DEU0002281MA

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 11. Juli 1953 Bekanmtgemacht am 18. Oktober 1956Registration date: July 11, 1953 Made famous on October 18, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von 3-Oxysteroiden in 4-Chlor-3-ketosteroide durch Einwirkung eines organischen Hypochlorits, vorzugsweise eines Alkylhypochlorits.The invention relates to a process for converting 3-oxysteroids into 4-chloro-3-keto steroids by the action of an organic hypochlorite, preferably an alkyl hypochlorite.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 3-Oxysteroide gleichzeitig chloriert und oxydiert, wobei neue 4-Chlor-3-Ketosteroide in hoher Ausbeute erhalten werden.According to the process according to the invention, 3-oxysteroids are chlorinated and oxidized at the same time, new 4-chloro-3-ketosteroids being obtained in high yield.

Die 4"Chlor-3-ketosteroide sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung physiologisch aktiver Steroide. So kann man z. B. Pregnan-3 a, 17 α, 2i-triol-11, 2O-dion-2i-acetat in einer Stufe zu der neuen Verbindung 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat chlorieren und oxydieren.The 4 "chloro-3-ketosteroids are valuable intermediate products in the production of physiologically active steroids. For example, pregnan-3 a, 17 α, 2i-triol-11, 2O-dione-2i-acetate can be added in one step chlorinate and oxidize the new compound 4-chloropregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trione-21-acetate.

-Diese Verbindung kann durch Abspaltung von Halogenwasserstoff nach bekannten Methoden in das Cortisonacetat übergeführt werden. Außerdem hat sich gezeigt, daß die 4-Chlor-3-ketosteroide sehr beständig sind und sich lange Zeit ohne merkliche Zersetzung aufbewahren lassen. Da die meisten physiologisch aktiven Hormon- und hormonartigen Steroide eine in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketogruppierung enthalten, ist ein Verfahren zur gleichzeitigen Herstellung der 3 ständigen Ketogruppe und.. Einführung eines Chloratoms in 4-Stellung in einfacher Weise von beträchtlicher technischer Bedeutung. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den früheren Verfahren besteht darin, daß die Chlorierung-This compound can be converted into the Cortisone acetate are transferred. In addition, it has been shown that the 4-chloro-3-ketosteroids are very stable and can be stored for a long time without noticeable decomposition. As most physiologically active hormone and hormone-like steroids contain a 4-position unsaturated 3-keto group, is a process for the simultaneous production of the 3-position keto group and .. introduction of a Chlorine atom in the 4-position of considerable in a simple manner technical importance. Another advantage of the method according to the invention over the previous process is that of chlorination

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ohne gasförmiges Chlor erfolgt, dessen Verwendung unbequem und nachteilig ist. Außerdem läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren bequem bei Zimmertemperatur, z. B. zwischen etwa 20 und 30⁰, in der Regel ohne äußere Wärmezufuhr oder Kühlung durchführen und wird dadurch noch bequemer, einfacher und wirtschaftlicher.takes place without gaseous chlorine, the use of which is inconvenient and disadvantageous. In addition, the process of the invention can be conveniently carried out at room temperature, e.g. B. between about 20 and 30 ⁰ , usually without external heat supply or cooling and is thus even more convenient, easier and more economical.

Das Verfahren weist außer den erwähnten Vorteilen Ausbeuten von häufig über 90% der Theorie auf, wie aus Beispiel 1 hervorgeht. Das erhaltene Produkt ist für die meisten Zwecke genügend rein und erfordert in der Regel keine weitere Reinigung. Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus ist dies besonders wichtig, da die bekannten, zweistufigen Verfahren zur Oxydation und Chlorierung von 3-Oxysteroiden gewöhnlich in beiden Stufen Isolierungs- und Reinigungsmäßriahmen erfordern, die die Ausbeuten herabsetzen.· . . 'In addition to the advantages mentioned, the process often has yields of more than 90% of theory, such as Example 1 shows. The product obtained is sufficiently pure and required for most purposes usually no further cleaning. From an economic standpoint, this is especially important because the known, two-step process for the oxidation and chlorination of 3-oxysteroids usually in Both stages require isolation and purification procedures that reduce yields. . '

Bevorzugte Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind 3-Oxysteroide mit der normalen Konfiguration am Kohlenstoffatom 5, die in 4-Stellung nicht substituiert sind, gesättigt-sind und jkoiiiefuii^ substituierten primären oder sekundären Hydroxylgruppen außer der 3 ständigen Oxygruppe besitzen, da Doppelbindungen und Hydroxylgruppen in anderen Stellungen, welche in der Regel ebenfalls mit organischen Hypochloriten reagieren, die Reaktion oft in unerwünschter Weise komplizieren. Steroide vom obengenannten Typ, .die jedoch noch eine 11 α-(oder ^t) ständige Oxygruppe enthalten," zählen ebenfalls zu den bevorzugten Ausgangsstoffen, da die 11 α-ständige Oxygruppe gewöhnlich von Alkylhypochloriten nicht angegriffen wird, während die 11 ^-ständige Oxygruppe bei Verwendung zweier weiterer Moläquivalente Alkylhypochlorit glatt in die 11 ständige Ketogruppe übergeführt wird. Außer den genannten bevorzugten Ausgangs verbin düngen lassen sich jedoch auch andere 3-Oxysteroide in 4-Chlor-3-ketosteroide umwandeln. Falls noch weitere mit dem Alkylhypochlorit reagierende Gruppen oder ungesättigte Bindungen im Steroidmolekül vorhanden sind, kann man diese mit zusätzlichen Mengen des Hypochlorits zur Umsetzung bringen. Man kann solche Gruppen aber, auch schützen und später wieder regenerieren. So kann man z. B. Doppelbindungen durch Anlagerung von 2 Bromatomen schützen und nachher durch Be-handlung mit Zink wiederherstellen. Hydroxylgruppen können durch selektive Veresterung oder Verätherung geschützt und durch Hydrolyse wieder in diese zurückgeführt werden.Preferred starting materials for the process according to the invention are 3-oxysteroids with the normal Configuration at carbon atom 5 that are unsubstituted in the 4-position, are saturated and jkoiiiefuii ^ have substituted primary or secondary hydroxyl groups other than the 3-position oxy group, there are double bonds and hydroxyl groups in other positions, which are usually also with organic hypochlorites react, often complicating the reaction in an undesirable manner. Steroids of the type mentioned above, but which still contain an 11 α (or ^ t) oxy group "count also one of the preferred starting materials, since the 11 α-position oxy group is usually not attacked by alkyl hypochlorites, while the 11 ^ position Oxy group when using two further molar equivalents of alkyl hypochlorite smoothly into the 11 permanent Keto group is converted. In addition to the preferred starting compound mentioned, however, fertilize can be used also convert other 3-oxysteroids to 4-chloro-3-ketosteroids. If more with the alkyl hypochlorite There are reactive groups or unsaturated bonds in the steroid molecule, one can bring this to implementation with additional amounts of the hypochlorite. But you can do such groups also protect and regenerate again later. So you can z. B. Double bonds by addition protect from 2 bromine atoms and then restore by treatment with zinc. Hydroxyl groups can be protected by selective esterification or etherification and restored by hydrolysis be fed back into this.

Als Ausgangsstoffe werden normale 3 a- (oder /?-) Oxysteroide der folgenden Formel bevorzugtNormal 3 a- (or /? -) Oxysteroids of the following formula are preferred

HO —HO -

in der R₁ eine α-ständige Oxy- oder eine Acyloxygruppe, wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, JKexanoyloxy-, Phenylacetoxy- oder Octänoyloxygruppe,' speziell eine niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppe, eine/3-ständige Oxygruppe oder Ketosaüerstoff, R₂ Wasserstoff oder eine Oxygruppe, R₃ einen Acetyl-, Acyloxyacetylrest, z. B. Acetoxyacetyl·; Propionoxyacetyl-, Butyryloxyacetyl-, Octanoyloxyacetyl- oder Benzoyloxyacetylrest, besonders einen Äcyloxyacetylrest, in dem die Acyloxygruppe eine niedere. Alkanoyloxygruppe ist, oder einen Halogenacetylrest, z. B. den Bromacetyl- oder Chloracetylrest, bedeutet.in which R _{1 is} an α-oxy group or an acyloxy group, such as a formyloxy, acetoxy, benzoyloxy, propionoxy, butyryloxy, valeryloxy, Kexanoyloxy, phenylacetoxy or octenoyloxy group, 'especially a low molecular weight alkanoyloxy group, a / 3-position oxy group or keto oxygen, R _{2 is} hydrogen or an oxy group, R _{3 is} an acetyl or acyloxyacetyl radical, e.g. B. Acetoxyacetyl; Propionoxyacetyl, butyryloxyacetyl, octanoyloxyacetyl or benzoyloxyacetyl radical, especially an acyloxyacetyl radical in which the acyloxy group is lower. Alkanoyloxy group, or a haloacetyl radical, e.g. B. the bromoacetyl or chloroacetyl means.

Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Produkte entsprechen der FormelThe preferred products obtainable by the process according to the invention correspond to the formula

R₃ R ₃

CH,CH,

0 —0 -

in der R₁ eine α-ständige Oxy- oder eine Acyloxygruppe, wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Phenylacetoxy- oder Octanoylgruppe, besonders eine niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppe oder Ketosauer-.stoff, R₂ Wasserstoff oder eine Oxygruppe und R₃ einen Acetyl-,: Äcyloxyacetylrest, z. B. Acetoxyacetyl-, Propionoxyacetyl-, Butyryloxyacetyl-, Benzoyloxyacetyl- oder Octanoyloxyacetylrest, insbesondere einen Äcyloxyacetylrest, in dem die Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, oder einen Halogenacetylrest, z. B. den Bromacetyl- oder Chloracetylrest, bedeutet und in der, wenn R₂ eine Oxygruppe ist, R₁ eine Ketogruppe und R₃ der Chlor- oder Bromacetylrest ist.in which R _{1 is} an α-oxy group or an acyloxy group, such as a formyloxy, acetoxy, benzoyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, hexanoyloxy, phenylacetoxy or octanoyl group, especially a low molecular weight alkanoyloxy group or keto acid. substance, R _{2 is} hydrogen or an oxy group and R _{3 is} an acetyl ,: Äcyloxyacetylrest, z. B. acetoxyacetyl, propionoxyacetyl, butyryloxyacetyl, benzoyloxyacetyl or octanoyloxyacetyl, especially an Äcyloxyacetylrest in which the acyloxy group is a lower alkanoyloxy, or a haloacetyl, z. B. denotes the bromoacetyl or chloroacetyl radical, and in which, when R _{2 is} an oxy group, R _{1 is} a keto group and R _{3 is} the chlorine or bromoacetyl radical.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bringt man ein 3-Oxysteroid in Gegenwart von Spuren bis zu etwa 20% des Gesamtgewichtes der Reaktionsmischung Wasser mit einem organischen Hypochlorit, Vorzugsweise einem Alkylhypochlorit, zusammen. Man führt die Reaktion" in der Regel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,,.?., B. von tertiärem Butylalkohol, tertiärem Amylalkohol, Chloroform, Äthylendichlorid, Pentan oder Hexan, durch. Die Art>eitstemperatur kann zwischen etwa —10 und etwa 50⁰ liegen, in der Regel bei Zimmertemperatur, d. h. zwischen etwa 20 und 30⁰. Die Reaktionsdauer kann zwischen etwa 10 Minuten und etwa 24 Stunden liegen. Die zur Beendigung der Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Temperatur, dem speziellen Hypochlorit und dem Lösungsmittel sowie von andern dem Fachmann geläufigen Faktoren ab.According to the process according to the invention, a 3-oxysteroid is combined with an organic hypochlorite, preferably an alkyl hypochlorite, in the presence of traces of up to about 20% of the total weight of the reaction mixture. The reaction is usually carried out in the presence of an organic solvent, such as tertiary butyl alcohol, tertiary amyl alcohol, chloroform, ethylene dichloride, pentane or hexane ⁰ , usually at room temperature, ie between about 20 and 30 ^0. The reaction time can be between about 10 minutes and about 24 hours The time required to complete the reaction depends on the temperature, the particular hypochlorite and solvent and on other factors familiar to those skilled in the art.

Obschon man erfindungsgemäß allgemein organische Hypochlorite verwenden kann, benutzt man in der Regel Alkylhypochlorite. Es wurde gefunden, daß die tertiären Alkylhypochlorite besonders geeignet sind, da sie recht stabil sind, und von diesen wurde das tertiäre Butylhypochlorit wiederholt mit Erfolg verwendet, weshalb dieses Hypochlorit bevorzugt wird. Die besten Ausbeuten an 4-Chlor-3-ketosteroid scheint.Although organic hypochlorites can generally be used according to the invention, they are used in the Usually alkyl hypochlorites. It has been found that the tertiary alkyl hypochlorites are particularly suitable since they are quite stable, and of these the tertiary butyl hypochlorite has been used repeatedly with success, which is why this hypochlorite is preferred. The best yields of 4-chloro-3-ketosteroid seem.

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man zu erhalten, wenn man das Hypochlorit im molaren. Verhältnis zum 3-Oxysteroid von mindestens etwa you get when you get the hypochlorite in the molar. Ratio to 3-oxysteroid of at least about

" 2: i, vorzugsweise von etwa 2,2 :1 bis 2,5 : 1 verwendet. Große molekulare Überschüsse an Alkylhypoehlorit scheinen keinen Vorteil zu bringen und können in gewissen Fällen nachteilig sein. Wenn jedoch eine zusätzliche, mit dem Hypochlorit reagierende Gruppe vorhanden ist, wird die Menge des Alkylhypochlorits um den Betrag erhöht, der zur Reaktion mit der betreffenden Gruppe erforderlich ist, . ."2: i, preferably from about 2.2: 1 to 2.5: 1 used. Large molecular excesses of alkyl hypochlorite do not and do not seem to bring any advantage can be disadvantageous in certain cases. However, if a additional group reacting with the hypochlorite is present, the amount of the alkyl hypochlorite becomes increased by the amount necessary to respond with the concerned Group is required. .

.. Unter Umständen erhöht eine etwas unter Zimmer- - temperatur liegende Reaktionstemperatur die Ausbeute,, wenn nämlich die Reaktion in unerwünschter Weise von Nebenreaktionen begleitet ist. In der Regel werden Reaktionstemperaturen, die wesentlich über Zimmertemperatur liegen, nicht angewendet... Under certain circumstances, a slightly lower room - temperature lying reaction temperature the yield ,, namely when the reaction is undesirably accompanied by side reactions. Usually reaction temperatures that are significantly above room temperature are not used.

Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Löslichkeit des Ausgangssteroids ab., . .The choice of solvent depends on the solubility of the starting steroid.,. .

Die Gegenwart von Wasser ist bei der Durchführung des. Verfahrens wichtig. . In dem Reaktionsgemisch ist deshalb stets Wasser in Mengen von 0,5 bis etwa 20 Gewichtsprozent der Gesamtmischung enthalten. Wenn nur eine Spur Wasser zugegen ist, liegt die Ausbeute unter dem optimalen Wert; bei mehr als 20 °/₀ Wasser verläuft die Reaktion ungewöhnlich träge und erfordert zu ihrer Beendigung lange Zeit. In der Regel erhält man die besten Ausbeuten mit etwa 2 bis 6 °/₀ Wasser. .The presence of water is important in carrying out the process. . The reaction mixture therefore always contains water in amounts of from 0.5 to about 20 percent by weight of the total mixture. If only a trace of water is present, the yield is below the optimal value; at more than 20 ° / ₀ water, the reaction is unusually sluggish and requires such termination takes long time. In general, we obtain the best yields of about 2 to 6 ° / ₀ water. .

Es wurde ferner gefunden, daß ein Zusatz einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Tqluolsulfonsäure, und insbesondere . von Salzsäure zum Reaktionsgemisch die Ausbeute an gewünschtem Produkt erhöht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens setzt man der Reaktionsmischung etwa 0,5 bis 1,5 Mol Salzsäure je Mol Steroid zu. Man kann die Reaktion in Anoder Abwesenheit von Licht durchführen.It has also been found that the addition of a strong acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, benzenesulfonic acid or p-toluene sulfonic acid, and in particular. of hydrochloric acid to the reaction mixture the yield of desired product increased. According to a preferred embodiment of the process, one sets the reaction mixture about 0.5 to 1.5 moles of hydrochloric acid per mole of steroid too. The reaction can be carried out in the presence or absence of light.

Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt zweckmäßig durch Ab destillieren der flüchtigen Komponenten aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck, wobei das Steroid als Rückstand erhalten wird. Sehr oft kristallisiert das Reaktionsprodukt, besonders wenn man tertiären Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet, aus der Mischung in hochreiner Form aus und braucht nicht weiter gereinigt zu werden. Eine Reinigung kann jedoch gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform oder Methylendichlorid, durch bekannte chromatographische Verfahren erfolgen. The reaction product is expediently isolated by distilling off the volatile components from the reaction mixture under reduced pressure to obtain the steroid as a residue. The reaction product very often crystallizes, especially when using tertiary butyl alcohol as the solvent is used from the mixture in a highly pure form and does not need to be further purified. One However, if desired, purification can be carried out by recrystallization from a solvent, e.g. B. methanol, ethanol, ether, chloroform or methylene dichloride, be done by known chromatographic methods.

Das Fortschreiten der Oxydation kann durch jodometrische Titration verfolgt werden. Sobald der Verbrauch an Alkylhypochlorit praktisch aufgehört hat oder die theoretische Menge verbraucht ist, ist die Reaktion beendigt und kann, abgebrochen werden. ■ Eine besonders bevorzugte Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, das 3-Oxysteroid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise tertiärem Butylalkohol, zu lösen und die Lösung mit etwa 2,2 bis 2,5 Moläquivalenten eines Alkylhypochlorits, vorzugsweise tertiär-Butylhypochlorits, in Anwesenheit von etwa 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten verdünnter Salzsäure zusammenzubringen. Nach, Beendigung der Reaktion, die etwa 10 Minuten bis 24 Stunden dauert, kann man das Lösungsmittel bei etwa Zimmertemperatur unter verminderten! Druck abdestillieren, wobei man das Steroidprodukt als Rückstand erhält. ;. . .. . ,The progression of oxidation can be determined by iodometric Titration can be tracked. As soon as the consumption of alkyl hypochlorite has practically stopped or the theoretical amount has been consumed, the reaction has ended and can be terminated. ■ A particularly preferred embodiment of the The method consists in the 3-oxysteroid in a solvent, preferably tertiary butyl alcohol, to dissolve and the solution with about 2.2 to 2.5 molar equivalents of an alkyl hypochlorite, preferably tertiary butyl hypochlorite, in the presence of about 0.5 to 1.5 molar equivalents of dilute hydrochloric acid. After completion of the reaction, which takes about 10 minutes to 24 hours, you can do that Solvent at around room temperature under reduced! Distill off the pressure, leaving the steroid product as a residue. ;. . ... ,

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-. ; gemäße Verfahren. . , '■::■■".' The following examples illustrate the invention. ; proper procedures. . , '■ :: ■■ ".'

'.,.- "■· V . ■■·■.■■ ■ Beispiel 1 \^: - ^: -" ■' ^{: ;}' .·'., .-. ". ■ * V ■■ ■■ ■ · ■ Example 1 ^\: ^-: -"^■':;'. ·

Eine Lösung von 25 g Pregnan-ßa, iya-diol-11, 20-dion (Saretti Journ. Am. Chem. Soa, Bd. 70, . ~ 1948, S. 1454) in 380 cm³ tertiärem Butylalkohol wird mit 5 cm⁸ konzentrierter Salzsäure und 12 cm³ Wasser vermischt und auf etwa 15⁰ gekühlt. Dazu gibt man 18 cm³ (2,2 Moläquivalente). tertiär-Butylhypochlorit, wobei die Temperatur auf etwa 26 "ansteigt. Die Mischung wird 4¹Z₂ Stunden gerührt, obschon die jodometrische Titration einer aliquoten Probe der Reaktionsmischung nach 2 Stunden anzeigt, daß die Reaktion praktisch beendet ist. Man destilliert die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck ab und erhält 24,6 g Rückstand (Ausbeute 91% der Theorie unter Berücksichtigung der entnommenen Titrationsproben). _:. Das 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion schmilzt ohne Reinigung bei 220 bis 225°; [α]% = + 9i° (Aceton).A solution of 25 g of Pregnan-βa, iya-diol-11, 20-dione (Saretti Journ. Am. Chem. Soa, Vol. 70,. ~ 1948, p. 1454) in 380 cm ^{3 of} tertiary butyl alcohol is mixed with 5 cm ⁸ concentrated hydrochloric acid and 12 cm ^{3 of} water mixed and cooled ^{to about 15 0.} 18 cm ³ (2.2 molar equivalents) are added. tertiary-butyl hypochlorite, whereupon the temperature rises "to about 26. The mixture is stirred for ₂ hours 4 ¹ Z, although the iodometric titration of an aliquot sample of the reaction mixture after 2 hours indicates that the reaction is practically completed. Distillation is the volatile components under reduced pressure and receives 24.6 g of residue (yield 91% of theory taking into account the titration samples taken). _: . The 4-chloropregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione melts at 220 to 225 ° without purification; [α] % = + 91 ° (acetone).

In der gleichen Weise wird Pregnan-3/j, I7a-diol-11, 20-dion in 4-Chlorpregnan-i7a-öl-3, 11, 20-trion umgewandelt, das eine stabile, leicht zu-reinigende Verbindung mit gut ausgebildeter Kristallstruktur ist. Im Gegensatz zum 4-Brompregnan-iy a-ol- ::, 3, 11, 20-trion zersetzt es sich beim Stehen nicht und ist lange Zeit ohne Zersetzung lagerfähig.In the same way, Pregnan-3 / j, I7a-diol-11, 20-dione in 4-chloropregnan-i7a-oil-3, 11, 20-trione converted, which is a stable, easy-to-clean compound with a well-developed crystal structure. In contrast to the 4-brompregnan-iy a-ol- ::, 3, 11, 20-trion, it does not decompose when standing and can be stored for a long time without decomposition.

Behandelt man diese Verbindung mit Semicarbazidchlorhydrat und anschließend mit Brenztraubensäure, so erhält man das bekannte Pregnen-17 a-ol-3, 11, 20-trion (Kritschevsky und Mitarb., Journ. Am. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483). Behandelt man 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11,20-trion mit Brom in Essigsäure, so erhält man 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3, 11, 20-trion, das, wie im Beispiel 6 gezeigt, in zwei Stufen in das Cortisonacetat übergeführt werden kann.If this compound is treated with semicarbazide chlorohydrate and then with pyruvic acid, this gives the well-known Pregnen-17 a-ol-3, 11, 20-trion (Kritschevsky et al., Journ. At the. Soc, Vol. 74, 1952, p. 483). If 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11,20-trione is treated with bromine in Acetic acid, 4-chloro-2i-brompregnani7a-ol-3 is obtained, 11, 20-trione, which, as shown in Example 6, can be converted into cortisone acetate in two stages.

Example 2

Eine Lösung von 0,86 g (2,5 Millimol) · Pregnan-3a-i7a-diol-n, 20-dion in 50 cm³ tertiärem Butylalkohol, die 1,5 cm³ Wasser und 0,2 cm³ konzentrierte Salzsäure enthält, wird mit 1,1 cm³ (10 Millimol) tertiär-Butylhypochlorit 20¹Z₂ Stunden behandelt. Das ausgefallene 4"Chlor-i7a-ol-3, 11, 20-trion wird auf dem Filter gesammelt und schmilzt unter Zersetzung bei 234 bis 235°. Das Infrarotspektrum entspricht der zugeschriebenen Struktur.A solution of 0.86 g (2.5 millimoles) Pregnan-3a-i7a-diol-n, 20-dione in 50 cm ^{3 of} tertiary butyl alcohol containing 1.5 cm ^{3 of} water and 0.2 cm ^{3 of} concentrated hydrochloric acid , ³ (10 mmol) of tertiary-butyl hypochlorite 20 ¹ Z treated with 1.1 cm ₂ hours. The precipitated 4 "chloro-i7a-ol-3, 11, 20-trione is collected on the filter and melts with decomposition at 234 to 235 °. The infrared spectrum corresponds to the assigned structure.

Analyse für C₂₁H₂₉O₄Cl:
Berechnet: Cl 9,31;
gefunden: Cl 9,24.Analysis for C ₂₁ H ₂₉ O ₄ Cl:
Calculated: Cl 9.31;
found: Cl 9.24.

Example 3

Zu einer Lösung von 0,5 g Pregnan-3et, 17a, 21-triol-11,2O-dion-2i-acetat (Sarett, Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 1454) in 18 cm³ tertiärem Butylalkohol gibt man 0,75 cm³ Wasser, 0,1 cm³ konzentrierte Salzsäure und 0,52 cm³ (0,5 g, 3,69 Millimol)To a solution of 0.5 g of Pregnan-3et, 17a, 21-triol-11,2O-dione-2i-acetate (Sarett, Journ. Am. Chem. Soc, Vol. 70, 1948, p. 1454) in 18 cm ^{3 of} tertiary butyl alcohol is added to 0.75 cm ^{3 of} water, 0.1 cm ^{3 of} concentrated hydrochloric acid and 0.52 cm ³ (0.5 g, 3.69 millimoles)

609 658/478'609 658/478 '

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tertiär-Butylhypochlorit. Die Lösung wird mit tertiärem Butylalkohol auf 25 cm³ verdünnt und im Dunkeln etwa 22 Stunden gerührt. Der kristalline Niederschlag des 4-Chlorpregnan-i7ct, 21 -diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetats wird abfiltriert, mit wenig tertiärem Butylalkohol gewaschen und an der Lufttertiary butyl hypochlorite. ^{The solution is diluted to 25 cm 3} with tertiary butyl alcohol and stirred in the dark for about 22 hours. The crystalline precipitate of 4-Chlorpregnan-i7ct, 21 -diol-3, 11, 2O-trione-2i-acetate is filtered off, washed with a little tertiary butyl alcohol and in the air

ν getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,325 g (60,2%); Schmelzpunkt 232 bis 236,5°; [a]_D = + 99⁰ (Aceton). Das Infrarotspektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein. Eine weitere Menge des Produktes wird aus dem Filtrat gewonnen.ν dried. The yield is 0.325 g (60.2%); Melting point 232 to 236.5 °; [a] _D = + 99 ⁰ (acetone). The infrared spectrum agrees with the assigned structure. Another amount of the product is recovered from the filtrate.

; Durch Halogenwasserstoffabspaltung mit Semicarbazid-chlorhydrat und anschließende Behandlung mit Brenztraubensäure erhält man aus dem 4-Chlorpregnan-170!, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat das Cortisonacetat. ; By splitting off hydrogen halide with semicarbazide chlorohydrate and subsequent treatment with pyruvic acid is obtained from 4-chloropregnane-170! 2i-diol-3, 11, 2O-trione-2i-acetate is cortisone acetate.

Example 4

In der gleichen Weise wie im Beispiel 3, jedoch unter Weglassung der Salzsäure, erhält man das 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2ö-trion-2i-acetat in einer Ausbeute von 48,1 °/₀. Eine weitere Menge des Produktes kann aus dem Filtrat isoliert werden.In the same manner as in Example 3, but omitting the hydrochloric acid, yields the 4-Chlorpregnan-I7a, 2i-diol-3, 11, 2 NC-trione-2i-acetate in a yield of 48.1 ° / _0th Another amount of the product can be isolated from the filtrate.

Example 5

Man arbeitet wie im Beispiel 3, verwendet aber an Stelle der Salzsäure 50 mg p-Toluolsulfonsäure. Das 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-dipl-3, 11, 2O-trion-2i-acetat fällt in einer Ausbeute von 51 °/₀ aus. Wie in den Beispielen 2 und 3 kann aus dem Filtrat eine weitere Menge des Produktes erhalten werden,The procedure is as in Example 3, but 50 mg of p-toluenesulfonic acid are used instead of the hydrochloric acid. The 4-Chlorpregnan-I7a, 2i-Dipl-3, 11, 2O-trione-2i-acetate precipitates in a yield of 51 ° / _0th As in Examples 2 and 3, a further amount of the product can be obtained from the filtrate,

In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 3 bis 5 gezeigt, kann man aus den entsprechenden Pregnan-3,17a, 21-triol-ii, 2O-dion-2i-acylaten andere 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acylate herstellen. In the same way as in Examples 3 to 5 shown, one can from the corresponding Pregnan-3,17a, 21-triol-ii, 2O-dione-2i-acylates other 4-chloropregnane-i7a, Prepare 2i-diol-3, 11, 2O-trione-2i-acylate.

Example 6

Eine Lösung von 2 g 2i-Brompregnan-3a, I7a-diol-11, 20-dion (Kritchevsky und Mitarb., Journ. Am. Ghem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483) in 50 cm³ tertiäremA solution of 2 g of 2i-bromopregnane-3a, 17a-diol-11, 20-dione (Kritchevsky et al., Journ. Am. Ghem. Soc, Vol. 74, 1952, p. 483) in 50 cm ^{3 of} tertiary

; Butylalkohol, die 1,5 cm³ Wasser und 0,38 cm³ konzentrierte Salzsäure enthält, wird 3^x/₂ Stunden mit 1,12 cm³ tertiär-Butylhypochlorit behandelt, wonach das Hypochlorit vollständig verbraucht ist. Die Lösung wird dann mit doppeltem Volumen Wasser verdünnt, worauf die theoretische Menge von 2,17 g 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion vom Schmelzpunkt 168 bis 174⁰ ausfällt.; Butyl alcohol, which contains 1.5 cm ^{3 of} water and 0.38 cm ^{3 of} concentrated hydrochloric acid, is ^{treated 3 ×} / ₂ hours with 1.12 cm ^{3 of} tertiary butyl hypochlorite, after which the hypochlorite is completely consumed. The solution is then diluted with a double volume of water and the theoretical amount of 2.17 g of 4-chloro-2i-brompregnan-I7a-ol-3, 11, 20-trione of melting point 168-174 ⁰ fails.

Analyse für C₂₁H₂₈ClBrO₄:Analysis for C ₂₁ H ₂₈ ClBrO ₄ :

Berechnet: Gesamthalogen 25,10;
gefunden: Gesamthalogen 24,42.Calculated: total halogen 25.10;
found: total halogen 24.42.

Das 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion kann in genau der gleichen Weise wie oben unter Verwendung der gleichen Reagenzien,- jedoch mit tertiär-Amylhypochlorit an Stelle von tertiär-Butylhypochlorit erhalten werden.4-chloro-2i-bromopregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione can be done in exactly the same way as above using the same reagents - but with tertiary amyl hypochlorite instead of tertiary butyl hypochlorite.

Das 4-Chlor-brompregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion ist eine stabile, sich beim Stehen nicht zersetzende Verbindung. Die Anwesenheit von Halogenatomen an den Kohlenstoffatomen 4und 21 macht die Verbindung zu einem wertvollen Zwischenprodukt zur Herstellung physiologisch aktiver bekannter Nebennierenrindenhormone. Halogenwasserstoffabspaltung mit Semicarbazid-chlorhydrat und anschließende Behandlung mit Brenztraubensäure ergibt das 2i-Brom-4-pregnen-17CI-0I-3, 11, 20-trion. Nachfolgende Behandlung mit Kaliumacetat in Aceton liefert Cortisonacetat.The 4-chloro-bromopregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione is a stable connection that does not decompose when standing. The presence of halogen atoms the carbon atoms 4 and 21 makes the connection a valuable intermediate for the production of physiologically active known adrenal cortex hormones. Elimination of hydrogen halide with semicarbazide chlorohydrate and subsequent treatment with pyruvic acid it gives 2i-bromo-4-pregnen-17CI-0I-3, 11, 20-trion. Subsequent treatment with potassium acetate in acetone provides cortisone acetate.

Example 7

In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wird eine Lösung von 350 mg Pregnan-3ct, 11/J, i7a-triol-20-on in 15 cm³ tertiärem Butylalkohol in Gegenwart von Wasser und Salzsäure mit 0,22 g tertiär-Butylhypochlorit umgesetzt. Nach 10 Minuten ist alles aktive Chlor verbraucht. . Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und die theoretische Menge (380 mg) des Rückstandes aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist und mit einer authentischen Probe keine Schmelzpunktsdepression gibt. Die Ausbeute entspricht nahezu der Theorie.In the same way as in Example 1, a solution of 350 mg of pregnane-3ct, 11 / J, i7a-triol-20-one in 15 cm ^{3 of} tertiary butyl alcohol in the presence of water and hydrochloric acid is reacted with 0.22 g of tertiary butyl hypochlorite . All active chlorine is used up after 10 minutes. . The solvent is then distilled off under reduced pressure and the theoretical amount (380 mg) of the residue is recrystallized from isopropyl alcohol. 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione is obtained, which is identical to the product of Example 1 and does not give a depression of the melting point with an authentic sample. The yield almost corresponds to theory.

In der gleichen Weise, wie oben beschrieben, wird Pregnan-3/?, II/3, i7a-triol-2O-on in 4-Chlorpregnan-17C1-0I-3, 11, 20-trion umgewandelt.In the same way as described above, Pregnan-3 / ?, II / 3, i7a-triol-2O-one in 4-Chlorpregnan-17C1-0I-3, 11, 20-trion converted.

Example 8

Zu einer Lösung von Pregnan-3a, 11 α, I7a-triol-20-on in wäßrigem salzsäurehaltigem tertiärem Butylalkohol gibt man tertiär-Butylhypochlorit und läßt die Mischung unter gelegentlichem Schütteln bei Zimmertemperatur stehen, wie im Beispiel 3. Nachdem die theoretische Menge Hypochlorit verbraucht ist, was durch jodometrische Titration bestimmt wird, beginnt das Produkt auszufallen. Das kristalline 4-Ghlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dion wird durch Filtration gewonnen, Schmelzpunkt 183 bis 185⁰. Den Rest des Produktes erhält man beim Verdampfen des Filtrats als festen Rückstand. Die Gesamtausbeute entspricht annähernd der Theorie.Tertiary butyl hypochlorite is added to a solution of pregnan-3a, 11α, 17a-triol-20-one in aqueous hydrochloric acid-containing tertiary butyl alcohol and the mixture is left to stand at room temperature, shaking occasionally, as in Example 3. After the theoretical amount of hypochlorite has been consumed is what is determined by iodometric titration, the product begins to precipitate. The crystalline 4-Ghlorpregnan IIa, I7a-diol-3, 20-dione is recovered by filtration, mp 183-185 ^0th The remainder of the product is obtained as a solid residue when the filtrate is evaporated. The overall yield corresponds approximately to the theory.

Analyse für C₂₁H₃₁O₄Cl:Analysis for C ₂₁ H ₃₁ O ₄ Cl:

Berechnet: Cl 9,26; gefunden: Cl 9,30.Calculated: Cl 9.26; found: Cl 9.30.

In gleicher Weise wird Pregnan-3/?, na, I7a-triol-20-on in 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dion umgewandelt. In the same way, Pregnan-3 / ?, na, I7a-triol-20-one converted to 4-chloropregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dione.

Oxydiert man letzteres unter milden Bedingungen mit Chromsäure in Essigsäurelösung, so erhält man 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion (Beispiel 1).If the latter is oxidized under mild conditions with chromic acid in acetic acid solution, 4-chloropregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione is obtained (Example 1).

Beispiel 9 . ^₁₁₅ Example 9. ^ ₁₁₅

Pregnan-301, na, I7a-triol-20-on-iia-acetat wird nach der Methode des Beispiels 1 in 4-Chlorpregnan-11 α, i7a-diol-3, 20-dion-iia-acetat umgewandelt. Die Ausbeute ist annähernd theoretisch;^; Schmelzpunkt 232 bis 234⁰; [a]_D = -f 33° (Aceton). In der gleichen Weise liefert Pregnan-3/?, 11 α, i7a-triol-2O-on-n-acetat das 4-Chlorpregnän-iia, i7a-diol-3, 20-dionii-acetat. Pregnan-301, na, 17a-triol-20-on-iia-acetate is converted into 4-chloropregnan-11α, 17a-diol-3, 20-dione-iia-acetate according to the method of Example 1. The yield is approximately theoretical; ^; Melting point 232 to 234 ⁰ ; [a] _D = -f 33 ° (acetone). Pregnan-3 / ?, 11α, i7a-triol-2O-on-n-acetate gives 4-chloropregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dionii-acetate in the same way.

Auf die gleiche Weise kann man andere 4-Chlor-11 α, i7a-diol-3, 20-dion^n-acylate aus Pregnan^« (oder/3), 11 a-diol-20-on-ii-acylaten herstellen.In the same way you can use other 4-chloro-11 α, i7a-diol-3, 20-dione ^ n-acylate from Pregnan ^ « (or / 3), 11 a-diol-20-one-ii-acylates.

658/478658/478

U 2281 IVb/12 οU 2281 IVb / 12 ο

Die 4-Chlorpregnan-iia, iya-diol-ß, 20-dion-ii-acylate können in Cortisonacetat übergeführt werden, indem man sie in 21-Stellung mit Brom in Essigsäure bromiert, aus den 2i-Brom-4-chlorpregnan-11α, i7a-diol-3, 20-dion-ii-acylatenmit Pyridin Chlorwasserstoff abspaltet, die so entstandenen 21-Brom-4-pregnen-na, i7a-diol-3, 20-dion-ii-acylate mit NaOH in wäßrigem Alkohol verseift und die 2iständige Hydroxylgruppe mit einem Äquivalent Essigsäureanhydrid in Pyridin verestert, um das Pregnen-11 α, 17α, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat herzustellen, wonach man durch milde Oxydation mit Chromsäure in Essigsäure die nständige Oxygruppe in die nständige Ketogruppe umwandelt.The 4-Chlorpregnan-iia, iya-diol-ß, 20-dione-ii-acylate can be converted into cortisone acetate by placing them in the 21-position with bromine in acetic acid brominated, from the 2i-bromo-4-chloropregnan-11α, i7a-diol-3, 20-dione-ii-acylates with pyridine hydrogen chloride splits off, the resulting 21-bromo-4-pregnen-na, i7a-diol-3, 20-dione-ii-acylate with NaOH saponified in aqueous alcohol and the 2-position hydroxyl group with one equivalent of acetic anhydride esterified in pyridine to produce the pregnen-11α, 17α, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acetate, after which by mild oxidation with chromic acid in acetic acid, the secondary oxy group is converted into the secondary Converts keto group.

' Beispiel 10'Example 10

Nach der Methode des Beispiels 7 erhält man aus 2i-Brompregnan-3a, n/3, I7ct-triol-20-on in praktisch quantitativer Ausbeute 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3, ii, 2O-trion; Schmelzpunkt 169 bis 174⁰. Auf die gleiche Weise erhält man aus 21-Brompregnan-3/3, 11/S, I7a-triol-2o-on das 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3,11, 20-trion, das mit dem Produkt des Beispiels 6 identisch ist und, wie dort angegeben, in das Cortisonacetat übergeführt werden kann.According to the method of Example 7, 4-chloro-2i-bromopregnani7a-ol-3, ii, 2O-trione is obtained from 2i-bromopregnan-3a, n / 3, 17ct-triol-20-one in a practically quantitative yield; Melting point 169 to 174 ⁰ . In the same way, from 21-bromopregnan-3/3, 11 / S, I7a-triol-2o-one, 4-chloro-2i-brompregnani7a-ol-3,11, 20-trione, which is obtained with the product of des Example 6 is identical and, as indicated there, can be converted into cortisone acetate.

Example 11

Pregnan-3a, ii/3,17a, 2i-tetrol-20-on-2i-acetatwird mit etwa 4,2 Moläquivalenten tertiär-Butylhypochlorit nach dem Verfahren des Beispiels 7 in nahezu theoretischer Ausbeute in das 4-Chlorpregnan-i7a,2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat vom Schmelzpunkt 233 bis 237° übergeführt. Das gleiche Produkt erhält man in gleicher Weise aus Pregnan-3/?, τιβ, 17a, 21-tetrol-2o-on-2i-acetat. Pregnan-3a, ii / 3,17a, 2i-tetrol-20-one-2i-acetate is converted into 4-chloropregnan-i7a, 2i- with about 4.2 molar equivalents of tertiary butyl hypochlorite by the process of Example 7 in almost theoretical yield diol-3, 11, 2O-trione-2i-acetate with a melting point of 233 to 237 °. The same product is obtained in the same way from Pregnan-3 / ?, τιβ, 17a, 21-tetrol-2o-on-2i-acetate.

Auf analoge Weise werden andere 4-Chlorpregnan-· 17a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-2i-acylate aus den entsprechenden Pregnan-3 α (oder β), ττβ, τη a, 21-tetrol-2O-on-2i-acylaten hergestellt.In an analogous manner, other 4-chloropregnan-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trione-2i-acylates are made from the corresponding pregnan-3 α (or β), ττβ, τη a, 21-tetrol-2O- on-2i-acylates produced.

Die 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acylate lassen sich in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise in Cortisonacylate überführen, aus denen Cortisonacetat hergestellt werden kann.The 4-chloropregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trione-21-acylate can be converted in the manner described in Example 3 into cortisone acylates, from which cortisone acetate can be produced.

. Beispiel 12. Example 12

ι g Pregnan-3 a-ol~2o-on in 50 cm³ tertiärem Butyl-, alkohol gelöst, der 1,5 cm³ Wasser und 0,4 cm³ konzentrierte Salzsäure enthält, wird mit 0,85 g tertiär-Butylhypochlorit vermischt und unter gelegentlichem Schütteln bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 2 Stunden beginnt das Produkt auszufallen und wird durch Filtration gewonnen. Ausbeute 0,4 g; Schmelzpunkt 178 bis 183⁰. Nach Verdampfen des Filtrats zur Trockne erhält man weitere 0,5 g 4-Chlorpregnan-3, 20-dion.ι g of pregnan-3 a-ol ~ 2o-one dissolved in 50 cm ^{3 of} tertiary butyl alcohol, which contains 1.5 cm ^{3 of} water and 0.4 cm ^{3 of} concentrated hydrochloric acid, is mixed with 0.85 g of tertiary butyl hypochlorite and left to stand at room temperature with occasional shaking. After 2 hours the product begins to precipitate and is recovered by filtration. Yield 0.4 g; Melting point 178 to 183 ⁰ . After the filtrate has been evaporated to dryness, a further 0.5 g of 4-chloropregnane-3, 20-dione is obtained.

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 12 beschrieben, werden andere 3-Oxysteroide in 4-Chlor-3-ketosteroide umgewandelt, wobei man tertiär-Butyl-, tertiär-Amyl- oder andere organische Hypochlorite, wie Propylhypochlorit, Hexylhypochlorit oder Octylhypochlorit, verwendet. So hergestellte Steroide,' die durch Halogenwasserstoffabspaltung, wie in den vorangehenden Beispielen gezeigt, in in 4-Stellung ungesättigte Ketosteroide übergeführt werden können, sind beispielsweise folgende: 6gIn a manner analogous to that in Examples 1 to 12 described, other 3-oxysteroids are converted into 4-chloro-3-ketosteroids converted, whereby one tertiary butyl, tertiary amyl or other organic hypochlorites, such as propyl hypochlorite, hexyl hypochlorite or octyl hypochlorite, are used. So made Steroids obtained by elimination of hydrogen halide, as shown in the preceding examples, in in 4-position unsaturated keto steroids are, for example, the following: 6g

Coprostanol oder Epicoprostanol geben 4-Chlorcoprostanon, das durch H Cl-Abspaltung in das bekannte 4-Cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 82⁰ übergeht; Pregnan-3a (oder ß), 21-diol-ii, 2o-dion-2i-acetat oder Pregnan - 3 α (oder β), ιτβ, 2i - triol - 20 - on-21-acetat geben 4-Chlorpregnan-2i-ol-3,11, 20-trion-21-acetat, das durch H Cl-Abspaltung das bekannte 4-Pregnen-3, 11, 2O-trion-2i-acetat liefert; 3a (oder^S)-Oxy-17-isoäthiocholansäure gibt 4-Chlor-3^keto-i7"isoäthiocholansäure, die bei HCl-Abspaltung die bekannte 3-Keto-i7-iso-4-äthiocholensäure liefert; Pregnan-3 α (oder ß)-ol-i 1,20-dion gibt 4-Chlorpregnan-3,11,20-trion, das durch HCl-Abspaltung das bekannte 4-Pregnen-3, 11, 20-trion liefert; Pregnan-3a (oder/S), ii^-diol-20-on gibt ebenfalls 4-Chlorpregnan-3, 11, 20-trion.Coprostanol or epicoprostanol give 4-Chlorcoprostanon, which passes through Cl H cleavage in the known 4-cholesten-3-one of melting point 82 ^0; Pregnan-3a (or ß), 21-diol-ii, 2o-dione-2i-acetate or pregnan - 3 α (or β), ιτβ, 2i - triol - 20 - one-21-acetate give 4-chloropregnan-2i -ol-3,11, 20-trione-21-acetate, which by cleavage of HCl gives the known 4-pregnen-3, 11, 2O-trione-2i-acetate; 3a (or ^ S) -Oxy-17-isoethiocholanic acid gives 4-chloro-3 ^ keto-i7 "isoethiocholanic acid, which upon cleavage of HCl gives the well-known 3-keto-17-iso-4-ethiocholenic acid; Pregnan-3 α ( or ß) -ol-i 1,20-dione gives 4-chloropregnan-3,11,20-trione, which by cleavage of HCl gives the known 4-pregnen-3, 11, 20-trione; pregnan-3a (or / S), ii ^ -diol-20-one also gives 4-chloropregnan-3, 11, 20-trione.

Claims

Patent claims:

I. Process for the preparation of 3-ketosteroids halogenated in the 4-position, - characterized in that that in the 4-position unsubstituted 3-oxysteroids in the presence of water with a treated with organic hypochlorite.

■ 2. Method according to claim 1, characterized in that that one uses an alkyl hypochlorite, preferably tertiary butyl hypochlorite.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that one uses an alkyl hypochlorite which contains more than one carbon atom and that one works in the presence of water and an organic solvent at temperatures between about -10 and about 50 ⁰ .

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the amount of water is up to 2O ° / ₀ , based on the reaction mixture.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that one is in the presence of an acid and operates at temperatures between about 20 and about 30 °.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that a steroid is used which in the 5-position has the normal configuration (A: B - cis) and the following general Formula owns -

OHOH

in which R _{1 is} an α-oxy or acyloxy, a 3-position oxy or a keto group, R _{2 is} hydrogen or an oxy group and R _{3 is} an acetyl, bromoacetyl, chloroacetyl or acyloxyacetyl radical.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that at least about 2 mol

609 658/478

U 2281 IVb/12 οU 2281 IVb / 12 ο

equivalent and, if the starting steroid bears an oxy group in the 1/3 position, at least about 4 molar equivalents of a tertiary alkyl hypochlorite used. . ■,

8. The method according to claim ι to 7, characterized in that a Pregnan-3, iya-diol-11, 20 - dione, a 21. · * ■ Brompregnan - 3, 17a - diol 11, 20-dione, a pregnane-3,17a »21-triol-ii, 20-dione-21-acylate, in particular a corresponding acetate, a pregnan-3, na, 17a, 2i-tetraol-2O-on- or a pregnan-3, 11 / ?, 17a, 2i-tetraol-2O-one-2iacylate used as a starting steroid.

Considered publications:
Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 73, 1951, pp. 702, 2723; Vol. 72, 1950, p. 2381.