DEV0007942MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 22. Oktober 1954 Bekanntgemacht am 8. März 1956Registration date: October 22, 1954. Advertised on March 8, 1956
. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoergosteron. Isoergosteron (4, 6, 22-Ergostatrien-3-on) ist eine geeignete Verbindung zur Herstellung von Zwischenprodukten, z. B. für die Synthese des Progesterons, Testosterons, sowie von Nebennierenrindenhormonen, da es aus dem günstig zur Verfügung stehenden Steroid Ergosterin hergestellt werden kann und da es eine ungesättigte Seitenkette besitzt, die leicht zu den Seitenketten der vorstehend genannten Hormone abgebaut werden kann. Darüber hinaus kann die ungesättigte Ketogruppierung der Ringe A und B leicht in die in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketogruppierung abgewandelt werden," die diese Hormone kennzeichnet.. The invention relates to a method for producing isoergosterone. Isoergosterone (4, 6, 22-ergostatrien-3-one) is a suitable compound for the production of intermediate products, e.g. B. for the Synthesis of progesterone, testosterone, as well as adrenal cortex hormones, as it is beneficial from the The available steroid ergosterol can be produced and as it is an unsaturated one Has side chains that are easily broken down into the side chains of the aforementioned hormones can. In addition, the unsaturated keto grouping of rings A and B can easily be in the 4-position unsaturated 3-keto grouping, "which characterizes these hormones.
Die bisher bekanntgewordenen Herstellungsverfahren für Isoergosteron sind schwierig zu wiederholen und ergeben nur geringe Ausbeuten. Das Verfahren von Wetter und Dimroth (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 70, 1937, S. 1665) ergibt nach Barton, Cox und Holmes (Journ.Chem.Soc, London, 1949, S. 1771) nur eine Ausbeute von 20% Isoergosteron, während nach dem Verfahren dieser Autoren eine Ausbeute von nur 6o°/0 durch Behandlung von besonders stark gereinigtem Ergosteron mitThe previously known production processes for isoergosterone are difficult to repeat and only give low yields. According to Barton, Cox and Holmes (Journ. Chem. Soc, London, 1949, p. 1771), the method of Wetter and Dimroth (Reports of the German Chemical Society, Vol. 70, 1937, p. 1665) only yields a yield of 20 Isoergosteron%, while according to the method of this authors a yield of only 6o ° / 0 by treatment of particularly highly purified with Ergosteron
509 696/502509 696/502
V 7942 IVb/12 οV 7942 IVb / 12 ο
Salzsäure erhalten wird. Heilbron, Kennedy, Spring und Swain (Journ.Chem.Soc, London, 1938, S. 869) stellten Isoergosteron durch Alkalihydrolyse von Ergosteron-3-enolacetat her, jedoch wird nach diesem Verfahren eine unbestimmte Menge eines Produktes erhalten, das schwierig zu reinigen ist. Diese genannten bekannten Verfahren werden durch die nachstehenden Formelbilder erläutert.Hydrochloric acid is obtained. Heilbron, Kennedy, Spring and Swain (Journ. Chem. Soc, London, 1938, P. 869) produced isoergosterone by alkali hydrolysis of ergosterone-3-enol acetate, but is after this process yields an indefinite amount of a product that is difficult to purify. These known processes mentioned are explained by the following formula diagrams.
RORO
Ergosteron-3-enolester AlkalihydrolyseErgosterone-3-enol ester alkali hydrolysis
Isoergosteron
HClIIsoergosterone
HClI
ErgosteronErgosterone
Es würde nun gefunden, daß Isoergosteron in sehr hohei Ausbeute durch Hydrolyse, von Ergosteron-3-enolestern mit Schwefelsäure, die in einem Alkanol, das nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome im Molekül enthält, gelöst ist, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser hergestellt werden kann.It has now been found that isoergosterone, in very high yield, by hydrolysis, of ergosterone-3-enol esters with sulfuric acid, which is in an alkanol that has no more than 4 carbon atoms in the molecule contains, is dissolved, can be prepared in the presence or absence of water.
Die Schwefelsäure kann beispielsweise in Methanol oder Äthanol gelöst sein.The sulfuric acid can be dissolved in methanol or ethanol, for example.
Als Enolester wird vorzugsweise das Ergosteron-3-enolacetat, das durch Oppenauer-Oxydation von Ergosterin und Acetylierung des erhaltenen Ergosterons hergestellt werden kann, verwendet. Es können jedoch auch andere 3-Enolester des Ergosterons,The preferred enol ester is ergosterone-3-enol acetate, that by Oppenauer oxidation of ergosterol and acetylation of the ergosterone obtained can be made used. However, other 3-enol esters of ergosterone,
z. B. das 3-Propionat, verwendet werden. Diese neue Verbindung kann durch Umsetzung von Propionsäureanhydrid in Pyridin mit Ergosteron hergestellt werden. Für die Herstellung des Ergosteron-3-enolpropionats wird im Rahmen der .vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.z. B. 3-propionate can be used. This new compound can be made by reacting propionic anhydride be made in pyridine with ergosterone. For the production of ergosterone-3-enolpropionate Protection is not sought in the context of the present invention.
Das erfindungsgemäße Verfahren. wird durch die folgenden Beispiele erläutert.:· :,vi..■..(<■ The method according to the invention. is illustrated by the following examples:. ·: vi .. ■ .. (<■
Beispiel·. 1".Example·. 1".
Ein Gemisch aus Ergosteron-3-enolacetat (100 g) und Methanol (5000 ecm) wurde mit einer Lösung aus Schwefelsäure (150 ecm; spezifisches'Gewicht = 1,84) in Wasser (125 ecm) umgesetzt und dann am Rück- ' flußkühler erwärmt. Nach 1Z2 Stunde bildete sich ein Niederschlag. Nachdem dieser sich wieder aufgelöst hatte, wurde die Lösung eine weitere Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine dem Volumen des Reaktionsgemisches gleiche Wassermenge zugesetzt und das sich abscheidende rohe Isoergosteron abgetrennt. Das Reaktionsprodukt wurde in Äther gelöst und nacheinander mehrere Male' * bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde eine schwachgelbe, flüssige Masse, die beim Umkristallisieren aus t Methanol 82 g reines Isoergosteron ergab,' erhalten; Schmelzpunkt 108 bis 1090; lmax: 283 ταμ; log ε: 4,44.A mixture of ergosterone-3-enol acetate (100 g) and methanol (5000 ecm) was reacted with a solution of sulfuric acid (150 ecm; specific weight = 1.84) in water (125 ecm) and then on the reflux condenser warmed up. After 1 Z 2 hours a precipitate formed. After this had redissolved, the solution was heated for an additional hour. After cooling to room temperature, an amount of water equal to the volume of the reaction mixture was added and the crude isoergosterone which separated out was separated off. The reaction product was dissolved in ether and washed successively several times with water until the reaction was neutral. After evaporation of the ether, a pale yellow liquid mass g Isoergosteron gave on recrystallization from methanol 82 pure t was' obtained; Melting point 108-109 0 ; l max : 283 ταμ; log ε: 4.44.
Ein Gemisch aus Ergosteron-3-enolacetat (20 g), Äthanol (1000 ecm) und Schwefelsäure (60 ecm) wurde unter Rückflußkühlung 3 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und ergab 14 g Isoergosteron vom Schmelzpunkt 102 bis 1050.A mixture of ergosterone-3-enol acetate (20 g), ethanol (1000 ecm) and sulfuric acid (60 ecm) was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was described after cooling, as in Example 1, worked up to give 14 g Isoergosteron of melting point 102 to 105 0th
Ergosteron-3-enolpropionat wurde durch Umsetzung von Propionsäureanhydrid in Pyridin mit Ergosteron hergestellt. ■ Es kristallisierte in weißen Platten aus Äthylacetat und besaß einen Schmelzpunkt von 117 bis 1190; [α]χ> = —143°- Das Ergosteron-3-enolpropionat wurde, wie im Beispiel 1 für das Ergosteron-3-enolacetat beschrieben, hydrolysiert und ergab in 96°/0iger Ausbeute Isoergosteron vom Schmelzpunkt 101 bisiO4°. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurde reines Isoergosteron vom Schmelzpunkt 106 bis 108° erhalten.Ergosterone-3-enolpropionate was produced by converting propionic anhydride in pyridine with ergosterone. ■ It crystallized in white plates from ethyl acetate and had a melting point of 117 to 119 0 ; [α] χ> = -143 ° - The Ergosteron enolpropionat-3 was prepared as Ergosteron-3-enolacetate described in Example 1 for the hydrolyzed to give in 96 ° / 0 yield Isoergosteron of melting point 101 ° bisiO4. When recrystallizing from methanol, pure isoergosterone with a melting point of 106-108 ° was obtained.
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