = A1, hvor R16 og R18 = H, R1 = CH3# X = O, n = 1, R6 og R7 = H] .

20,0 g (0,817 mol) l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol-l-acetamid, beskrevet i eksempel 1 som forbindelse nr. Bl, opløses i 400 ml tørt methylenchlorid, og 17,00 g (0,894 mol) frisk fremstillet triethyloxoniumfluorborat sættes i én portion til opløsningen. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Methylenchloridopløsningen vaskes med koldt 30% vandigt kaliumcar-bonat efterfulgt af saltopløsning, og det tørrede organiske lag koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 150 ml ether. Opløsningen filtreres, og krystallisationen skrider frem ved stuetemperatur, hvorved der fås ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-bJindOl-l-acetimidat, smp. 139,5-141°C.

4,79 g (0,0176 mol) af sidstnævnte forbindelse opløst i 100 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis til en omrørt og isafkølet suspension af 1,75 g (0,046 mol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml THF. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, og derpå tilsættes fortyndet natriumhydroxid dråbevis til sønderdeling, af overskud af hydrid. Bundfaldet opsamles ved filtrering, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås en remanens, der ekstraheres med methylenchlorid. De organiske lag vaskes med saltopløsning og tørres (MgSO^), og koncentrering af opløsningsmidlet og krystallisation fra ether giver den i overskriften angivne forbindelse, smp. 80-84°C, 3455, 3280 cm 1, der er identisk med den i eksempel 2 beskrevne forbindelse med samme navn.

Eksempel 41 1-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-9-ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydrothio-pyrano[3,4-b]indol [(I); A = A^, hvor R^8 = °9 = H, R^ = CH3, X = S, n = 2, R6 og R7 = CH3].

822 mg af forbindelsen med formel (I), 1-[2-(dimethylamino)--ethyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol, beskrevet i eksempel 12, opløses i 15 ml DMF og 15 ml benzen. Til fjernelse af 55 141201 alle mulige spor af vand destilleres en portion af dette benzen.

Efter afkøling til 0°C tilsættes 140 mg natriumhydpid (54%'s suspension i mineralolie), og blandingen omrøres i 15 minutter. Alkyle-ringen gennemføres ved tilsætning af 350 mg ethylbromid og omrøring af reaktionsblandingen ved 0°C i 20 minutter. Den fremkomne suspension hældes ud på knust is og ekstraheres med chloroform, og det organiske lag vaskes gentagne gange med vand og inddampes. Chroma-tografi af remanensen på 20 g silicagel under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (0-10%) giver den i overskriften angivne forbindelse, der efter krystallisation fra ether-hexan har smp. 86-88^,^^3 2820, 2765, 1600, 1568, 1537 cm"1, NMR (CDC1,)

IQaX J

<5 2,20 (s, 6H), 2,30 (m, 4H) .

Det tilsvarende saltsyreadditionssalt af den i overskriften angivne forbindelse, 1-[2-(dimethylamino)-ethyl]-9-ethyl-l-methyl--l,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol-hydrochlorid, har smp.

220-222°C.

Når der gås frem på den angivne måde, og der anvendes en hensigtsmæssig forbindelse med formel (I) (A ** A1, hvor R16 betyder hydrogen) sammen med det hensigtsmæssige organiske halogenid, fås andre forbindelser med formel (I) (A = A1, hvor R1^ betyder lavere alkyl).

For eksempel giver anvendelsen af samme forbindelse med formel (I) som beskrevet i eksempel 41 med en ækvivalent mængde methylbromid i stedet for ethylbromid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 41 1,9-dimethyl-l-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,9-tetra-hydrothiopyrano[3,4-b]indol, NMR (CDClj) <5 3,72 (s, 6H), 6,40 (s, 3H), der er identisk med produktet fra eksempel 33. Det tilsvarende saltsyreadditionssalt af sidstnævnte forbindelse, 1,9-dimethyl-l-lé-(dimethylamino ) -ethyl] -1,3, 4, 9-tetrahydrothiopyrano [3, 4-b] indol-hydro-chlorid har smp. 244-246°C.

På samme måde giver anvendelsen af samme forbindelse med formel (I) som beskrevet i eksempel 41 med en ækvivalent mængde pro-pylbromid i stedet for ethylbromid 1-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1--methyl-9-propyl-l,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indol, NMR (CDCl^) å 1,03 (t, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 4,14 (m, 2H), 7,22 (m, 4H). Det tilsvarende saltsyreadditionssalt har smp. 243-245°C.

56 141201

Eksempel 42 1-[(2-Dimethylamino)-ethyl]-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indol,._______________________________________________________________

Til en opløsning af 2,28 g p-toluensulfonsyre i 40 ml toluen sættes 1,61 g af udgangsmaterialet med formel (Ila), tryptophol, og 1,27 g af aminoketonen, 4-(dimethylamino)-2-butanon. Blandingen inddampes under formindsket tryk, og remanensen omrøres under nitrogen ved 130°C (badtemperatur) i 45 minutter. Blandingen afkøles, 20 ml vand tilsættes, og blandingen ekstraheres med toluen. Toluenekstrakten vaskes med 5 ml 5%'s svovlsyre og 5 ml vand. Det vandige lag indeholdende en mørk tyktflydende olie kombineres med de vandige vaskevæsker. 10 ml kone. NH^OH tilsættes, og blandingen ekstraheres med 10 ml og 2 x. 5 ml toluen. Den kombinerede toluenopløsning vaskes med 2 x 5 ml vand, tørres (Na2SO^), behandles med trækul og inddampes under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ether, hvorved den rene, i overskriften angivne forbindelse fås, der er identisk med det i eksempel 1 beskrevne produkt med samme navn.

Eksemgel_43 1,9-Dimethyl-l-[2-(dimethylamino)-ethyl]-1,3,4,9-tetrahydropyrano--Uiilblindor_____________________________________________________

Til en blanding af 0,50 g af udgangsmaterialet med formel (Ila), N-methyltryptophol, og 0,363 g af aminoketonen, 4-dimethyl-amino-2-butanon, sættes 0,650 g p-toluensulfonsyre portionsvis, og blandingen omrøres under nitrogen ved 130°C i 1 1/2 time. Efter afkøling tilsættes 10 ml vand, og blandingen ekstraheres med 2 x 5 ml toluen. Den kombinerede toluenopløsning tilbagevaskes med vand og kasseres. Den vandige fase indeholdende en tyktflydende brun olie gøres alkalisk med 10 ml kone. ammoniumhydroxid og ekstraheres med 3 x 10 ml benzen. Den kombinerede benzenekstrakt vaskes med 2 x 10 ml vand, tørres (Na2SO^), behandles med trækul og inddampes under formindsket tryk til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med det i eksempel 13 beskrevne produkt med samme navn.

57 141201

Eksemgel-44 1,9-Dimethyl-l-[2-(dimethylamino)-ethyl)-1,3,4,9-tetrahydrothio- ___________________________

En blanding af 0,75 g af udgangsmaterialet med formel (Ila), l-methylindol-3-ethanthiol, 0,72 g 4-dimethylamino-2-butanon-hydro-chlorid, ca. 1 ml toluen og 1,00 g p-toluensulfonsyre omrøres under nitrogen ved 125°C i 1/2 time« Efter afkøling tilsættes 20 ml vand og 0,5 ml kone. saltsyre, og blandingen ekstraheres derpå med 3 x 10 ml toluen. Den kombinerede toluenopløsning tilbagevaskes med vand. Den vandige fase indeholdende en brun olie gøres alkalisk med kone. NH^OH og ekstraheres med 3 x 15 ml toluen. Den kombinerede toluenopløsning vaskes med vand, tørres (Na2S04), behandles med trækul og inddampes under formindsket tryk, hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås, der er identisk med det i eksempel 33 beskrevne produkt med samme navn.

Eksempel_45 1-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-9-ethyl-l-methyl-l,3,4,9-tetrahydro- ______________________

Til en omrørt opløsning af 57,0 g p-toluensulfonsyre-mono-hydrat i 400 ml toluen ved 80°C under nitrogen sættes 13,8 g af aminoketonen 4-(dimethylamino)-2-butanon. Derpå tilsættes portionsvis i løbet af 5 minutter 30,7 g af udgangsmaterialet med formel (Ila), natrium-l-ethylindol-3-ethylthiosulfat, fremstillet ud fra 1-ethyl-indol-3-ethanol ved metoden ifølge Suvorov og Buyanov, omtalt ovenfor. Blandingen holdes ved 80°C i 1 1/4 time under omrøring, afkøles derpå og fortyndes med 66 ml 20%'s natriumhydroxid efterfulgt af 100 ml vand og ekstraheres med toluen. Toluenekstrakten vaskes med 3 x 30 ml 20%'s svovlsyre og med 5 x 30 ml vand. De kombinerede vandige faser plus faststof, der udfælder derfra, gøres alkaliske med 20%'s natriumhydroxid og ekstraheres derpå med 4 x 50 ml toluen.

Den kombinerede toluenopløsning vaskes med vand, tørres (Na2S04) og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ether og hexan til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med produktet fra eksempel 41. Det tilsvarende saltsyreadditionssalt af den i overskriften angivne forbindelse har smp. 225-227°C efter omkrystallisation fra isopropanol.

58 141201 På samme måde, men idet der anvendes en ækvivalent mængde kalium-l-ethyiindol-3-ethylthiosulfat, fås ligeledes den i overskriften angivne forbindelse.

Eksemgel_46 Trin A.

2lMethylindol-l-ethanol

FremgangsmådeAj

Kommercielt n-butyllithium i hexan (3,05 mol) fortyndes med 1000 ml tørt tetrahydrofuran (THF). Til denne afkølede (-10-0°C) opløsning sættes dråbevis 393 g (3,0 mol) af indol-precursoren med formel (XIII), skatol, i 1000 ml tørt THF. Reaktionsblandingen omrøres ved samme lave temperatur i 1 time, og derpå sættes 300 ml ethylenoxid i 300 ml tørt THF til blandingen. Temperaturen får lov at stige til stuetemperatur. Derpå omrøres reaktionsblandingen natten over.

THF afdampes, og remanensen opløses i methylenchlorid og vaskes med koncentreret HCl. Methylenchloridopløsningen vaskes dernæst med .10%1 s natriumbicarbonat og vand og tørres (MgSO^). Opløsningsmidlet afdampes, og produktet destilleres ved formindsket tryk, hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås, kp. 124°C/ 0,25 mm Hg.

Fremgangsmåde B; 35 g (0,276 mol) af indol-precursoren med formel (XIII), skatol, i 300 ml dimethylformamid (DMF) sættes dråbevis til en omrørt blanding af 14,0 g natriumhydrid (55%'s oliedispersion) i 325 ml DMF. Blandingen opvarmes ved 40°C i 2 timer. Efter afkøling i isvandbad tilsættes 116,5 g (0,7 mol) ethyIbromacetat dråbevis, idet temperaturen holdes under 20°C. Efter tilsætningen fortsættes omrøringen i 5 minutter, og derpå tilsættes der forsigtigt vand til ødelæggelse af eventuelt overskud af hydrid. Reaktionsblandingen deles mellem vand og ether. Etherlaget vaskes med vand, tørres (MgS04) og inddampes under formindsket tryk.

Remanensen, 3-methyl-indol-l-eddikesyre-ethylester, opløses i 900 ml methanol, og derpå tilsættes 90 g kaliumhydroxid i 400 ml blanding af methanol og H20 i forholdet 1:1. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Methanolen afdampes under formindsket U1201 59 tryk. Remanensen fortyndes med 800 ml vand og ekstraheres 3 gange med ether. Syrning med 6N HC1 af den vandige fase giver 3-methyl--indol-l-eddikesyre, smp. 174-176°C.

47,5 g (0,25 mol) af sidstnævnte forbindelse i 1000 ml ether sættes langsomt til en omrørt blanding af 12,5 g (0,32 mol) lithium-aluminiumhydrid i 700 ml ether. Reaktionen holdes under 15°C ved anvendelse af isvandbad. Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter efter tilsætningen, overskud af hydrid ødelægges med vand, og bundfaldet opsamles. Etherfiltratet vaskes næd vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås en olie. Chromatografi på silicagel under anvendelse af 15% ethylacetat i benzen som elueringsmiddel giver den i overskriften anførte forbindelse, der er identisk med produktet fra fremgangsmåde A.

Når der gås frem på den linder fremgangsmåde A beskrevne måde, kan der fremstilles andre indol-l-ethanol-mellemprodukter med formel (Ilb), f.eks. de i tabel XIII anførte, og ved hensigtsmæssig udvælgelse af indolen med formel (XIII) og ethylenoxidderivatet. Når skatol og ethylenoxid erstattes med ækvivalente mængder af henholdsvis 3,7-dimethylindol, jvf. Robinson et al., omtalt ovenfor, og 3,3--dimethyl-1,2-epoxybutan, jvf. V. Franzen og H.E. Driesen, omtalt ovenfor, fås f.eks. en blanding af β-isopropyl-a,3,7-trimethyl-indol--1-ethanol og a-isopropyl-0,3,7-trimethyl-indol-l-ethanol. Sådanne blandinger af stillingsisomere kan adskilles ved fraktioneret destillation, fraktioneret omkrystallisation eller chromatografi. På samme måde giver erstatning af skatol med 3-isopropylindol, R. Robinson et al., omtalt ovenfor, ved fremgangsmåde A 3-isopropylindol-l-ethan-ol.

Når der gås frem som beskrevet under fremgangsmåde B kan der fremstilles andre indol-l-ethanol-mellemprodukter med formel (Ilb) ved en hensigtsmæssig udvælgelse af indolen med formel (XIII) og α-halogeneddikesyre-(lavere alkyl)-esteren med formlen LCH2C00--(lavere alkyl), hvor L betyder halogen. Således giver erstatning af skatol med 3-butylindol, jvf. R. Robinson et al., omtalt ovenfor, ved fremgangsmåde B 3-butylindol-l-ethanol.

1,10-Dimethyl-3 f 4-dihydro-lH-l14-oxazino[4,3-a]indol-l-eddikesyre

En blanding af 26,5 g (0,15 mol) af udgangsmaterialet med formel (Ilb), 3-methylindol-l-ethanol, i 600 ml toluen, 36 g (0,20 mol) ethylacetoacetat og 2,0 g p-toluensulfonsyre opvarmes under 60 141201 tilbagesvaling i 6 timer under anvendelse af en vandfraskiller. Toluenopløsningen vaskes med vand, 5%'s bicarbonatopløsning og igen med vand. Opløsningen tørres derpå over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, hvorved der fås en olie. Olien underkastes chromatografi på silicagel. Eluering med 10%'s ethylacetat i benzén og koncentrering af eluatet giver esteren 3,4--dihydro-1,10-dimethyl-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-l-eddikesyre--ethylester, i form af en olie, ^ 1725 cm

Hydrolyse af denne ester til den i overskriften angivne forbindelse gennemføres på følgende måde: 39,9 g af esteren opløses i 800 ml methanol indeholdende 22,5 g KOH i 20 ml vand. Efter omrøring i 5 timer ved 50°C og i 12 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Remanensen tages op i vand og vaskes to gange med ether, syrnes med 6 N HC1 og ekstraheres med ether. Etheropløsningen vaskes én gang med vand, tørres (NajSO^) og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås et fast stof.

Det faste stof omkrystalliseres fra petroleumsether til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. A20), smp. 138-139°C, NMR (CDC13) é 1,75 (s, 3H), 2,86 og 3,18 (d, I * 14,5 cp, 2H), 4,07 (m, 4H).

En ækvivalent mængde methylacetoacetat kan erstatte ethyl-acetoacetat ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel. I dette tilfælde fås som ester 3,4-dihydro-l,10-dimethyl-lH-l,4-oxazino[4,3-a]-indol-l-eddikesyre-methylester.

En ækvivalent mængde propylacetoacetat kan erstatte ethyl-acetoacetat ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel. I så fald fås som ester 3,4-dihydro-l,10-dimethyl-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol--1-eddikesyre-propylester.

1,10-Dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-l-propionsyre

Fremgangsmåde A:

En blanding af 29,7 g (0,17 mol) af udgangsmaterialet med formel (Ilb), 3-methylindol-l-ethanol, 26,96 g (0,187 mol) ethyl-levulinat og 2,25 g p-toluensulfonsyre i 650 ml tørt benzen tilbagesvales under omrøring i 12 timer med hydratiseret aluminiumsilicat (molekylsigter nr. 4). Benzenopløsningen vaskes med 5%.'s vandigt NaHCO^ efterfulgt af varid. Koncentreringen af opløsningen giver en remanens, der passeres gennem en silicagelsøjle under anvendelse af 15% ethylacetat i benzen til frembringelse af esteren 3,4-dihydro- 61 141201 -1,10-dimethyl-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-l-propionsyre-ethylester i form af en olie, >) ^^3 1730 cm 41,9 g af denne ester opløses i 650 ml methanol indeholdende 23 g KOH i 50 ml vand og opvarmes ved 50°C i 1 time. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen hældes ud i vand. Den vandige opløsning vaskes to gange med ether, syrnes med 6 N HCL og ekstraheres tre gange med ether. Etheropløsningen vaskes én gang med vand, tørres over MgS04 og inddampes under formindsket tryk til frembringelse af et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether til frembringelse af den i over- " skriften angivne forbindelse (nr. A21), smp. 115-116°C, NMR (CDClg) é 1,62 (s, 3H), 2,30 (m, 7H), 4,04 (4H), 7,21 - 7,52 (m, 4H), 10,93 (IH).

Fremgangsmåde_B:

En blanding af 500 ml af udgangsmaterialet med formel (IIb>, 3-methylindol-l-ethanol, 580 mg levulinsyre, 75 ml benzen, 1,7 g phosphorpentoxid og ca. 0,5 g diatoméjord (Cellte) omrøres magnetisk ved stuetemperatur i 15 minutter og derpå ved 70°C i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet vaskes tre gange med 5 N NaOH. Den kombinerede vandige fase vaskes to gange med ether og gøres dernæst sur med kold 50%'s HC1. Den vandige fase ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres (Na2S04) og inddampes til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether giver den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med forbindelse nr. A21 fra fremgangsmåde A.

Fremgangsmåderne A kan anvendes til fremstilling af andre 2 mellemprodukter med formel (IV), hvor A = A . Eksempler på sådanne forbindelser er anført i tabel XIII. I hvert af disse tilfælde er det angivne udgangsmateriale med formel (Ilb) og den angivne keto-ester anvendt i en mængde, der er askvi valent med udgangsmaterialet med formel (Ilb) og de i fremgangsmåde A anførte ketoestere. Det skal bemærkes, at der i alle disse tilfælde fås en ester forud for hydrolysen. Denne ester er det tilsvarende mellemprodukt med formel (IV).

På samme måde kan fremgangsmåderne B anvendes til fremstilling af de i tabel XIII angivne produkter med den undtagelse, at der i dette tilfælde anvendes en ækvivalent mængde af den tilsvarende ketosyre i stedet for den i tabellen anførte ketoest®r.

62 141201 r -p o c: o o o c (d o o o

-Η -P OO H CO

N U1 ^ CM O

cd ^ t—i *—i >—i

X 0 1 I I

0 44 ιο σ\ ·3< 1 -3· H o

rt* 44 Η Η H

- CD

pH -H · · · i ω a a q,

ad to >c 6 S S

i—144 pH tn tn tn I H------ 0 *h ty p m o p rød P >i

>i tn >i tn <D

Λ i ω C M

•rt h cn <D o >1 'dl 44 44 ·Ή tn 1 Η -Η -H ft Sh <# o m *ϋ o "Θ.

mh 'd p s cn a ø <d cn t n i -H w f i i tø <“*"» 44 td-----

HI I

m cn - H

» - I >1 P =* H I 4d

0< I H -P

H I O

· >t I H I 6

-p ra 42 H i>iiH -H

44 44 -P >i rd >ι Ό

d H O) ft -p 42 I

•d Ή g O Φ -P o

0 g I P I <D H

H P P OOcOg

H pj Pi . rl I H l H

H

X__

rH

tu — Λ >4

d X

En ^ σi lo in m I—I H O pd Pd ffi

(U C4 H CM CM CM

e o tf o u u P l-- 0 O o o ih α o u α I O cm m >d h i o ad ·—

Φ I H U O CM

g Cd 44 CM CM M

— HK ® O

P cm rt! O O -- . o) aa P o .--- cn — (Dl ΓΟΟ: U ta P I cn tD Η h O cn cn x P4 ps i ta aa cd o o ds

(DO

S

II

<D

H pH

td - in H t- cn tfl cn p — h tu cm ad

(D 43 Pd U O U

•P H

td H------ S —· tn

OiH

cd (D oo td S h dip cd hj aa ad ό o £3 IH - __ sd H Q) 42 tn cm cn

PH· CM CM CM

0 CD P rt! rt! C

hd c___ 63 141201

Trin B. - '

Hiiii2lS£i5i2£ilZil2LilÉiiiY5E2liSlIii^25S^i32^i-6.|i;SliSå2iliZS£SiSSi^ 6 g triethylarain og dernæst 5 g ethylchlorformiat sættes til en afkølet opløsning (-5°C) af 10 g 1,10-dimethyl-3,4-dihydro--1H-1,4-oxazino[4,3-a]indol-l-eddikesyre, beskrevet som forbindelse nr. Ά20, i 150 ml tetrahydrofwran (THF). Efter omrøring i 2 timer ved 10°C afkøles suspensionen yderligere t^l^pa. -10°C og behandles med 66 ml 40%'s vandopløsning, af methylamifi og omrøres ved given temperatur i yderligere 1 time. Det meste af THF afdampes, og remanensen deles mellem ether og vand. Etheropløsningen vaskes med vand, tørres (MgSO^) og koncentreres til frembringelse af et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra ethylacetat til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. B36), smp. 131-133°C.

På samme måde, men idet den 40%'s vandige opløsning af methylamin erstattes af en ækvivalent mængde af aminerne med formlen 8 9 HNR R , ammoniumhydroxid (koncentreret), dimethylamin (30%'s vandig opløsning), diethylamin (30%'s vandig opløsning),·ethylamin (70%'s vandig opløsning), pyrrolidin (50%'s vandig opløsning)» piperidin, morpholin og N-methylplperazin, fås henholdsvis 1.10- dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-l-acet-amid (forbindelse nr. B37), smp. 156-157°C, NMR (CDCl^) <5 1,69 (3H), 2,33 (3H), Ν,Ν,1,10-tetramethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol--1-acetamid (forbindelse nr. B38), NMR (CDC13) å 1,78 (3H), 2,33 (3H), 2,95 (6H), N,N-diethyl-l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]-indol-l-acetamid (forbindelse nr. B39), 1.10- dimethyl-N-ethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]-indol-l-acetamid (forbindelse nr. B40), smp. 114-116°C, 1-[(1,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]-indol--1-yl)-acetyl]-pyrrolidin (forbindelse nr. B41), 1-[(1,10-dimethy1-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol--1-yl)-acetyl]-piperidin (forbindelse nr. B42) , 4-[(l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol--1-yl)-acetyl]-morpholin (forbindelse nr. B43), og l-methyl-4-[(1,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino-[4,3-a]indol-l-yl)-acetyl]-piperazin (forbindelse nr. B44).

64 141201 Når der gås frem på den angivne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en af syreforbindelserne med nr. A21-A24 i stedet for 1,10-dimethyl-3,4-dihydro--lH-l,4-bxazino[4,3-a]indol-"l-eddikesyre, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig amin, såsom ammoniak eller en primær eller sekundær amin, fås den tilsvarende amidforbindelse med formel (V). Eksempler på sådanne amider er anført som produkter i tabellerne XIV og XV sammen med det pågældende udgangsmateriale og den amin, der.anvendes til fremstilling af amidet.

65 141201 ro ro iH i—1 r-1 Λ CO ΜΚϋ'β ' ^ ^ nU rP n 0 id 0 U U300 00000 -¾ +i Φ o m α o <λ <æ ri m-spoo·''.--' o o o O o o fnvoo •H CHOT M|t|(B ri ID 00 IQ 00 00 Η H 00 r-, 0 1 I rH Γ0 00 I VO σιΟΟ CO UD I I Ό id X t" r- o ^ ^ h li η h oo -μ· h

1 ^P 03 Q CM O Ό "3* (O KO

ro λ<η O^HoocrioofOfn Η H m

«- rn VO ^ H HH H

-M· -ri · CJ X · · U X U X · · CJ X

-* to Οι a g h b α, ® φ a ftsjgwfl ft & Kg 0 >iggs mgugg gogag ggug ri mtn^, 03tnr>

H

N

ri

X

0 _ _ 1 Ό Ό Ό XI 'd Ό "* ‘d Ti "d "g "g ϋπ-ι<τ< »· ggg gg _ g τ! t)

i—i 3 id id id 3 Ό Ό ti Ό id Η H

i ri ri C c ri η η h -d £ § § Η 03OOO OOgfigg Ο Φ ro

H Π4 Η Η Η Η H id (d id «3 Η Η H

I -H ft ft ft ft ft -|J 4J +J +1 ft >1 S

o mooo ο ο Φ φ Φ Φ p-H-y U 4H Η M H U u Ο O O Ο M 3 ri Ό ri ft ft ft ft ft Φ Φ Φ Φ ft Λ Λ

>1 CQ I I I I I I I I I III

-ri .

•Η I

> TJ I Η I

Hl I H >1 H * b4 ‘M* rH i>-t I O-ι ® L ® PZ? «. tn Eh ;C -Η 0 H ,3 rH -d >1 H ro M A -+J jh i-i -P i +3 ,3 Q) I *H I +1 Φ I ft +> Φ Η Φ I +> jQ 01 4-1 Η 0) I Ο I 1 g >1 I Η Φ

Id JX 4-1 >1 g s;·—I X Ή E-ι H 3 ,3 I φ l-IHO-P Η Λ g

4-103 Η Η Μ Η Η H * Η Φ I t, H

«i <i)>i+> >ii >i s I I g ^ -y η h g ,ri <u λ η Λ hh i >i B a) PL| I -H+>+> 4-3 >i 4-3 3 >M >1 O .G Η +1

Η Φ I (0 -iri Si1 -d ft H +3 y I

.. +>go g+> Bh +3 o i i φ +J o

+J 03 I HH -Η φ I Η >ι I φ V) HH g 1 H

\i iioO - Ti Η H *0 ftH H ft !>i >i H O -

ri HH I H 1 Xl >ι I ONOIXjftOHH

Ti 4-1 'O - OI-GoH-GIH-POl “ 0 g Η H 3 H3-PH ft-P 3 1 Φ β H H 3 Η H -- - K * * Φ ' I Φ Ή I ft - *

ft ft 3 H 3 H 3g3 H g 3 >i 3 I 3SK

* · * „ ta 3 w Ϊ3 w 3 m in cm 3 in cm 31

C4 CM 3^3CM^W CM CM CM

K ^ 3 in 3 m3 K EB --- ri 3 ro m ta cocoa in 3 3 co Η n m a Ed cm Ed EC cm Ed cnm«

S® B U CMUUUU cmMKO

03^ U'" -— '— O U U ^

I I

03 g Φ &> φ tJ3 C 3-1 H Id 4-J i©.

On H XI Φ H ri h id +> old Η Φ i<j _ 0j Η Η Η Η Η Η H CM CM CM CM HM'·’*

O H S CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

• 4-3 Η H Kil rtj Κί rijrfl ^ rij rijrtjrij U Id +> M 3 g 03 +3 2 2 ·

Ό Ih ri ri H

no invo> ooitiohcmh Hinm

Ho3 HHrp ^j-srinminm m in m OH CqOQCQ CQCqMCQfflffl WCQfd ft Φ 66 141201 i

rH

ο rø -p s ti o

•ri Cd O

ο-. CM

(0 m

i G H

ro o | X . o

^ ID

-· X H

O w ti ·Η · •η in Di

N >i S

td fe in

X

0

N

rH I

I 1 1 W H ti rH rH -r|

I ti H

0 tn O O

U X - -H X

Ό Ή Dj Dj

>i *H OM

Λ 4H M O

-ri ti Di S

Ό Ui I I

"=r «. in > ro ,y i

X I -ri rH

in m >i Η X ΜΗ Λ

Q) -H ti -P

XI 4H W 0)

ti fB i S

Eh p Η -Η fe I 13 .. o

-P in H

.X ,¾

ti -ri H

T3 MH 'r' .

0 fB ' PPI fe fe *3* ti i—{ o X! ti Dj

Ή M

s o < s

ω fe <u m o m ti P H

rd HH ·©.

In MH Tf O -H ti H

<d -P m ord -ri fl) tf "M*

Dj ti rH rH

0) H ti • -P -ri -ri P (d -P P S: S in -P 1 ·

Ό P ti ti •H

XI fl) t" p in in

O rH CQ

fe tt) 67 141201

Trin C.

1,10-dimethyl-l-[2-(methylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino-I^r^-a^indol_______________________________________________________ 11,0 g af det som forbindelse nr. B36 beskrevne amid, Ν,Ι,ΙΟ--trimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol-l-acetamid i 200 ml THF sættes dråbevis til en omrørt blanding af 6,3 g lithiumaluminium-hydrid i 200 ml THF. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer og afkøles. Overskud af hydrid ødelægges med vand. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen hældes ud i ether, vaskes med vand, og opløsningen inddampes, hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås, NMR (CDCl^) δ 1,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Det tilsvarende hydrogenbromidsyreadditionssalt, 1,10-dimethyl-l- 12-(me thylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-aJ-indol-hydrobromid, har smp. 249-251°C efter omkrystallisation fra isopropanol.

På samme måde, men idet lithiumaluminiumhydrid erstattes med en ækvivalent mængde lithiumaluminiumhydrid-aluminiumehlorid, aluminiumhydrid-aluminiumchlorid, diboran og natriumborhydrid-alu-miniumchloridy fås ligeledes den i overskriften angivne forbindelse.

Eksempel_47 På den i eksempel 46, trin C, beskrevne måde, men idet N,1,10-trimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazinoI4,3-a]indol-l-acetamid erstattes med en ækvivalent mængde af de ovenfor som forbindelserne nr. B37-B44 beskrevne amider, fås henholdsvis 1-(2-aminoethyl)-1,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino-[4,3-a]indol, NMR (CDC13) é 1,62 (3H), 2,34 (3H) (eksempel 47), 1.10- dimethyl-l-[(2-dimethylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-lH--l,4-oxaziiio[4,3-a]indol, NMR (CDC13) é 1,60 (3H), 2,30 (3H) (eksempel 48), det tilsvarende saltsyreadditionssalt (hydrochlorid) har smp. 237-239°C efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether, 1-[2-(diethylamino)-ethyl]-1,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH--1,4-oxazino[4,3-a]indol, NMR (CDC13) é 1,60 (3H), 2,30 (3H) (eksempel 49), det tilsvarende hydrogenbromidsyreadditionssalt (hydrobromid) har smp. 191-193°C efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ether, 1.10- dimethyl-l-[2-(ethylamino)-ethyl]-3,4-dihydro-lH-l,4--oxazino[4,3-a] indol, NMR (CDCl-j) é 1,58 (3H) , 2,32 (3H) , (eksem- 68 141201 pel 50), det tilsvarende hydrogenbromidsyreadditionssalt har smp. 196-198°C efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ether, 1.10- dimethyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-3,4-dihydro-lH--1,4-oxazino[4, 3-a]indol·, NMR (CDC13) å 1,60 (3H), 2,30 (3H) (eksempel 51), det tilsvarende saltsyreadditionssalt har smp. 223-225°C efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ether, 1.10- dimethyl-l-(2-piperidinoethyl)-3,4-dihydro-lH-l,4--oxazino[4,3-a]indol, NMR (CDCl^) é 1,61 (3H), 2,33 (3H) (eksempel 52) , det tilsvarende hydrogenbromidsyreadditionssalt har smp. 253-255°C efter omkrystallisation fra methanol.

1.10- dimethyl-l-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydrorlH-l,4--oxazino[4,3-a]indol, NMR (CDCl^) <5 1,60 (3H), 2,31 (3H) (eksempel 53) , det tilsvarende saltsyreadditionssalt har smp. 234-236°C efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ether, og 1.10- dimethyl-l-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)-ethyl]-3,4--dihydro-lH-1,4-oxazino[4,3-a]indol, NMR (CDC13) é 1,62 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) (eksempel 54), det tilsvarende maleinsyreadditionssalt (dimaleat) har smp. 196-198°C efter omkrystallisation fra methanol.

Eksempel 55 Når der gås frem på den i eksempel 46, trin C, beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en af amidforbindelserne med formel (V), beskrevet som forbindelserne nr. B45-B57, i stedet for N,l,10-trimethyl-3,4-dihydro--lH-l,4^-oxazino[4,3-a] indol-l-acetamid, fås de tilsvarende forbindelser med formel (I). Eksempler på sådanne forbindelser med formel (I) er anført som produkter i tabel XVI sammen med det anvendte udgangsmateriale.

141201 69 o i » *» O Ci ^ i s—* I ~ H tf — I M-l 1

JXJCQI ffiCQI IH O I—I JHWltd £j S

ro G 6 NCg 0Π I (ΝΛ fOfiS °2 2, ^ 9 -OOD1 -OOtI> — PI - 0 0 01

-HG -HG H O G -HG * O g P

CS Ρ Η H O-PH-H ro id O Q) Γ0+1Μ-Η HMWiO

ro -H <D τ3 σν-Ηφτ) ro oi ni on-H p ,

*13 p G -Ό P G > G 'XyH

NfllM Id Hdw Id Μ φ · M Od^ipid 0-^2^ h idOH idairH no am H G Φ η W , η h 0 ~ φ λ 'O) Λ - G S o * ® Λ „2

rj-J ^ IdO M ^HU rv^U

G ffi >i0 G <D Μ X) G W P OP W >i0 G ,7 2 2? r-j ro min (DG ro 01 ID (1) rO(dG-HQ) ro 01 M (1) P ® G >i

„ —-Pm P -- p o M — > G P '-Pol — G οι G

^ h3gg hn id d) m-GGtn HWJU jdm-M

1 cn G l G co id I MG rfH mo H G I G ^ ^ g

ro ιο ti n w to in w G liripri in en o m m oi O O

·. « CTl O - O (0 kJJHrlrl ' οι G Ή-Η <3· P ri Jlrl G HOCNG H idH O POJoiGa) ° Ti ft *2

._. G Ό OH Ό O tu P to id G T) O ,G Ρ H 0) Q

λ irt ι/n d · ·Η O «/o d f ·Η o <D w +> <d KrO d · *H -P 'O [O G

g p S ap g S ap -ααωΛ <d &p φ oi ~ g g G G /'MG idH — 0 >iP -Hj S G 2 φ R* n G roid oi oi a Hid 01 01 o ro »· h G <U onid m ai tr> HO <D O S o H > -H O H> HG H-P^g -Η > , *H ° H GU ft X ,ϋ u in G h G uoiPHid UBj B y 2 ft !"1 _, ΰ * ?^9n S*

0 p ι-H G H a QH idHG Q Ί* Ό O Ρ Q H G HH R C1 “2 i? S

1 uhgso o -h .g g p u — p g ohg «o uffiodo-m

4< m -Ρ P oi — P PQJ - G G ^-+1 , +1 g ' roHHH

- -H ραι-H PUG G D (I) d> _ , -ft ra g ^ 1' - H 01 pi pH Ih pi P H Ih go MG C g Ρ H pH-g S ' P ^ 2 i s ni id hih s Φ id M G S'PoMhh g 0) ® MP § oi g t— g i a Z'Sm^id a-SoiMG acsoiQJO Ζ’ΰΕΠΛ'Ο) ζ — ΛΗΡ Η Η .

> 1 ' X 0 , " Η I I , Τ^.

Η Ό Η I Ρ I >1 m >1 >1 -Η Ρ Η a Λ Ε 4 Ό S b Ρ G -Η Ρ I S "fj ft c-ι η οι o h p a

^ i g Η Ό 0) I

*3« - ' — — r-'

Kl H I I 0

ro ro I ro ro G

1 —· r-, r_. 1 K_, οι I Η I — * 5 vj H| >1 HH Hl Id h i >—i a i >1 " ir1 IH HH O H a HH H i>i ffi >i>i G >i p >i>< u h a a gjg λ a gdp ft GO 0 41 a GO S ®

<DH G 0) I OM OJ-H

.. Sa h S 'Τ' 9P1 p 01 Ή I G I HO HI Ηγ

Kd ΛίΌ— GH GJG Or- ΌΙ 3 Η I Ο I >ι I Η 10 I ro

Tj moG ro G Og OG Ο Y

0 w Η H w P HG HH HI

μ M'g Id) **H ' B * H

ftftHG HS H >i HG HI

PQ

G

•γΊ

1 I H

01 G <U P CN) 51 G G H » G m Ό. «ο tn M-ι »s* d OH _

Gi—I H in eo r- οο .σι gpoh* >* η η;

Old -Η φ a Μ Μ ® Μ ® a g η g OH dl . Ρ -Η 01 Μ G Ρ Pi a G a ni h G „ „ οι h in ic t- oo cn ^4 Φ m in in m m h a 70 141201

» I “I

^-.0 —. 0 ta i-i a p - . -

o m NO I m NO I vo Ml 00 I I

Ml -MJO 0 »- 030 0 CM VD Η ΜΗ OOH

«. a a 'dr^tn 'Or^tn - i » h a » h a m -p a

ΝτΙΗ 'tf -P <J1 Η ΓΟ -rt VO -rl H a H4Jrl M a Η » a H

a ø m g h n Eh m h <0 ø m ø -tn »010 i «I ‘O is »a 03 »aw -Pm -»aw WHOM m p m p -» » ra · cJi ciK 2

iCd)c! uiiH a m a W *tf (¾ W'dCl W TB G W Ό G

_, mj o <sh » g h møg MO mo mo Η -Η ^ 0) G --'ØG »Ό 03 »H »H ‘••Η ο ^ ^a a οι · ο a tu · ο »--»g »-»a *—»+> »r»a

y, .μ ^»Η ro o CUH ro O &H a W 0 P a W H “ K H 03 W H

5 '-BH '-'Mg-P »- P g a — m p ø - 'tf Ό — -tf Ό — ·=ϊ ng h cT'O iø W ø TBoiG (¢-3 T) Ό Ό

^ -tf (¢0) "tf N 05 N N 05 M· » > CN Mliu vi Μίϋ O MdU

r 00» 00 ιοί μ-p vo a p -p 00 05 05 *P Mg 00 m g øo mg 00 1 »gpo » 0 ip »ØH »— H H »^MOI »—- P CO »»--p vo y, +) o»' nm Høan H 0 a H o -p ø H Nm h Nm H Nicn J· C U5M *0 0 Ό 0 S-P05 CO (OH O 05 H 00 Ι0Η

ø v/q μ -P i VJOC+5-P oo G a a ω Otn-p I ^o+J I »OovP I

4J OP (Jl 0 H W 0 H 05 ^ -P G »H Γ» »HVO »H'S* 2 01 ^-» » ø m --» P ø >H ^» P ø N -»f'1 ø O —»m ø m ->·ί ιβω —-mørn

5 G TO 03 M MØ 0 P mø uip m *0 H moiH Π 03 H MØH

M OH H ^ (li H > W å Η -ΡΟΗ Η H

ΰ λ: Ο»0 · U 03 G g H U 03 G g H o » »-P0 U » 0 · O » 0 · U »ø · S Q—ø p, Q H 0 0 O QHOOO Q-'-'Hfli Q^H ft Q-»H ft Q^H ft ~ Ϊ a O a G g ϋ·ρ·ρ G U-P-P G UWffiOHOKGgaWGgUWGg -P r w — m ø ø »^-P-PPø »^a a P ø mmøM —mørn—møw»-'møro øi, -p p -pøa -pøa <o i ^ n p fj ro 21 ro a »ø p c* a nø a o g-pøp o b - »κη g -λ μ κ ·>β m g '15 ^ •P 2Γ >i S οι > ø S søp μ g ø Ό a p S a g NH g ra > ø S ra > ø S ra > ø p 7 a g-iiB 30 0 ΦΟ) 30 0 »ft s — — ra m jS'-OJJ 3»Μ»ί 2»Ίΐί1 O æ •P H ,

^ ' H

H S II I >?

>< 7 >i Η I >1 -P

a >i — -3 0 H 5 II o -3 H i i -p g ø Ιί HH p -P >1 m,— ø -p a r nn i a ø -G ‘-η g τι øi, -3a —i ii -pi i >i — y μ 21 -po oh ·— h øh na i i -v, øp Gi ΟΝ IN 10 'tf *tf V ga HH Ga -» a hp — “ L — i g n -po oo Na i i

2 ih øa gp GP ΛΙ H H

m mi H+J øa -pa -p —· 11 11

tC ‘—'I—. NØ Hl gi 00 Hr—1 Hl—I

m IH a g NH ØH g G NH NH

1° h n -pi -Gi hi ih a n a n

,r i a ø o an NH Hg a -p a -P

na gH ØN aN lø 03 03 Nø -pi -pa aa hh ga sa η m a i O·—· oh øa NN -pi hi h a — -— h »-ø -0 aa ό— o-' -¾ høo in is ig aa i o 10

a a g G ma Ml Ml 00 OG OG

n g I -p — a -0 —O I g HH HH

H pog 10 IH IH O— »g »g pt P4 HØ Hl Hl Hl Hl HØ HØ G)

G

P

IIP

οι g ø a en ø t n G P H » ø a O-vd Di a "tf Ό0-ΡΟ Η Μ Μ m vo ørHHm m m m m m m øaøpq m w m ffl w cq oø -P (!) ft O, P H g 0 H 0 • a -P οι p ø a a z g ø ø k ø

03 Η O Η Μ M 'tf m VD

a 0 VO VD VD VD VOVOVO

Η Οι 71 141201 • i &<s 6 w *· tD -H .—. Q) rH BD 14H ro d (d (d i—I ύ) JB ·Ρ

0 -MW

Ό m (0 +J >i

a W > H M H

-rl W it) X 0

i——i Ο Μ B S

(d ID ·Η W 0 nJ

1 -+> f3 ft Π 4-) rH 0^0 - C +1 rl 0) tj id 'JO <D +> +> ft i—i 4-) T3 ·Η tM 0

0 10 ^ 'O <U W

id a ro “ Cl *H

-rl O H — (d O

N X O W a) O it!

(d Q M C4 M

x λ: o ~ >ih m

0 W ^ to tN

1 mH N ip I ΰ

*4« to gj Ο Η Ο O

.—- ·» >1 g »· (d Η -rH

^ΗΡΜίζι^'ωΜ-Ρ id i

w K

+> H

U I

OO I

m μ ή

— Td H

>1 o H 43 Λ > -H ft

>< Ό U

1 § H 5 a) «· i X) m ro (d I ^

Ε-» 01 I

Ad H

-ri I

1)-) rH

fU >H

U Λ

ft 4J I

a) r-N

·· 6 rH

4-) 10 -H >i

Ad Ad Ό ft 0 -rf I 0

Ό ΜΗ Ο M

0 ft) rH ft U U - 0 A) A) rl d m a

*H

1 I p W 6 0) 4-) 01 <D O« C Μ H -

(d tH -8. VD

O' ή ^ r·· Ό <u -π in 0 rH rH ffl

rd 4-) (U

•<d ή a) a.

ft M rH ε Ο) rH (U •Prlto M (d 4-) Ad 2 6 w <d e 0) r-

10 H ID

Ad 0) M ft 72 141201

Eksempel 68 1.10- Dimeth^l-3Æ4~dihYdgo-lH-l£4-oxa2ino[4 f 3-a]indol-l-propanol

Fremgangsmåde A: 10,4 g af syremellemproduktet 1,lO-dimethyl-3,4-dihydro-lH--1,4-oxazino [ 4,3-a] indol-l-propionsyre, beskrevet som forbindelse nr. A20 i eksempel 46, trin A, i 100 ml THF sættes langsomt til en omrørt blanding af 2 g lithiuraaluminiumhydrid i 100 ml THF. Reaktionsblandingen holdes ved 0°C under anvendelse af et is/vand-bad.

Efter tilsætning af syren ødelægges det overskydende hydrid med vand, og bundfaldet opsamles på en filterskive. Filtratet inddampes. Remanensen tages over i ether, og etherfasen vaskes med vand, tørres (Na2S04) og inddampes ved formindsket tryk til frembringelse af en olie. Chromatografi af olien på silioagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og chloroform i forholdet 1:1 giver den i overskriften angivne forbindelse, 0^^3 3610, 3450, 1080 cm

Fremgangsmåde _g:

Alternativt fås den i overskriften angivne forbindelse også, når man går frem på den i eksempel 46, trin A, (fremgangsmåde A) beskrevne måde, men idet ethyllevulinat erstattes med en ækvivalent mængde af ketoalkohol-(lavere alkyl)-esteren, 5-acetoxypentan-2-on.

Det må bemærkes, at fremgangsmåden ifølge eksempel 46, trin A, indbefatter hydrolyse af mellemprodukt-esteren.

1.10- Dimethyl-l-[3-(methylamino)-propyl]-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino- __________________________„______________________________ 9,5 g 1,10-dimethy1-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol--1-propanol opløses i 20 ml tørt pyridin. 7,4 g p-toluensulfonyl-chlorid sættes portionsvis til den kraftigt omrørte og afkølede opløsning. Blandingen omrøres yderligere ved 0°C i 1 time, der tilsættes is og vand, og den vandige blanding ekstraheres med ether.

De kombinerede etherekstrakter vaskes med 10%'s iskold saltsyre, vand, 5%'s natriumbicerbonat og vand og tørres (NajSC^). Koncentrering af ekstrakterne giver 1,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino-[4,3-a]indol-l-propyl-tosylat.

^CHC13 1600' 1370' 1190 1170 cm”1.

12,3 g af sidstnævnte tosylat opløses i 100 ml tør acetone, 73 141201 og den fremkomne opløsning behandles med 15 g natriumiodid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Det meste af acetonen fjernes ved formindsket tryk/ vand og is tilsættes, og den fremkomne bruntfarvede opløsning ekstraheres med ether. De kombinerede etherekstrakter vaskes med 10%'s natriumthiosulfatopløsning og vand og tørres (Na^O^) . Opløsningsmidlet af dampes under formindsket tryk til frembringelse af en gul olie. Olien underkastes chromatøfrafi på silicagel og elueres med benzen. Koncentrering af eluatet giver 1.10- dimethyl-l-(3-iodpropyl)-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]-indol, NMR (CDC13) ό 1,59 (3H), 3,13 (2H).

En blanding af 10,2 g af sidstnævnte forbindelse i 100 ml THF og 199 ml 40%'s vandig methylamin omrøres ved stuetemperatur i 6 timer. Det meste af tetrahydrofuranet fjernes ved formindsket tryk, den mælkeagtige vandopløsning ekstraheres med ether og vaskes med vand, indtil prøver viser, at vandet er neutralt. Ekstrakten tørres (Na2S04) og inddampes til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med produktet fra eksempel 55.

Når der gås frem på den ovenfor i rækkefølge beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige estermellemprodukt med formel (IV) (ved Fremgangsmåde A) eller et hensigtsmæssigt udgangsmateriale med formel (II) og en hensigtsmæssig ketoalkohol-(lavere alkyl)-ester med formel (XXII) (ved Fremgangsmåde B), efterfulgt af anvendelsen af en hensigts- 6 7 mæssig amin med formlen HNR R , fås de respektive forbindelser med formel (I).

Mere specifikt eksemplificeret fås, når der gås frem på den i Fremgangsmåde A beskrevne måde, men idet l,10-dimethyl-3,4--dihydro-lR-1,4-oxazino[4,3-a]indol-l-proplonsyre erstattes med 1.10- dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino(4,3-a]indol-l-smørsyre, beskrevet som forbindelse nr. A24, l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH--1,4-oxazino[4,3-a]indol-l-butanol, cjjcI 3600 3460 cm-’*’, der derpå omdannes til sit tilsvarende tosylat, \) 1600, 1370, 1190, -1 ^ 1170 cm , der derefter behandles med natriumiodid til frembringelse af 1,10-dimethyl-l-(4-iodbutyl)-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazlno[4,3-a)-indol, smp. 60-62°C. Påfølgende behandling af sidstnævnte forbindelse med ethylamin giver l,l0-dimethyl-l-[4-(ethylamino)-butyl]--3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol, NMR (CDCl^) 1,54 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,98 (m, 4H); dets tilsvarende saltsyreadditionssalt har smp. 144-146°C.

74 141201

Ekseingel_69 1-[2-(Diethylamino)-ethyl]-10-methyl-l-propyl-3,4-dihydro-lH-l,4- _____________________________________________

En opløsning af 3,5 g (0,0185 mol) triethyloxoniumfluor-borat, og 5,5 g (0,016 mol) af det som forbindelse nr. B52 beskrevne amid med formel (V), N,N-diethyl-10-methyl-l-propyl-3,4-dihydro-lH--l,4-oxazino[4,.3-a] indol-l-acetamid, i 100 ml methylenchlorid inddampes ved formindsket tryk, og remanensen opløses i 50 ml absolut ethanol. 1,35 g (0,035 mol) natriumborhydrid sættes portionsvis til den omrørte opløsning ved 0°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 18 timer ved 25°C. Opløsningen hældes ud i 250 ml vand og ekstraheres med 3 x 30 ml-portioner ether. De kombinerede ekstrakter vaskes med ether, tørres (MgSO^) og inddampes til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med produktet fra eksempel 62.

På lignende måde kan andre amider med formel (V) reduceres til deres tilsvarende oxazinoindoler med formel (I).

Eksempel_70.

ixIQ.zSiSSthyl-l^n-iodgrogyl^-S^j^-dihydro-lH-^^-oxazingRil-a^indol

Til en opløsning af 15 g 3-methylindol-l-ethanol i 150 ml benzen sættes 12 g 5-iod-2-pentanon. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling med 200 mg p-toluensulfonsyre og hydratiseret alkali-aluminiumsilicat (molekylsigter nr. 4). Efter 1 time tilsættes yderligere 400 mg syre. Efter ialt 2 timer afkøles reaktionsblandingen, filtreres og vaskes med 5%'s natriumbicarbonat og vand og tørres over natriumsulfat. Inddampning under formindsket tryk giver en olie. Denne olie renses ved chromatografi på silicagel. Eluering med benzen og koncentrering af eluatet giver den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med den i eksempel 68 beskrevne forbindelse med samme navn.

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes.et hensigtsmæssigt udgangsmateriale med formel (II), beskrevet ovenfor, sammen med en hensigtsmæssig β-, γ- eller é-halogenketon med formel (XXIII), beskrevet ovenfor, fås de tilsvarende mellemprodukter med formel (VII).

Dernæst kan sidstnævnte mellemprodukter med formel (VII) behandles ved de i eksempel.68 beskrevne betingelser med en hensigts-mæssig amin med formlen HNR R , hvor R og R' har den ovenfor an 75 141201 førte betydning, til frembringelse af de tilsvarende oxazinoindoler med formel (I), f.eks. produkterne fra eksempel 46-67.

5lSS§SE§i_Zi 1.10- Dimethyl-l-[3-(ethylamino)-propyl]-3,4-dihydro-lH-l, 4-oxazino- __________________________________________________;_____

En blanding af 4,2 g 3-methylindol-l-ethanol og 3,7 g N-(4-oxopentyl)-acetamid, beskrevet af L.P. Kuhn et al., J. Am, Chem. Soc. 8_9, 3858 (1967), i 300 ml tørt benzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling. Efter fjernelse af vandet tilsættes 5 dråber bor-trifluorid-etherat, og blandingen tilbagesvales i 30 minutter igen under anvendelse af vand-fraskilleren. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Den faste remanens opløses i chloroform og vaskes successivt med 10%'s vandigt natriumbicarbonat, vand og saltopløsning. Chloroformopløsningen tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved der fås l-[3-(acetamido)-propyl]-l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4--oxazino[4,3-a] indol, \) ^^3 1650 cm 2,6 g af sidstnævnte produkt i 80 ml tørt THF sættes til en suspension af lithiumaluminiumhydrid i 200 ml THF. Den fremkomne opslæmning omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, afkøles, og 2,4 g lithiumaluminiumhydrid tilsættes. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen sønderdeles derpå med 22,4 ml vand tilsat dr&bevis i løbet af 3 timer under omrøring og afkøling af blandingen. Bundfaldet fraskilles ved filtrering. Filtratet tørres (MgSO^). Fjernelse af opløsningsmidlet giver den i overskriften anførte forbindelse, der er identisk med produktet fra eksempel 58.

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (II), f.eks. de i eksempel 46 som forbindelse nr. A20-A24 beskrevne, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af et hensigtsmæssigt ketoamid med formlen (XXIV) fås de respektive sekundære aminforbindelser med formel (I).

Eksempel_72 1.10- Dimethyl-l-(3-aminopropyl)-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]- indol_____________________________________________________________

Til en opløsning af 352 mg 3-methylindol-l-ethanol og 273 mg 76 141201 c af nitroketonen, 5-nitro-2-pentanon, jvf. H. Shechter et al., omtalt ovenfor, i 100 ml benzen sættes 5 dråber bortrifluoridetherat og 3 dråber trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling under en vand-fraskiller i 18 timer. Benzenopløsningen afkøles, vaskes med 10%'s natriumbicarbonatopløs-ning, vand og mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen underkastes chromatografi på silicagel. Eluering med chloroform giver l,10-dimethyl-l-(3-nitro-propyl)-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino [4,3-a] indol, \? ^^3 3450, 1500 cm

Reduktion af sidstnævnte forbindelse med lithiumaluminium-hydrid på den i eksempel 69 beskrevne måde giver l-(3-aminopropyl)--l,10-dimethyl-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino[4,3-a]indol, der er identisk med produktet fra eksempel 56.

Når der gås frem på den beskrevne måde inklusive den beskrevne reduktion, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (II), f.eks. de i eksempel 46 som forbindelse nr. A20-A24 beskrevne, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig nitro-keton med formlen (XXV) fås de respektive primære aminforbindelser med formel (I).

Eksempel 73 1,10-Dimethyl-l-[3-(methylamino)-propyl]-3,4-dihydro-lH-l,4-oxazino-[4 f 3-a] indol_________________________________________________________

Til en opløsning af 2,28 g p-toluensulfonsyre i 40 ml toluen sættes 1,6 g af udgangsmaterialet med formel (II), 3-methylindol-l--ethanol, og 1,3 g af aminoketonen, 5-(methylamino)-2-pentanon. Blandingen inddampes under formindsket tryk, og remanensen omrøres under nitrogen ved 130°C (badtemperatur) i 45 minutter. Blandingen afkøles, 20 ml vand tilsættes, og blandingen ekstraheres med toluen. Toluenekstrakten vaskes med 5 ml 5%'s svovlsyre og 5 ml vand. Det vandige lag, indeholder en mørk, tung olie, kombineres med de vandige vaskevæsker. 10 ml kone. NH40H tilsættes, og blandingen ekstraheres med 10 mi og 2 x 5 ml toluen. Den kombinerede toluenopløsning vaskes med 2 x 5 ml vand, tørres (Na2S04), behandles med trækul og inddampes under formindsket tryk til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med produktet fra eksempel 55.

77 141201 På samme måde, men idet 3-methylindol-l-ethanol erstattes med en ækvivalent mængde natrium- eller kalium-3-methylindol-l-ethyl--thiosulfat, fås ligeledes den i overskriften angivne forbindelse.

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (II), f.eks. de i eksempel 46 som forbindelse nr. A2Q-A24 beskrevne, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af den hensigtsmæssige aminoketon med formlen (III) fås ligeledes de tilsvarende oxazinoindoler med formel (I).

Eksempel 74 Trin A.

Inden-3-ethanthlol 17 g 3-(2-bromethyl)-inden, fremstillet ud fra inden-3--ethanol i tør ether på isbåd ved omsætning med phosphortribromid i tør ether, omrøring i 36-48 timer ved stuetemperatur, sønderdeling med is og vand, vask af etherlaget med 10%*s natriumbicarbonatopløs-ning og derpå vand, tørring over CaCl2, dekantering og tørring over MgSO^ og endelig inddampning af filtratet, tilbagesvales i 3 timer med en opløsning af 13,3 g natriumthiosulfat i 100 ml vand og 2000 ml ethanol. Opløsningsmidlerne fjernes under formindsket tryk til frembringelse af det tilsvarende natrium-indenethyl-thio-sulfatderivat [(Ile), = Η, Y = -S-SO^Na]. Sidstnævnte derivat opløses i en opløsning af 15 g NaOH i 100 ml vand. 300 ml ethanol tilsættes. Opløsningen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer, får lov at afkøle og ekstraheres med 3 portioner ether. De kombinerede ekstrakter vaskes med mættet saltopløsning og koncentreres. Remanensen passeres gennem en kolonne, der er fyldt med silicagel, og eluø-res med en blanding i forholdet 1:3 af benzen og hexan, hvorved der fås bis-fc>-(3-indenyl)-ethyl]-disulfid, NMR (CDClg): ό 3,02 (s, 8H), 3,33 (m, 4H), 6,25 (Μ, 2H), 7,30 (m, 8H), i form af en olie, 12 g af sidstnævnte forbindelse i vandfri ether sættes dråbevis under kraftig omrøring til af suspension af 2,5 g lithiumaluminiumhydrid i 200 ml ether. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, sønderdeles med 10 ml vand, og bundfaldet samles på et filter. Filtratet tørres (MgSO^). Inddampning af opløsningen giver den i overskriften angivne forbindelse, NMR (CDCl^) <5 1,48 (t, IH), 2,83 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 6,25 (m, IH), 7,30 (m, 4H).

78 141201 Når der gås frem på den i dette eksempel beskrevne måde, fremstilles andre udgangsmaterialer med formel (Ile) (Y = SH) ved hensigtsmæssig udvælgelse af det hensigtsmæssigt substituerede 3—(2— -bromethyl)-indenderivat, der er fremstillet ud fra deres tilsvarende udgangsmaterialer med formel (Ile) (Y = OH) ved behandling med phosphortribromid i carbontetrachlorid.

Når 3-(2-bromethyl)-inden f.eks. erstattes med en ækvivalent mængde 3-(2-bromethyl)-5-methoxy-inden ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel, fås 5-methoxyinden-3-ethanthiol. Ved erstatning af 3-(2-bromethyl)-inden med 3-(2-brom-l-methylpropyl)-inden fås på samme måde, α,p-dimethylinden-3-ethanthiol- 1-Methyl-l ,3,4,9-tetrah.Ydroindeno [ 2 f 1-c l^pyran-l-eddikesyre

Til en opløsning af 8 g inden-3-ethanol og 6 g methylaceto-acetat i 250 ml tørt benzen indeholdende ca. 2 g hydratiseret alkali--aluminiumsilicat (molekylsigter nr. 4) sættes 1 ml bortrifluorid--étherat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Yderligere 1 ml bortrifluorid-etherat tilsættes, reaktionsblandingen omrøres ved omgivende temperatur natten over og opvarmes dernæst under tilbagesvaling i 1 time. Det hydratiserede alkali-aluminiumsilicat samles, og filtratet vaskes med 10%'s opløsning af natriumbicarbonat og vand. Efter tørring over magnesiumsulfat fjernes benzenet under formindsket tryk, hvorved der fås l-methyl~l,3,4,9-tetrahydroindeno-[2,l-c]pyran-l-eddikesyre-methylester, 1724 cm-1.

Hydrolyse af denne ester til den i overskriften angivne forbindelse gennemføres på følgende måde: 11,5 g af sidstnævnte ester opløses i 400 ml methanol, og opløsningen blandes med en opløsning, af 12 g natriumhydroxid i 100 ml vand. Den fremkomne blanding holdes ved stuetemperatur natten over. Methanol fjernes ved afdampning. Remanensen fortyndes med vand. Den vandige opløsning ekstraheres gentagne gange med ether og syrnes med 6 N saltsyre.

Det fremkomne bundfald ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres (MgSO^), filtreres og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra benzen til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. A25) , smp. 179-180°C, NMR (CDCl-j) é 1,45 (s, 3H) , 2,51 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 7,26 (m, 4H), 9,80 (bred, IH).

En ækvivalent mængde ethylacetoacetat kan erstatte methyl-acetoacetat ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel. I dette til 79 141201 fælde fås som ester 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno(2,l-c3 pyran--1-eddikesyre-ethylester.

En ækvivalent mængde propylacetoacetat kan erstatte methyl-acetoacetat ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel. X dette tilfælde fås som ester 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,l-ejpyran--1-eddikesyre-propylester.

1-Methyl-lf3f4^9-tetrahydroindeno[2 f1-cJ pyran-l-propiongyre

En blanding af 15 g inden-3-ethanol, 300 ml tørt benzen, 22,6 g levulinsyre, 3 ml bortrifluorid-etherat og hydratiseret alkali-aluminiumsilicat (molekylsigter nr. 4) omrøres ved stuetemperatur i 2 timer.

Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet vaskes 3 gange med 5 N NaOH. Den kombinerede vandige fase vaskes 2 gange med ether og gøres derpå sur med kold fortyndet HC1. Den vandige fase ekstra-heres med chloroform. Chloroformekstrakten tørres (^280^) og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og hexan til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. A26), smp. 97-99^,^^½ 1700, NMR (CDC1,) S 1,4 (s, 3H), 2,2 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 3,25 (t, 2H).

1-Methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-l-eddikesyre

En blanding af 8,0 g inden-3-ethanthiol, 6 g methylaceto-acetat og 0,8 g p-toluensulfonsyre i 200 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling under anvendelse af en vand-fraskiller i 5 timer.

Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med 10%'s opløsning af natriumbicarbonat og vand. Benzenet fjernes under formindsket tryk. Remanensen er den tilsvarende methylester af den i overskriften angivne forbindelse, 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thio- CHrl e1 pyran-l-eddikesyre-methylester, \) max 3 1730 cm .

Sidstnævnte ester opløses i 200 ml methanol, og der tilsættes 100 ml 1,25 N NaOH. Efter omrøring under tilbagesvaling i 3 timer fjernes methanolen ved afdampning, og den vandige remanens ekstraheres med ether. Det vandige lag gøres dernæst surt med 6 N HCl og ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres (MgSO^), filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ether til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. A27) smp. 119-121^,0^^3 3000, 1700 cm"1.

Der gås frem på den beskrevne måde til fremstilling af 3 andre forbindelser med formel (IV), hvor A er A , Eksempler på sådan- 80 141201 ne forbindelser med formel (IV) er anført i tabel XVII .sammen med de nødvendige udgangsmaterialer med formel (II) og (XX). Det må bemærkes, at den ester, der opnås forud for hydrolyse i hvert af disse eksempler, er en tilsvarende ester af det dér fremkomne produkt,.

På samme måde kan de i tabel XVII angivne produkter fremstilles, hvis der anvendes en ækvivalent mængde af den tilsvarende ketosyre i stedet for den dér angivne ketoester.

81 141201 r—t υ , i

rH

cm -Ρ - ti ο 0 rd Ο C +) η 0) w <3· ό s η s ο ι •Η Αΐ Γ-+ Ο ""t· Μ A! Η Ό οι >ι Η · Λ m &

(ύ >ι S

μ fe C0 μ Q)__ μ 1 Φ σι ω μ -Μ >ι ·Η οι -<w Η m ih >ι

·> 3 οι X

ι-ι μ λ; ο II ·Η Λ m r-ι m Μ ,χ ι *μ <β •Η G 3 ϋ m π) w ι æ μ μ ---- Η fe Dj

Η I

^ ·· Η X +1 03 >1 Η 3 3 5

ϋ ο S I

ιβ μ μι Εη fe fe Η σι Η Ρ4 Ο .

Ο m Ο σι Μ ι Η cm

Ό Η Pi U

0) I

6χ -- ϋΗ ^ G Η

0)' SU

+ι U__ ΙΙ1Η ^ ω ω ι

Ο 6 OeO

+) μ ι η οι ο ή n w χ m pi Pi u (D —

-H U «3 H Η H

μ ·— (1) pris

ιΰ 0) O

g g oo

03 μ II H B

tn o Ri S MH tH 3 —' DO Ό 0) DS 1 · o μ c c •a oo xi a) cm μ 03 < o h fe ai Η1201 82

Trin Β.

Ν f Ν,l-Trimefchyl-1,3^4,9-tetrahydroindeno[2 f1-c]pyran-l-acetamid 12.0 g triethylamin og dernæst 13 g ethylchlorformiat i 50 ml tetrahydrofuran (THF) sættes til en afkølet opløsning (-5°C) af 97 g 1-methy1-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-l-eddikesyre, beskrevet som forbindelse nr. A25, i 150 ml THF. Efter omrøring i 90 minutter afkøles blandingen yderligere til ca. -10°C, behandles med 230 ml 40%'s vandig opløsning af dimethylamin og omrøres ved -10°C i yderligere 30 minutter. Det meste THF afdampes, og remanensen deles mellem chloroform og vand. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres (MgSO.) og koncentreres til frembringelse af den i overskrif- ** CHCl ten angivne forbindelse (nr. B58) i form af en olie, v3 1625, i ΪΏαΧ 1400, 1075 cm"1, NMR (CDC13) é 1,55 (S, 3H) , 3,07 og 2,53 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,92 og 3,07 (s, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 7,25 (m, 4H).

N ,N,1-Trimsthyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-l-acetamid 4.0 g 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-1--eddikesyre, beskrevet som forbindelse nr. A27, opløses i 60 ml vandfrit THF. Denne opløsning behandles med 4,7 g triethylamin ved -5°C.

5,0 g ethylchlorformiat i 30 ml THF sættes dråbevis til opløsningen, og den fremkomne blanding omrøres ved -5°C i 90 minutter. 60 ml af en 40%'s vandig opløsning af dimethylamin tilsættes, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur, i 30 minuttter. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Den resterende suspension fordeles mellem chloroform og vand. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres (MgS04) og koncentreres til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (nr. B59) som et fast stof, NMR (CDC13) é 1,75 (s, 3H), 2,95 (bredt m, 12H), 3,50 (t, 2H), 7,26 (m, 4H).

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en anden syre-forbindelse med formel (IV) (A - A ) i stedet for l-methyl-1,3,4,9--tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-l-eddikesyre eller dens thioanaloge, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig amin, f.eks. ammoniak eller en primær eller sekundær amin, fås de amider er anført som produkter i tabel XVIII sammen med det anvendte udgangsmateriale med formel (Ile) og den amin, der er anvendt til fremstillingen af amidet.

83 141201 *» ·» -aa W vo cn — o ro ® ro *· *

ro <* *.m '»S

i «-< y-, ro cn tu w w C W “ ^ 1¾ O N ‘I' O) 00

Vj Tj1 '—’ r~* CO i—I O

>1 - a ► o - - Q, +J Η Γ~ VO *-. -001¾2 3 4 i—-i β aa h 0 (ti *0 ·* (N ** *· 1 4-J IN OP VQ ^ *—·» *

ι-l o) <-* co WWW

«. q ro«. «.in ctn on ^

CN 0 Η ί— CN OP H

1—1 >/ CJW ·> ej ** *· * o Q *r Bin Q S 6 a β Λ! U —' Ο qv^ww φ to «-> ·. ^ *0 ή rftn—m ό· οζ>

β to W Η <50 W W W VO WIN

H >, g * *?CNN· g *· - *· 0 fe gNN^^ s nj rn r~·

M

•d >i _ Λ tJ _ iti -Μ Π3 MS ·Η +i 3 6 Q) β β

+> in ο X

1 M -M 0

OP *H Pj wP

-mo m ^ vw μ β * da υ

ro W I I

- in

Η Η ,M

H I -H

h tn m I I

> ,¾ m Η Η & h 2 >i >i vw in ii a H ta i +1 +5 6 7 8

0) Μ η Φ S

3 011 I .3

H ·· Μ M

+J in +J 4J

Μ X 1 I

β H Η H

(¾ U-l » *· 0 fa a z u jj «fc ·* w w a a w w a a

IN CN

β ro ro •H w a s ο υ (rf ^ 1' 1 L gigii Cn β tn β μη a μ s

0) IH

1) Φ ·Η β Η β +> •β ·Η 0) *ί VO 00

Οι Μ Η CN CN

®Ηβ < < • +) Η Η β β +1 Μ a s μ -μ · 2 'ϋ μ 3 β β 4 Η 5 Λ β ο Η 6

Mm ve νο 7 Ο Η < < 8 fel β 14120.1 84 —i—ii—?SiiSStilii[iz3;i2iåz.2z£®£ESiiYå£2isåSS2X2iiz£lEZEåSzi“car^oxami<^

En blanding af 500 mg inden-3-ethanol, 580 mg N,N-dimethyl-pyrodruesyreamid, beskrevet af W.F. Gresham i USA—patentskrift nr. 2.429.877, 1,7 g phosphorpentoxid og 0,5 g diatoméjord (Celite) i 75 ml benzen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og derpå ved 70°C i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet vaskes med vand, tørres (MgSQ^) og koncentreres til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med forbindelse nr. B61.

£3 samme made t men idet cLei? anvendes ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (Ile) i stedet for inden-3-ethanol sammen med det hensigtsmæssige α-, β-, Y- eller S-ketoamid, fås de-som forbindelserne nr. B58-B61 anførte produkter.

Trin C.

NiNil-Trimethyl-li3i4i9-tetrahydroindeno]i2il;c]>gyraii-l-ethyjLamin 6,0 g af amidet, N,N,l-trimethyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno-[2,l-c]pyran-l-acetamid, beskrevet som forbindelse nr. B58 i 50 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis til en omrørt blanding af 3,0 g 1ithiumaluminiumhydrid i 50 ml ether. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 90 minutter. Overskud af hydrid sønderdeles med 24 ml vand. 100 ml THF tilsættes, og blandingen filtreres, og filtratet tørres (MgS04), filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen inddampes til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, NMR (CDCl^) ό 1,42 (s, 3H), 1,70 - 2,80 (6H), 2,22 (s, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 7,30 (m, 4H).

Det tilsvarende saltsyreadditionssalt, Ν,Ν,Ι-trimethyl--l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,l-c]pyran-l-ethylamin-hydrochlorid, har smp. 266-268°C efter omkrystallisation fra ethanol.

På samme måde, men idet lithiumaluminiumhydrid erstattes med en ækvivalent mængde lithiumaluminiumhydrid-aluminiumchlorid, aluminiumhydrid-aluminiumchlorid, diboran og natriumborhydrid-alu-miniumchlorid, fås den i overskriften angivne forbindelse ligeledes.

NiN^l-Trimethyl-l^S^^g-tetrahyd^indeno [^l-cHhiogYran^l-ethylamin 2,7 g af amidet N,N,l-trimethyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno-[2,1-c]thiopyran-l-acetamid, beskrevet som forbindelse nr. B59 i 200 ml vandfri ether sættes dråbevis til en omrørt suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vandfri ether. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Overskud af hydrid sønder- 85 141201 deles med 4 ml vand. Blandingen filtreres. Filtratet tørres (MgS04) og koncentreres til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, NMR (CDC13), å 1,45 (s, 3B), 3,50 (ra, 2H), 7,32 (m, 4H).

Det tilsvarende saltsyreadditionssalt, N,N,l^trimethyl--1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]thiopyran-l-ethylamin-hydrochlorid, har smp. 265-267°C efter omkrystallisation fra ethanol.

På samme måde, men idet lithiu^lominiuiohydrid erstattes med en ækvivalent mængde lithiumaluminiumhydrid-alumlnlumchlorld, aluminiumhydrid-aluminiumchlorid, diboran og natriumborhydri4~alu-miniumchlorid, fås den i overskriften angivne forbindelse ligeledes.

Eksem2el_75-7§ Når der gås frem på den i eksempel 74, trin C, beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af en anden amidforbindelse med formel (V) i stedet for N,N,1-trimethyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-l-acetamid eller dets thioanaloge, fås de tilsvarende forbindelser med formel (I). Eksempler på sådanne forbindelser med formel (I) er anført som produkter i tabel XXIX sammen med det anvendte udgangsmateriale.

86 141201 o i in i

CO r4 H CO i-4 H

^-.4 -P O *”H +> o CO 4-> c—ί β CO+1Η β i cd i cd (ϋ I ret r-4 *· 44 01 r Qi * 44 01 £ Ot I --. φ 03 O O -INI O 0 β ΜΌββΚβίββ (d -n . o n ft <ί ο μ ά β —-Η Ο) Ο '»Ή ο ο >t -Ρ οι -—-μ +J οι ο< οι ni ·κ m ·η οι a ·η ή -ri ο — cm ret a) '-'ηι re) ¢) -η fø ret 'O (d x: n ‘du w m ‘ido !i -u -=p +> <Do m <» g®o ή

r-v V) CM »V β H

0 -P h >,h β Η >ιη β

1 β ^ 01 CM O ^ 03 CM O

H Jd - «Λ3 σι 44 I -Η «Ό Øv +1 I -H

- 44 -HO+l -HO+J

cm oi — ro cd H cd ni m ίο -4 β CO 01 CM 01 C001CM01

O O *-4 *i-t i—1 -H

β^4θ-α)*Ηυ>(ΐ)·Η 0) Q—ΌΟιγ4 Q —· Ό OiH

re) 44 UBflgd υ K β £ cd a CO '— OJ <D 01 -t-> -— <D 03 +) ή ·η P 01 β 01 0 οι β * id n N β -(S M >i

β >1 Sg>dH S £ > cd P

Ό fe s-'0ix544 3-'0i£44 >1 X! Γd β β β X 4J -Η ·Η η Φ S £ X! -Ρ cd cd X I 03 Η Η Øv 44 >V >1 i—I ρ- Ή Ot »β αι -μ χι - >μ . β ω cd co β Οι Η Ε4 ν 03 ι ι t—ί 1 03

0144 I I

44 ·Ρ r4 Η -Η 44 >1 >ι Ή Ή X! Χ5 SJ β -μ -μ β οι οι φ ββ ι £ £ •Η -Η ·. β β 4-ι μ -μ -μ

44 44 I I

β ·Η Η ιΗ re3 Μ-ι *- *

Ο « 3 S

β β ^ *- Οι Pc 3 3

W

β •Η I I Μ 03 £ φ 44 Οι οι Ον β ΜΗ - β <44 1Q. 'tf Οι m r- red tu ·β ο η β i—I Η 10 10 cd 4J -<D - m pq •ιί ·4 0 ft Ot β Η £ Φ 1-4 Φ • 44 ·Η 01 β β 44 44 3 £ 03 Q) £ φ οι η tn ίο 44 Φ η- t" W Ot 87 141201

Eksemgel_Z7 l-MethYl-l^Si^^g^tetrah^droindgno^g^l-glEjrrgs^J.-niethanol E£SS2åSSSSå^S-^i 10,4 g af syremellemproduktet med formel (IV), 1-methyl--1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-l-carboxylsyre, beskrevet som forbindelse nr. A28, i 100 ml THF sættes langsomt til en omrørt blanding af 2 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml TUF. Reaktionen holdes ved 0°C under anvendelse af et is-vandbad. Efter tilsætning af syren ødelægges overskuddet af hydridet med vand, og bundfaldet samles på en filterplade. Filtratet inddampes. Remanensen tages over i ether, og etherfasen vaskes med vand, tørres (Na2S04) og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås en olie. Chromatogrefi af olien på silicagel under anvendelse af chloroform giyer den i overskriften angivne forbindelse, 3580, 3440, 1470, 1120, 1095, 1075, 1050 i IRoa cm , NMR (CDCI3) é 1,32 (s, 3H), 2,02 (bredt, IH), 2,49 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 7,21 (m, 4H).

Fremgangsmåde_B:

Alternativt fås den i overskriften angivne forbindelse også, når der gås frem på den i eksempel 74, trin A beskrevne måde, men idet methylacetoacetat erstattes med en ækvivalent mængde af keto-alkohol-(lavere alkyl)-esteren, acetoxyacetone. Det må bemærkes, at fremgangsmåden ifølge dette eksempel indbefatter hydrolyse af mellem-produktesteren.

NiNil-Trimettyl-lA3i4i9-tetrahYdroindeno|>2ilgcJi2Yran;l;methYlamin 9,0 g l-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,l-c]pyran-l--methanol opløses i 20 ml tørt pyridin. 7,4 g p-tpluensulfonylohlorid sættes portionsvis til den kraftigt omrørte og afkølede opløsning. Blandingen omrøres ved 0°C i yderligere 1 time, is og vand tilsættes derpå, og den vandige blanding ekstraheres med ether. Pe kombinerede etherekstrakter vaskes med 10%'s iskold saltsyre, vand, 5%'s natrium-bicarbonat og vand og tørres (Na2S04). Koncentrering af ekstrakterhe giver 1-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran-l-methyl-tosylat.

11,7 g af sidstnævnte tosylat opløses i 100 ml tør acetone, og den fremkomne opløsning behandles med 15 g natriumiodid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Det meste af acetonen fjernes ved formindsket tryk, vand og is tilsættes, og den fremkomne bruntfarvede opløsning ekstraheres med ether. De kombinerede ether- 88 141201 ekstrakter vaskes med 10%'s natriumthiosulfatopløsning, vand og tørres (Na2S04). Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, hvorved der fås en gul olie. Olien underkastes chromatografi på silicagel og eluqres med benzen. Koncentrering af eluatet giver 1-(3-iodmethy1)-1-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran.

En blanding af 11,7 g af sidstnævnte forbindelse i 100 ml THF og 199 ml 40%rs vandig dimethylamin omrøres ved stuetemperatur i 6 timer. Det meste af tetrahydrofuranet fjernes ved formindsket tryk, den mælkeagtige vandopløsning ekstraheres med ether og vaskes med vand, indtil analyser viser, at vandet er neutralt. Ekstrakten tørres (Na2S04) og inddampes, hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås, der er identisk med produktet fra eksempel 76.

Når der gås frem på den i nævnte rækkefølge beskrevne måde, men idet-der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige estermellemprodukt ved Fremgangsmåde A eller et hensigtsmæssigt udgangsmateriale med formel (Ile) og en hensigtsmæssig ketoalkohol-(lavere alkyl)-ester ved Fremgangsmåde B efter- 6 7 fulgt af anvendelsen af en hensigtsmæssig amin med formlen HNR R ved fremgangsmåden ifølge eksempel 77, fås de respektive forbindelser med formel (I), f.eks. de i eksempel 74-76 beskrevne.

Eksempel 78 l-{3-Iodmethyl)^-l-methYl-l, 3,4 f 9-tetrahydrgindeno [ 2, l-c]pyran

Til en opløsning af 15 g inden-3-ethanol i 150 ml benzen sættes. 12 g iodacetone. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling med 5 ml bortrifluorid-etherat og hydratiseret alkali-aluminium-silicat (molekylsigter nr. 4). Efter 1 time tilsættes yderligere 400 mg syre. Efter ialt 2 timer afkøles reaktionsblandingen, filtreres, vaskes med 5%'s natriumbicarbonat og vand og tørres over natriumsulfat. Inddampning under formindsket tryk giver en olie.

Denne olie renses ved chromatografi på silicagel. Eluering med benzen og koncentrering af eluatet giver den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med forbindelsen med samme navn, der er beskrevet i eksempel 77.

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmaterialer anvendes et hensigtsmæssigt udgangsmateriale med formel (Ile), beskrevet ovenfor, sammen med en hensigtsmæssig β-, γ- eller ό-halogenketon med formel (XXIII), beskrevet ovenfor, fås 89 141201 de tilsvarende mellemprodukter med formel (VII).

Disse sidstnævnte mellemprodukter med formel (VII) behandles dernæst ved de i eksempel 77 beskrevne betingelser med en c 7 g η hensigtsmæssig amin med formlen HNR R , hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, til frembringelse af de tilsvarende forbindelser med formel (I), f.eks. produkterne fra eksempel 74 og 75.

Eksempel_79 N-Ethyl-l-metftyl-1,3,4,9-tetrahyaroindeno[2,1-gJpyran-l-propylyain

En blanding af 4,2 g inden-3-ethanol og 3,7 g N-(4-oxo* pentyl)-acetamid, beskrevet af L.P. Kuhn et al, i J. Am. Chem. Soo., 89, 3858 (1967), i 300 ml tørt benzen pmrøres og opvapørøs under tilbagesvaling. Vand opsamles 1 en Dean-Stark-udskiller. IJfter fjømelse af vandet tilsættes 5 dråber bortrifluorid-etherat, og blandingen tilbagesvales i 30 minutter, igen under anvendelse af vand-fraskil-leren. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Den faste remanens opløses i chloroform og vaskes successivt med 10%'s vandigt natriumbiearbonat, vand og saltopløsning. Chloroformopløsningen tørres pvør magnesiumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved der fås l-[3-(acetamido)-propyl]--l-methyl-l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,l-c]pyran, $ 1650 cm”1.

2,6 g af sidstnævnte produkt i 80 ml tørt THF sættes til en suspension af lithiumaluminiumhydrid i 200 ml THF. Den fremkomne opslæmning omrøres og opvarmes under tilbagesvaling 1 2 timer, afkøles, og derpå tilsættes 2,4 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen sønderdeles dernæst med 22,4 ml vand tilsat dråbevis i løbet af 3 timer under omrøring og afkøling af blandingen. Bundfaldet fraskilles ved filtrering. Filtratet tørres (MgS04). Fjernelse af opløsningsmidlet giver den i overskriften angivne forbindelse, MMR (CDClj) é 1,1 (t, 1=7, 3H), 1,50 (s, 38), 3,3? (m, 2H), 2,9 (q, 1=7, 2H).

Alternativt sættes 2,6 g af sidstnævnte produkt til en opløsning af 1,8 g triethyloxoniumfluorborat i 50 ml methylenchlorid.

Den fremkomne opløsning inddampes under formindsket tryk, og remanensen opløses i 25 ml absolut ethanol. 0,7 g nabriumborhydrld sættes portionsvis til den omrørte opløsning ved 0°C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 18 timer ved 25°C. Opløsningen hældes ud i 250 ml vand og ekstraheres med 3 portioner ether på 30 ml hver. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres (MgS04) og 90 141201 inddampes, hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås.

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (XIc), f.eks. de i eksempel 74 som forbindelserne nr. A25-A28, beskrevne, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af et hensigtsmæssigt ketoamid med formlen (XXIV), beskrevet ovenfor, fås de respektive sekundære aminforbindelser med formel (I).

Eksempel 80 1-Methyl-l-(3-aminopropy1)-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2 T1-c[pyran

Til en opløsning af 352 mg inden-3-ethanol og 273 mg af nitroketonen, 5-nitro-2-pentanon, jvf. H. Shechter et al., omtalt ovenfor, i 100 ml benzen sættes 5 dråber bortrifluorid-etherat og 3 dråber trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling under en vand-fraskiller i 18 timer. Benzen-opløsningen afkøles, vaskes med 10%'s natriumbicarbonatopløsning, vand og mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen underkastes chromatografi på silicagel. Eluering med chloroform giver l-methyl-l-(3-nitropropyl)--l,3,4,9-tetrahydroindeno[2,l-c]pyran, 0 ^^3 1550 cm

Reduktion af sidstnævnte forbindelse med lithiumalurninium-hydrid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 79 giver 1-methy1-1-(3--aminopropyl)-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyran, NMR (CDClg) é 1,51 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 7,28 (m, 4H).

. Når der gås frem på den beskrevne måde inclusive den dér beskrevne reduktion, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (Ile), f.eks. de i eksempel 74 som forbindelserne nr. A25-A28, beskrevne, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af en hensigtsmæssig nitroketon med formlen (XXV), beskrevet ovenfor, fås de respektive primære aminforbindelser med formel (I).

Eksempel_81

NjN^l-Tr imethy 1-1,3,4 ^-tetrahydroindeno [ 2 Al-c ^pyran-l-e thylamin

Til en opløsning af 1,0 g l-dimethylamino-3-butanon opløst i 10 ml toluen sættes 1,3 g p-toluensulfonsyre. Suspensionen omrøres i 10 minutter, 1,0 g inden-3-ethanol i 5 ml toluen sættes til suspensionen, og den fremkomne opløsning omrøres i 2 timer. 0,25 ml 91 141201 bortrifluorid-etherat tilsættes sammen med ca. 0,5 g hydratiseret alkali-aluminiumsilicat. Blandingen opvarmes ved 80°C i 30 minutter. Blandingen afkøles og fortyndes med vand. Det organiske lag skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med toluen. De organiske lag vaskes med vand. Den kombinerede vandige fase gøres alkalisk ned kone. NH^OH og ekstraheres med toluen. Sidstnævnte ekstrakt behandles med trækul og koncentreres derpå til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse, der er identisk med den i eksempel 74 beskrevne forbindelse med samme navn.

Når der gås frem på den beskrevne måde, men idet der som udgangsmateriale anvendes en ækvivalent mængde af det hensigtsmæssige udgangsmateriale med formel (Ile), f.eks. de i eksempel 74 som forbindelserne hr. A25-A28 beskrevne, og idet der anvendes en ækvivalent mængde af den hensigtsmæssige aminoketon med formlen 1 6 7 R CO-(CHj)n-NR R , fås de respektive indenopyran- og indenothio-pyranalkylaminer med formel (I).

Claims (3)

1. 92 141201 Patent krav .
2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af pyranoindol, oxazinoindol og indenopyran samt deres thioanaloge eller syreadditipnesalte deraf, hvilke derivater har den almene formel CH, / ^ „ Λ I 2 (I) \/x C / \ 67 R (CH2)n-HK R' 1 7 hvor R betyder alkyl, R og R er ens eller forskellige og be- 6 7 tyder hydrogen eller alkyl, eller R og R danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, et heterocyclisk aminradikal, der er 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino., piperazino, 4-alkyl--1-piperazinyl eller 4-hydroxyalkyl-l«piperazinyl, n er et helt tal på fra 1 til 4, X betyder oxy eller thip, og A betyder et divalent radikal, der er *"-€£Χ -“-CigC* ·“* -“-OcX il6 · I
3. 1 K 2 3 hvor R^6 betyder hydrogen eller alkyl, R^7 betyder alkyl, og R**-® betyder hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy med 1-4 parbonatomer, ben-zyloxy eller halogen, hvorhos nævnte alkylgrupper kan være ligekædede med 1-6 carbonatomer eller forgrenede med 3-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen _ /H2CH2Y ί (Ila) R16 R17 r1^0CnJi (IIb) CH2CH2y 93 141201 ch2ch2y eller (Ile) 16 17 18 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder hydroxy, mercapto, -S-S03Nå eller -S-SO^-K, i nærværelse af en sur katalysator behandles med en forbindelse med formlen R^CO- (CH2) n~NR6R7 (III) 16 7 hvor R , R og R og n har den ovenfor anførte betydning, eller b) en forbindelse med formlen CH0 / χς®2 \ I (ro) R1·^" \(CH2)n_rCO0R19 1 19 hvor A, R , X og n har den ovenfor anførte betydning, og R betyder lavere alkyl, hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende syre, hvorpå syren, om ønsket efter en alkylerlng ved N-atomet, behandles med et (lavere alkyl)-chlorformiat til dannelse af det tilsvarende bian-dede anhydrid, det blandede anhydrid béhandlée med en amin med formlen HNR°Ry, hvor R og r' har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af det tilsvarende amid og sidstnævnte forbindelse behandles med et reduktionsmiddel, eller c) en forbindelse med formlen CH0 /^ch2 \ i ^(CH,) ,-CONR6R7 r n-1 16 7 hvor A, X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, behandles med et reduktionsmiddeX, eller d) en forbindelse med formlen /CH2 / Xch2 \ i (VI) R1/ \(CH9) O-COR20 « Π" 94 141201 1 20 hvor A, X, R og n har den ovenfor anførte betydning, og R betyder hydrogen eller lavere alkyl, behandles med et hydrolyseringsmiddel til dannelse af den tilsvarende primære alkohol, som behandles med et halogenerings-, mesylerings- eller tosyleringsmiddel til dannelse af det tilsvarende halogenid, mesylat eller tosylat, og denne sidstnævnte forbindelse behandles med en amin med formlen HNR6R7 6 7 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller e) en forbindelse med formlen CH0 / ^ / ?H, A I 1 (VII) \ 1/CX R hvor A, X, R1 og n har den ovenfor anførte betydning, og L betyder halogen, behandles med en amin med formlen hnr6r7 6 7 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, eller f) en forbindelse mød formlen CH- /% A I (VIII) \ X R3^ X (CH2)n-NR6COR21 1 6 21 hvor A, X, R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og R betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, reduceres, eller g) en forbindelse med formlen CH0 / A I (IX) yx NcH^-SO, hvor A, X, R1 og n har den ovenfor anførte betydning, reduceres, 6 7 hvorefter en fremstillet forbindelse, hvor R og/eller R betyder