DE2211817C3 - Process for the preparation of dinorcholestane derivatives and compounds used for them - Google Patents
Process for the preparation of dinorcholestane derivatives and compounds used for themInfo
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Description
ίο erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,ίο receives, in which R has the meaning given above,
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, die man diese Verbindung in an sich bekannter Weise mitwherein R has the meaning given above, which one this compound in a known manner with
der entsprechenden Verbindung der Formel 1 einem Bromierungsmittel umsetzt, so daß man einethe corresponding compound of formula 1 reacts a brominating agent, so that one
entspricht erhält Verbindung der Formel X
2. Verbindungen der allgemeinen Formelcorresponds to the compound of the formula X.
2. Compounds of the general formula
HOHO
CO,RCO, R
CO,RCO, R
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, men bedeutet. 2J man m an sjcn bekannter Weise die letztere Verbindungin which R contains an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, in which R has the meaning given above, denotes men. 2J man m an s j cn, as is known, the latter connection
dehydrobromiert, so daß man eine Verbindung derdehydrobrominated, so that one compound of the
Formel VillaFormula villa
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I.
HOHO
3535
(D(D
CO,RCO, R
HO-HO-
(Vl)(Vl)
CO,RCO, R
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man einewherein R has the meaning given above, treated with an oxidizing agent, so that one
(Villa)(Villa)
CO2RCO 2 R
erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel IXareceives, in which R has the meaning given above, this compound is reacted in a known manner with an acylating agent, so that one Compound of Formula IXa
worin R einen niedrigen Alkylrest und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten.wherein R is a lower alkyl radical and the dashed line is an optionally present in the 7 (8) -position Mean double bond.
Die Verbindungen der Formel I stellen nützliche Zwischenprodukte für die Synthese von 25-Hvdroxycholesterin und 25-Hydroxy-7(8)-dehydrocholesterin dar. Die letzteren Verbindungen sind ihrerseits Zwischenprodukte für die Herstellung von 25-Hydroxycholecalciferol, das wichtige anti-rachitische Eigenschaften besitzt, die denen von Cholecalciferol oder Vitamin D3 überlegen sind (vergleiche z. B. J. A. Campbell et colU »Steroids«, 13,567 bis 577 [1969]).The compounds of formula I are useful intermediates for the synthesis of 25-hydroxycholesterol and 25-hydroxy-7 (8) -dehydrocholesterol. The latter compounds are themselves intermediates for the production of 25-hydroxycholecalciferol, which has important anti-rachitic properties similar to those of cholecalciferol or vitamin D3 are superior (see e.g. J. A. Campbell et colU "Steroids", 13,567 to 577 [1969]).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIThe method according to the invention is characterized in that that in a known manner a compound of the general formula VI
(IXa)(IXa)
CO2RCO 2 R
erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ri den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, man die letztere Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem gemischten Hydrid umsetzt so daß man eine Verbindung der Formel Iaobtained in which R has the meaning given above and Ri is the acyl radical of an organic carboxylic acid means that the latter compound is reacted with a mixed hydride in a manner known per se so that a compound of the formula Ia
HOHO
(Ia)(Ia)
CO2RCO 2 R
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, die de entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel entspricht, erhält oder man gegebenenfalls in an sie bekannter Weise die Verbindung der Formel IXa m einem Bromierungsmittel behandelt, so daß man einwherein R has the meaning given above, the de corresponding compound of the general formula corresponds, or the compound of the formula IXa m is optionally obtained in a manner known per se treated with a brominating agent, so that one
Verbindung der Formel XICompound of Formula XI
(XI)(XI)
CO2RCO 2 R
IOIO
erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung in an sich bekannter Weise dehydrobromiert, so daß man eine Verbindung der Formel VIIIb ,5 obtained in which R has the meaning given above, this compound is dehydrobrominated in a manner known per se, so that a compound of the formula VIIIb, 5
(VIIIb)(VIIIb)
CO2RCO 2 R
erhält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel IXbreceives, in which R has the meaning given above, one treats this compound in a known manner with an acylating agent, so that one Compound of formula IXb
(IXb)(IXb)
CO2RCO 2 R
erhält, worin R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man diese Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem gemischten Hydrid umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel Ibobtained, in which R and Ri have the meanings given above, and this compound in an is reacted in a known manner with a mixed hydride, so that a compound of the formula Ib
HOHO
(Ib)(Ib)
CO,RCO, R
3535
4040
4545
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, die der entsprechenden Verbindung der Formel I entspricht, erhält.wherein R has the meaning given above, which corresponds to the corresponding compound of the formula I, receives.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention also relates to compounds of the general formula
HO-HO-
5555
CO,RCO, R
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.wherein R is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formeln VIII, IX und I mit dem Index a versehen, wenn sie ungesättigte Verbindungen darstellen, die eine Doppelbindung bei der Formel VIII in der 4(5)-Stellung und bei den Formeln KX und I in den 5(6)-Stellungen aufweisen, während die mit dem Index b versehenen Formeln ungesättigte Verbindungen bezeichnen, die ein Doppelbindungssystem .Λ4·6 im Fall der Formel VIII und δ5·7 im Fall der Formeln IX und I besitzen.For the sake of simplicity, the compounds of the formulas VIII, IX and I are provided with the index a if they represent unsaturated compounds which have a double bond in the 4 (5) position in the formula VIII and in the 5 (5) position in the formulas KX and I (6) positions, while the formulas provided with the index b denote unsaturated compounds which have a double bond system .Λ 4 · 6 in the case of the formula VIII and δ 5 · 7 in the case of the formulas IX and I.
Das 25-Hydroxycholesterin wurde bislang durch eine Grignard-Reaktion an Norcholestenolen (3/i-Hydroxy-25-oxo-27-norcholest-5-en) hergestellt In diesem Zusammenhang sei auf A. I. Ry er et coil, »J. Am. Chem. Soc«, 72,4247 (1950), verwiesen.The 25-hydroxycholesterol was previously obtained by a Grignard reaction on norcholestenols (3 / i-hydroxy-25-oxo-27-norcholest-5-en) In this context, reference should be made to A. I. Ry er et coil, »J. At the. Chem. Soc ", 72, 4247 (1950).
Das NorcholestenoJen ist fines der Nebenprodukte, das bei der Oxydation des Acetats von Dibromcholesterin mit Chromsäure anfällt Man weiß, daß diese Oxydationsreaktion mit sehr geringen Ausbeuten nach schwierigen Isolierungen und Reinigungen zu einer Vielzahl von Produkten, insbesondere zu Androstenolon, Pregnenolon, Norcholestenolon, 3/?-Hydroxychol-5-en-24-carbonsäure usw. führt. Hierzu sei auf L R u ζ i c k a et coil, »Helv. Chim. Acta«, 20,1291 (1937), und A. Butenandt et coil, «Z. Physiol. Chem.«, 237, 57 (1935), hingewiesen.NorcholestenoJen is one of the byproducts that arise during the oxidation of the acetate of dibromocholesterol with chromic acid. It is known that this oxidation reaction leads to a large number of products, especially androstenolone, pregnenolone, norcholestenolone, 3 /? -Hydroxychol-5-en-24-carboxylic acid etc. leads. For this purpose, on LR u ζ icka et coil, »Helv. Chim. Acta ", 20, 1291 (1937), and A. Butenandt et coil," Z. Physiol. Chem. ”, 237, 57 (1935).
Diese Oxydationsreaktion des Dibromcholesterins wurde andererseits industriell zur Herstellung von hauptsächlich Androstenolon, einer Substanz, die einen Zugang zu den Haupt-Sexualhormonen gestattet, eingesetzt Jedoch wird, seitdem neue Verfahren zur Verfügung stehen, bei denen Ausgangsmaterialien pflanzlichen Ursprungs (Sapogenine) verwendet werden, die leicht in Androstenolen überführt werden können, die Abbaureaktion von Cholesterin in der Industrie nicht mehr verwendetThis oxidation reaction of dibromocholesterol, on the other hand, has become industrial for the production of mainly androstenolone, a substance that has one Access to the main sex hormones is permitted, but since then new methods have been used Are available that use raw materials of plant origin (sapogenins), which can easily be converted into androstenols, the breakdown reaction of cholesterol in the Industry no longer used
Daraus ergibt sich, daß Norcholestenolon kein zufriedenstellendes Ausgangsmaterial für die industrielle Synthese von 25-Hydroxycholesterin darstelltIt follows that norcholestenolone is not a satisfactory starting material for industrial use Represents synthesis of 25-hydroxycholesterol
Kürzlich wurde 25-Hydroxycholesterin durch Grignard-Reaktion aus einem Ester der 3/?-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure (J. A. C a m ρ b e 11 et coil, loc. cit) hergestellt Diese Säure wurde durch Homologierung der 3/?-Hydroxychol-5-en-24-carbonsäure gemäß der Arndt-Eistert-Reaktion (vergleiche W. G. Dauben, «J. Am. Chem. Soc«, 74, 559 [1952]), erhalten.Recently, 25-hydroxycholesterol was obtained from an ester of 3 /? - hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carboxylic acid by the Grignard reaction (J. A. C a m ρ b e 11 et coil, loc. Cit). This acid was prepared by Homologation of 3 /? - Hydroxychol-5-en-24-carboxylic acid according to the Arndt-Eistert reaction (compare W. G. Dauben, "J. Am. Chem. Soc", 74, 559 [1952]), receive.
Die 3ß-Hydroxychol-5-en-24-carbonsäure ist jedoch, wie oben angegeben wurde, ein Abbauprodukt von Cholesterin. Aus den gleichen Gründen wie den oben angegebenen stellt diese Cholencarbonsäure jedoch kein zufriedenstellendes Ausgangsmaterial für die industrielle Synthese von 25-Hydroxycholesterin dar.However, as stated above, the 3ß-hydroxychol-5-en-24-carboxylic acid is a degradation product of Cholesterol. However, for the same reasons as those given above, this represents cholenic acid is not a satisfactory starting material for the industrial synthesis of 25-hydroxycholesterol.
Es sei ferner festgehalten, daß die 30-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure auch durch Spalten von Norcholestenolon mit Hilfe eines Oxydationsmittels erhalten wurde (vgl. französische Patentschrift 13 34 932). Es versteht sich, daß diese Reaktion für die Synthese von 25-Hydroxycholesterin in keiner Weise interessant ist.It should also be noted that 30-hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carboxylic acid was also obtained by splitting norcholestenolone with the aid of an oxidizing agent (cf. French patent specification 13 34 932). It is understood that this reaction for the synthesis of 25-hydroxycholesterol in no way interesting is.
Die Produkte der allgemeinen Formel Ib können entweder durch Grignard-Reaktion und Strahlungsisomerisierung oder durch Umkehrung der Reihenfolge dieser Reaktionen, durch Strahlungsisomerisierung und dann Grignard-Reaktion, in 25-HydroxycholecalciferoI überführt werden. Diese beiden Herstellungswege sind in dem bereits genannten Artikel von J. A. Campbell et coil, und in der veröffentlichten französischen Patentanmeldung 20 12 069 beschrieben.The products of the general formula Ib can either by Grignard reaction and radiation isomerization or by reversing the order of these reactions, by radiation isomerization and then Grignard reaction, in 25-HydroxycholecalciferoI be convicted. Both of these manufacturing routes are described in the aforementioned article by J. A. Campbell et coil, and published in the French Patent application 20 12 069 described.
Die vorliegende Erfindung beruht im wesentlichen auf einem neuen Verfahren zur Herstellung derThe present invention is essentially based on a new process for the production of
ausgehend von Umwandlungsprodukten der Lithocholsäure. based on conversion products of lithocholic acid.
Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man ein Derivat der Lithnrhnkänrp in pin hnh»«This procedure essentially consists in using a derivative of the Lithnrhnkänrp in pin hnh ""
Homologes überführt und dann in der 5-Stellung eine Doppelbindung einführt. Diese Reaktionen erfolgen nach an sich bekannten Verfahrensweisen.Homologous transferred and then in the 5-position a Introduces double bond. These reactions take place according to procedures known per se.
Der Vorteil der neuen Synthese liegt hauptsächlich darin, daß man ein mit Hinsicht auf die industrielle Verwendung leicht zur Verfugung stehendes Ausgangsprodukt auswählen kann. Man weiß, daß die Lithocholsäure zusammen mit der Cholsäure und der Desoxycholsäure eine der drei hauptsächlichen, insbesondere aus der Rindergalle isolierten Gallensäuren darstellt.The main advantage of the new synthesis lies in the fact that it is an industrial one Use can easily select available starting product. It is known that lithocholic acid, together with cholic acid and deoxycholic acid, is one of the three main ones, in particular from of bovine bile represents isolated bile acids.
Die Lithocholsäure kann aus anderen Gallensäuren, wie Cholsäure, Desoxycholsäure oder Hyodesoxycholsäure, hergestellt werden (vergleiche z. B. Fieser und Fieser, »Steroids«, Reinhold Publishing Corporation, New York [1959], S. 77 bis 81, und franzosische Patentschrift 14 18 446).Lithocholic acid can be produced from other bile acids such as cholic acid, deoxycholic acid or hyodeoxycholic acid (compare e.g. Fieser and Fieser, "Steroids," Reinhold Publishing Corporation, New York [1959], pp. 77 to 81, and French Patent 14 18 446).
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß es zu Zwischenprodukten führt, die gewünschtenfalls die Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in der 7(8)-Stellung ermöglichen. Gemäß dieser Abänderung des Verfahrens erhält man ein Dinorcholesta-5,7-diencarbonsäure-Derivat, das durch Grignard-Reaktion in 7(8)-Dehydro-25-hydroxycholesterin überführt werden kann. Diese Dinorcholestadiencarbonsäure wurde gemäß dem oben zitterten Artikel von Campbell et coil, durch allylische Bromierung und Dehydrobromierung der entsprechenden Dinorcholest-5-en-carbonsäure erhalten. Jedoch führt die allylische Bromierung zu unregelmäßigen Ergebnissen und geringen Ausbeuten. Es wird nämlich ausgeführt, daß die allylische Bromierung in 7-SteIlung schlecht gelingt und daß das 5,7-Dien lediglich mit einer Ausbeute von etwa 20% (gemäß den Beispielen 12%) erhalten wird.Another advantage of the process is that it leads to intermediates, if desired the Allow introduction of an additional double bond in the 7 (8) position. According to this amendment the process gives a dinorcholesta-5,7-dienecarboxylic acid derivative, which by Grignard reaction in 7 (8) -Dehydro-25-hydroxycholesterol can be transferred. This dinorcholestadiene carboxylic acid was prepared according to the Campbell et al coil, obtained by allylic bromination and dehydrobromination of the corresponding dinorcholest-5-ene-carboxylic acid. However, the allylic bromination leads to irregular results and low yields. It is stated that the allylic bromination in the 7-position is poor and that the 5,7-diene is only obtained with a yield of about 20% (according to the examples 12%).
Demgegenüber erfolgt erfindungsgemäß die Bildung der zweiten Dopplbindung durch Bromierung in 6-Steilung, wodurch es ermöglicht wird, die Verbindung der Formei IXa zur Verbindung der Formel VlIIb mit einer Ausbeute von 75% umzuwandeln, was den vorteilhafteren Verfahrensablauf bei Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forn.el VI begründetIn contrast, according to the invention, the formation of the second double bond takes place by bromination in 6-pitch, which enables the connection the formula IXa to convert the compound of formula VlIIb with a yield of 75%, which is the more advantageous process sequence when using the compounds according to the invention of the general formula VI justified
Die vorliegende Erfindung betrifft zunächst eine besondere Stufe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.The present invention relates first of all to a particular step for the preparation of the compounds of general formula I.
Erfindungsgemäß stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1According to the invention, a compound of the general formula 1 is prepared
HOHO
(D(D
CO2RCO 2 R
6(7)-Stellung vorhandene Doppelbindung und R einen niederen Alkylrest bedeuten, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX6 (7) position and R is a lower alkyl radical, reacted with an acylating agent so that a compound of general formula IX
/N A/N / A
(IX)(IX)
CO,RCO, R
erhält, worin Ri den Acylrest einer organischen Carbonsäure und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten, worauf man die Verbindung mit Hilfe eines gemischten Hydrids reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert.obtained, in which Ri is the acyl radical of an organic carboxylic acid and the dashed line is a double bond which may be present in the 7 (8) position mean, whereupon the compound is reduced with the help of a mixed hydride and the obtained Compound of general formula I isolated.
Der Substituent R besitzt vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- usw. -Gruppe sein.The substituent R preferably has 1 to 6 carbon atoms and can, for. B. a methyl, ethyl, be n-propyl, isopropyl, etc. group.
Der Substituent Ri steht für den Acylrest einer organischen Säure und weist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf.The substituent Ri stands for the acyl radical of an organic acid and preferably has 1 to 10 Carbon atoms.
Der Substituent Ri stellt insbesondere den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Säure und insbesondere Alkancarbonsäure, wie z. B. einen Rest der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Isobuttersäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder einer Cycloalkylalkancarbonsäure, wie z. B. einen Rest der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsäure oder der Cyclohexylcarbonsäure, der Cyclopentylessigsäure oder der Cyclopentylpropionsäure oder der Cyclohexylessigsäure oder Cyclohexylpropionsäure, den Rest einer Arylcarbonsäure, wie der Benzoesäure oder der Toluolsäure, oder den Rest einer Arylalkancarbonsäure, wie der Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure, oder den Rest der Ameisensäure dar.The substituent Ri in particular represents the remainder of a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic acid and especially alkanecarboxylic acid, such as. B. a residue of acetic acid, the Propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, the remainder of a cycloalkylcarboxylic acid or a Cycloalkylalkanecarboxylic acid, such as. B. a residue of the cyclopropylcarboxylic acid, the cyclopentylcarboxylic acid or the cyclohexylcarboxylic acid, the cyclopentyl acetic acid or the cyclopentylpropionic acid or the Cyclohexyl acetic acid or cyclohexyl propionic acid, the remainder of an aryl carboxylic acid such as benzoic acid or toluic acid, or the remainder of an arylalkanecarboxylic acid, such as phenylacetic acid or phenylpropionic acid, or the remainder of formic acid.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia gemäß diesem VerfahrenFor the preparation of a compound of the general formula Ia according to this process
HOHO
da)there)
CO2RCO 2 R
worin R einen niedrigen Alkylrest und die gestrichelte linie eine gegebenenfalls in der 7(8)-Stellung vorhandene Doppelbindung bedeuten, durch ein Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIIwhere R is a lower alkyl radical and the dashed line is a double bond which may be present in the 7 (8) position, by a process, which is characterized in that a compound of the general formula VIII
setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Villaone puts a compound of the general formula Villa
(Villa)(Villa)
CO2RCO 2 R
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Acylierungsmittel um, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXawherein R is a lower alkyl radical, with one Acylating agent so that you can get a compound of general formula IXa
(IXa)(IXa)
Co2RCo 2 R
worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls in der erhält, worin Ri den Acylrest einer organischenwherein the dashed line optionally contains one in which Ri is the acyl radical of an organic
609 649/193609 649/193
Carbonsäure bedeutet, worauf man die letztere Verbindung der Einwirkung eines gemischten Hydrids unterwirft.Carboxylic acid means what the latter compound is the action of a mixed hydride subject.
In gleicher Weise kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IbIn the same way, a compound of the general formula Ib
HOHO
(Ib)(Ib)
CO,RCO, R
herstellen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIHbproduce, wherein R has the meaning given above, by a compound of the general Formula VIHb
bekannten Verfahrensweisen eine Doppelbindung in der 4(5)-Stellung einführt.known procedures introduces a double bond in the 4 (5) position.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIbFor the preparation of the compounds of the general formula VIIIb
(VIlIb)(VIlIb)
CO,RCO, R
führt man nach an sich bekannten Verfahrensweisen eine Doppelbindung in der 6{7)-Stellung in eine Verbindung der allgemeinen Formel Villaleads to a double bond in the 6 {7) -position according to procedures known per se Compound of the general formula Villa
(VlIIb)(VlIIb)
CO2RCO 2 R
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daB man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXbwherein R has the meaning given above, reacts with an acylating agent, so that one Compound of the general formula IXb
(IXb)(IXb)
(Villa)(Villa)
CO2RCO 2 R
ein.one.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VHIb wird anschließend gemäß den oben beschriebenen Verfahrensweisen - bezüglich der Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII in eine Verbindung der allgemeinen Formel I — in eine Verbindung derThe compound of the general formula VHIb is then prepared according to the procedures described above - with regard to the conversion of the compound of the general formula VIII into a compound of general formula I - in a compound of
allgemeinen Formel Ibgeneral formula Ib
CO2RCO 2 R
erhält, worin R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man die letztere Verbindung der Einwirkung eines gemischten Hydrids unterzieht.obtained, wherein R and Ri are those given above Have meanings, and the latter compound is subjected to the action of a mixed hydride.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren der oben angegebenen Art, worin man zur Herstellung einesThe invention also relates to a method of the above specified type, in which one for the production of a HOHO
(Ib)(Ib)
CO,RCO, R
4040
(Villa)(Villa)
CO2RCO 2 R
4545
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIwherein R is a lower alkyl radical, a compound of the general formula VI
HO-HO-
(VI)(VI)
überführtconvicted Man kann auch zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIbOne can also connect to the general formula VIIIb
(VIIIb)(VIIIb)
CO2RCO 2 R
eine Verbindung der allgemeinen Forme) Iaa compound of the general form) Ia
CO2RCO 2 R
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterzieht so daB man eine-Verbindung der allgemeinen FormelVIIwhere R denotes a lower alkyl radical subject to the action of an oxidizing agent so that a compound of the general formula VII
6060
(Ia)(Ia)
CO2RCO 2 R
(VIl)(VIl)
der Einwirkung eines Deiliydrierungsmittels, we Chinon, m Anwesenheit von Aluminiumalkoholat oder Mangandioxyd unterziehen. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIUb wird anschließend wie obenthe action of a dehydrating agent such as quinone, in the presence of aluminum alcoholate or Subject to manganese dioxide. The compound of the general formula VIUb is then as above
t . . -.- „ κ· j -R -u "^«arabeni in eine Verbindung der allgemeinen t . . -.- "κ · j -R -u" ^ «arabeni in a compound of general
erhält und man in diese Verbindung gemäß an sich Formel Ib überführtobtained and converted into this compound according to formula Ib per se
CO2RCO 2 R
VV
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen dung der allgemeinen Formel II Formel VIFor the preparation of the compounds of the general manure of the general formula II Formula VI
HO-HO-
(Vl)(Vl)
CO7RCO 7 R
unterzieht man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIsubjecting a compound of the general formula III
(HI)(HI)
worin Ri einen Acylrest einer organischen Carbonsäure und X einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest bedeuten, der Einwirkung von Ozon, worauf man das gebildete Ozonid mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVwherein Ri is an acyl radical of an organic carboxylic acid and X is a lower alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl radical, the action of ozone, whereupon the ozonide formed with a Treated reducing agent, so that a compound of the general formula IV
R1O-R 1 O-
/■ \ / ■ \
O ClO Cl
worin Ri einen Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, der Einwirkung von Diazomethan, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein Ri is an acyl radical of an organic carboxylic acid means the action of diazomethane, so that you get a compound of the general formula
C-CHN2
OC-CHN 2
O
erhält, die man durch Behandeln mit Wasser oder mit einem niederen Alkohol der Formel ROH in Anwesenheit eines metallischen Katalysators, insbesondere eines Katalysators auf Silbergrundlage, zersetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelobtained by treating with water or with a lower alcohol of the formula ROH in the presence a metallic catalyst, in particular a catalyst based on silver, decomposed, so that a compound of the general formula
R1O-R 1 O-
CH=OCH = O
(IV)(IV)
erhält, die man unter Anwendung der Wittig-Reaktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel Vobtained, which is obtained using the Wittig reaction in a compound of the general formula V
HOHO
überführt, die man katalytisch hydrierttransferred, which is catalytically hydrogenated
Bei dem oben beschriebenen Verfahren handelt es sich, wenn die xJruppe X einen niederen Alkylrest bedeutet, vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Wenn X einen Cycloalkylrest darstellt, besitzt dieser vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatome, und wenn X einen Arylrest (wie den Phenylrest) bedeutet, weist dieser vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome auf.In the method described above, it is when the xJ group X is a lower alkyl radical means, preferably an alkyl group with 1 to 6 Carbon atoms. When X is a cycloalkyl radical represents, this preferably has 5 to 6 carbon atoms, and if X is an aryl radical (such as the phenyl radical), this is preferably 6 to 10 Carbon atoms.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die bei dem erwähnten Verfahren als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind entweder bekannt oder werden leicht unter Anwendung bekannter Verfahren, ausgehend von Lithocholsäure, erhalten (vergleiche z. B. C. M'e.y s tr e et coil, »Helv. Chim. Acta«, 29,33 [1946]).The compounds of general formula III, which in The starting materials used in the above-mentioned process are either known or are easily using known procedures, starting out from lithocholic acid (compare e.g. C. M'e.y s tr e et coil, »Helv. Chim. Acta ", 29, 33 [1946]).
Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel Vi: durch die Arnst-Eistert-Reaktion herstellen. Gemäß dieser Reaktion unterwirft man eine Verbin-The compounds of the general formula Vi: can also be prepared by the Arnst-Eistert reaction. According to this reaction one subjects a connection
R1O-R 1 O-
CO2R3 CO 2 R 3
erhält, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest R der oben angegebenen Art bedeutet, man die letztere Verbindung durch Einwirkung einer Alkalibase verseift, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelobtained, wherein Ri has the meaning given above and R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical R der The type given above means that the latter compound is saponified by the action of an alkali base, so that you get a compound of the general formula
(V) HO- (V) HO-
CO2HCO 2 H
erhält, deren Carboxylgruppe man nach an sich bekannten Verfahrensweisen verestertobtained, the carboxyl group of which is esterified by methods known per se
Die als Ausgangsprodukte bei dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Säurechloride der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder könnenThe acid chlorides used as starting materials in the process described above of the general Formula II are either known or can
SS leicht durch Anwendung bekannter Verfahrensweisen, ausgehend von Lithocholsäure, erhalten werden (vergleiche z. B.»J. Am. Chem. Soc.«<, 67,740 [1945]).SS easily by using known procedures, starting from lithocholic acid (compare, for example, "J. Am. Chem. Soc.", 67, 740 [1945]).
Weitere Charakteristika dieser Verfahren sowie bevorzugte Ausfuhrungsformen sollen im folgenden beschrieben werden.Further characteristics of these processes and preferred embodiments are described below to be discribed.
a) Ozonisierung, Überführung der Verbindung
der Formel ΠΙ in die Verbmdung^ierFormeliya) Ozonization, transferring the connection
the formula ΠΙ into the compound ^ ierFormeliy
Diese Reaktion erfolgt durch Einleiten eines ozoni-This reaction takes place by introducing an ozoni-
6s sierten Sauerstoffstroms in Anwesenheit eines unter6s sized oxygen flow in the presence of a sub
den Reaktionsbedindi'jigen irierten tösungsmitteis, wiethe reaction conditions irrelevant, such as
z. B. Methylenchlorid, Chloroform, TetracnlörkcnTenstoff oder Essigsäureäthylester.z. B. methylene chloride, chloroform, TetracnlörkcnTenstoff or ethyl acetate.
ff
Das Reduktionsmittel für das gebildete Ozonid ist vorzugsweise Zink in Anwesenheit von Essigsäure. Man kann z. B. auch ein niederes Alkylphosphit, wie z. B. Trimethylphosphit, oder ein Dialkylsulfid, wie Dimethylsulfid, einsetzen.The reducing agent for the ozonide formed is preferably zinc in the presence of acetic acid. Man can e.g. B. also a lower alkyl phosphite, such as. B. trimethyl phosphite, or a dialkyl sulfide such as dimethyl sulfide, deploy.
b) Wittig-Reaktion, Überführung der Verbindung
der Formel IV in eine Verbindung der Formel Vb) Wittig reaction, transferring the compound
of the formula IV into a compound of the formula V
Für diese Reaktion verwendet man insbesondere einen niederen O.O-Dialkylphosphonoessigsäurealkylester ι ο der allgemeinen FormelA lower alkyl O.O-dialkylphosphonoacetate ι ο is used in particular for this reaction the general formula
Alkyl —OAlkyl — O
Alkyl-Alkyl
/I -ο ο/ I -ο ο
P-CH2COORP-CH 2 COOR
ζ. B. Ο,Ο-Diäthylphosphonessigsäuremethylester, in Anwesenheit einer starken Base. Man kann auch ein Phosphoranalkyliden der Formelζ. B. Ο, Ο-Diethylphosphonessigsäuremethylester, in Presence of a strong base. One can also use a phosphorane alkylidene of the formula
ArAr
\
Ar-P=CHCOOR\
Ar-P = CHCOOR
ArAr
verwenden, worin Ar einen Arylrest, wie den Phenylrest, bedeutetuse, in which Ar is an aryl radical, such as the phenyl radical, means
Die Reaktion wird unter für die Wittig-Reaktion üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Die in dem Fall der Phosphonoessigsäureester verwendete starke Base ist insbesondere ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, oder ein Alkalihydrid oder ein Alkaliamid.The reaction is carried out under the reaction conditions customary for the Wittig reaction. In the the strong base used in the case of phosphonoacetic acid esters is in particular an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate or sodium ethylate, or an alkali hydride or an alkali amide.
Die Reaktion wird in einem niederen Alkanol (in Anwesenheit des entsprechenden Alkalialkoholats) oder in einem Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran), einem Amid (Dimethylformamid) oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Cyclohexan, durchgeführt.The reaction is carried out in a lower alkanol (in the presence of the corresponding alkali alcoholate) or in an ether (diethyl ether, tetrahydrofuran), an amide (dimethylformamide) or a hydrocarbon, such as benzene, toluene or cyclohexane.
Die Herstellung des Ähtyiesters einer 3-Hydroxy-26^7-dinorcholest-23-en-25-carbonsäure (z. B. als Zwischenprodukt bei der Synthese von Cholestan-23,24,25-triol) durch Einwirkung von Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran auf 3-Hydroxy-23-oxo-24-norcholan ist in der japanischen Patentschrift 22 542/70 beschrieben. The preparation of the ethyl ester of a 3-hydroxy-26 ^ 7-dinorcholest-23-en-25-carboxylic acid (e.g. as an intermediate in the synthesis of cholestane-23,24,25-triol) by the action of carbethoxymethylene triphenylphosphorane on 3-hydroxy-23-oxo-24-norcholane is described in Japanese Patent Publication 22 542/70.
Das 23-Oxo-Derivat erhält man gemäß dem in diesemPatent beschriebenen Verfahren durch Verzweigung der Norcholan-Kette eines Pregnan-Derivats. The 23-oxo derivative is obtained according to the process described in this patent by branching the norcholane chain of a pregnane derivative.
c) Katalytische Hydrierung, Überführung der c) Catalytic hydrogenation, transfer of the
der Formel VIof formula VI
Diese Reaktion wird durch Einwirkung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators bewirkt Man verwendet insbesondere einen Katalysator auf der Grundlage von Palladium, Platin oder Nickel This reaction is brought about by the action of hydrogen in the presence of a catalyst. In particular, a catalyst based on palladium, platinum or nickel is used
d) Oxydationsreaktion, Überführung der Verbindung VI in eine Verbindung der Formel VIId) Oxidation reaction, transfer of the Compound VI into a compound of formula VII
Für diese Reaktion verwendet than für sekundäre Alkohole übliche Oxydationsmittel.For this reaction used than for secondary Alcohols are common oxidizing agents.
Man verwendet insbesondere ein Metalloxyd, wie Chromsäureanhydrid, z. B. das Jones-Reagens (Chrom- In particular, a metal oxide such as chromic anhydride is used, e.g. B. Jones reagent (chromium
Säureanhydrid und Schwefelsäure in wäßrigem Medium). Acid anhydride and sulfuric acid in an aqueous medium).
Man kann auch Brom in Anwesenheit eines Puffers verwenden, der es gestattet, die gebildete Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren.It is also possible to use bromine in the presence of a buffer which allows the hydrobromic acid formed to be absorbed to neutralize.
Man kann als Oxydationsmittel auch ein N-Haiogenamid, wie N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid, verwenden, indem man z. B. in tert-Butanol oder Aceton, in Anwesenheit von Wasser oder Pyridin arbeitet. Das Oxydationsmittel kann auch ein Keton, wie Cyclohexanon, in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholats sein (Oppenauer-Reaktion). Man kann auch mit Hilfe von Cyclohexanon in Anwesenheit von Raney-Nickel arbeiten.An N-Haiogenamide can also be used as an oxidizing agent, such as N-bromoacetamide or N-bromosuccinimide, using e.g. B. in tert-butanol or Acetone, in the presence of water or pyridine, works. The oxidizing agent can also be a ketone, such as Cyclohexanone, be in the presence of an aluminum alcoholate (Oppenauer reaction). You can also go with Using cyclohexanone to work in the presence of Raney nickel.
e) Einführung der Doppelbindung in der 4-Stellung,e) Introduction of the double bond in the 4-position,
Überführung der Verbindung VH in die VerbindungTransfer of the connection VH into the connection
der Formel Villa the formula villa
Diese Reaktion wird vorzugsweise durch eine Bromierungsreaktion in der 4-Stellung, gefolgt von einer Dehydrobromierung, bewerkstelligt Gemäß diesem Verfahren kann man eine Verbindung der Formel VIIThis reaction is preferably followed by a bromination reaction at the 4-position a dehydrobromination, accomplished. According to this process, one can obtain a compound of the formula VII
(VII)(VII)
CO7RCO 7 R
mit einem Bromierungsmittel umsetzen, so daß man eine Verbindung der Formel Xreact with a brominating agent, so that a compound of the formula X
(X)(X)
CO2RCO 2 R
erhält, die man nach an sich bekannten Verfahrensweisen dehydrobromiertobtained by methods known per se dehydrobrominated
Das Bromierungsmittel ist insbesondere Brom, wobei die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Bromwasserstoffsäure in einem Dialkylamid, wieThe brominating agent is in particular bromine, the reaction preferably being in the presence of Hydrobromic acid in a dialkyl amide such as
Dimethylformamid, erfolgt Man kann auch ein Alkalimetallbromat, wie Kaliumbromat, in saurem Medium, Brompyridinhydrobromid in Anwesenheit einer Säure oder N-Bromsuccinimid in einem Alkohol, wie tert-Butanol oder Benzylalkohol, verwenden. Dimethylformamide, one can also use an alkali metal bromate such as potassium bromate in an acidic medium, bromopyridine hydrobromide in the presence of an acid, or N-bromosuccinimide in an alcohol such as tert-butanol or benzyl alcohol.
Man erhält in dieser Weise eine Verbindung der Formel XA compound of the formula X is obtained in this way
6060
(X)(X)
CO2RCO 2 R
worin das Bromatom, in Abhängigkeit von dem iv}|where the bromine atom, depending on the iv} |
¥¥
verwendeten Reagens und den angewandten Reaktionsbedingungen, in der «- oder /9-Stellung steht.reagent used and the reaction conditions used, in the «- or / 9-position.
Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel X auch direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit Brom in Anwesenheit einer Säure erhalten.The compound of the general formula X can also be obtained directly by reacting a compound of the Formula VI obtained with bromine in the presence of an acid.
Die Dehydrobromierung der Verbindung der Formel X erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z. B. mit Hilfe eines Lithiumhalogenide in einem Dialkylamid, wie Dimethylformamid, das vorzugsweise in Anwesenheit von Lithiumcarbonat am Rückfluß gehalten wird.The dehydrobromination of the compound of the formula X is carried out according to methods known per se, z. B. with the aid of a lithium halide in a dialkylamide, such as dimethylformamide, which is preferably is refluxed in the presence of lithium carbonate.
Man kann die Dehydrobromierung auch durch Erhitzen in einer Pyridinbase (Pyridin, Kollidin, Picolin, Lutidin) oder durch Einwirkung von Hydrazin, eines Alkylhydrazins oder eines Phenylhydrazins (z. B. Dinitropbenylhydrazin) oder durch Einwirkung eines Semicarbazide, gefolgt von einer Austauschreaktion mit einem Carbonylderivat, wie Formalin, Glyoxal, Glyoxylsäure, Lävulinsäure oder Brenztraubensäure, um das gebildete Hydrazon oder Semicarbazon zu spalten, erreichen.The dehydrobromination can also be carried out by heating in a pyridine base (pyridine, collidine, picoline, Lutidine) or through the action of hydrazine, an alkylhydrazine or a phenylhydrazine (e.g. dinitropbenylhydrazine) or by exposure to a semicarbazide followed by an exchange reaction with a carbonyl derivative such as formalin, glyoxal, glyoxylic acid, levulinic acid or pyruvic acid, to the to cleave formed hydrazone or semicarbazone, achieve.
f) Bildung des Enolesters, Überführung der Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IXf) Formation of the enol ester, conversion of the compound of the formula VIII into the compound of the formula IX
Das Acylierungsmittel ist ein Säureanhydrid der Formel (RiCO)2O, worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Mischung des Anhydrids und des entsprechenden Säurechlorids. Man arbeitet in Anwesenheit oder in Abwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin. Zur Bildung des Enolesters der Verbindung der Formel VIIIb arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit einer tertiären Base.The acylating agent is an acid anhydride of the formula (RiCO) 2O, where Ri is as given above Has meaning, or a mixture of the anhydride and the corresponding acid chloride. One works in Presence or absence of a tertiary base such as pyridine. To form the enol ester of the compound of the formula VIIIb is preferably carried out in the presence of a tertiary base.
Zum Beispiel kann man zur Herstellung eines Enolacetats eine Mischung aus Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid verwenden.For example, a mixture of acetic anhydride and Use acetyl chloride.
Man kann auch das Enolacetat durch Einwirkung von Isopropenylacetat in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, herstellen.The enol acetate can also be obtained by the action of isopropenyl acetate in the presence of an acidic catalyst, such as p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid, produce.
g) Reduktion des Enolesters, Überführung der Verbindung
der Formel IX in die Verbindung der Formel Ig) Reduction of the enol ester, conversion of the compound
of the formula IX into the compound of the formula I.
Das für diese Reaktion verwendete gemischte Hydrid ist vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid, wie Kaliumoder Natriumborhydrid.The mixed hydride used for this reaction is preferably an alkali metal borohydride such as potassium or Sodium borohydride.
Das Reduktionsmittel kann auch Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tert.-butoxyaluminiumhydrid sein.The reducing agent can also be lithium aluminum hydride or lithium tert-butoxyaluminum hydride.
Die Verwendung dieser Reduktionsmittel führt häufig zu einer mindestens teilweisen Verseifung der Estergruppe der Seitenkette.The use of these reducing agents often leads to at least partial saponification of the ester group the side chain.
Man erhält in dieser Weise im allgemeinen eine Mischung des Esters der allgemeinen Formel I der entsprechenden freien Säure.In this way, a mixture of the ester of the general formula I is generally obtained corresponding free acid.
Um die Verbindung der allgemeinen Formel IX vollständig in die Ester der allgemeinen Formel I zu überführen, ist es somit von Vorteil, die nach der Reduktion erhaltene Mischung nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z. B. durch Einwirkung eines Diazoalkans oder eines Alkanols oder Formel ROH in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Acetylchlorid, zu verestern.To completely convert the compound of general formula IX into the ester of general formula I. convert, it is therefore advantageous to use the mixture obtained after the reduction according to known methods Procedures, e.g. B. by the action of a diazoalkane or an alkanol or formula ROH in Presence of an acidic catalyst such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or acetyl chloride, to esterify.
h) Einführung einer Doppelbindung in der 6(7)-SteIlun, in die Verbindung der Formel VIII, Überführung de Verbindung der Formet Villa in die Verbindung de Formel VlIIbh) Introduction of a double bond in the 6 (7) -steIlun, in the compound of the formula VIII, conversion de Compound of the Formet Villa in the compound de Formula VlIIb
Zur Einführung dieser Doppelbindung setzt mai gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die Verbin dung der Formel Villa in analoger Weise zu der oben ii Abschnitt f) beschriebenen mit einem Acylierungsmitte unter Bildung der Formel IXa um, worauf man di< Verbindung der Formel IXa mit einem Bromierungsmit tel behandelt, so daß man eine Verbindung der Forme XITo introduce this double bond, according to a preferred embodiment, mai sets the connection Preparation of the formula Villa in a manner analogous to that described above ii section f) with an acylating agent to form the formula IXa, whereupon the compound of the formula IXa with a bromination with tel treated so that a compound of the form XI
CO2RCO 2 R
erhält, die map zur Herstellung der Verbindung der Formel VIIIb d^ hydrobromiert.
Das Bromierungsmittel ist vorzugsweise N-Bromsuccinimid,
wobei man in Anwesenheit einer Mischung aus Dimethylformamid und Wasser arbeitet Man kann als
Bromierungsmittel auch Brom verwenden, wobei man z. B. in Anwesenheit einer Mischung aus Essigsäure und
Kollidin arbeitet.receives the map for the preparation of the compound of formula VIIIb d ^ hydrobrominated.
The brominating agent is preferably N-bromosuccinimide, which is carried out in the presence of a mixture of dimethylformamide and water. B. works in the presence of a mixture of acetic acid and collidine.
Die Verbindung der Formel XI kann auch durch direkte Bromierung der Verbindung der Formel Villa mit Hilfe von Brom in Anwesenheit einer Säure erhalten werden.The compound of the formula XI can also be obtained by direct bromination of the compound of the formula Villa can be obtained with the aid of bromine in the presence of an acid.
Zur Durchführung der Dehydrobromierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel XI läßt man ein Lithiumhalogenid, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart von Lithiumcarbonat, in einem Dialkylamid, wie Dimethylformamid, einwirken.To carry out the dehydrobromination reaction of the compound of the general formula XI, the mixture is allowed to enter Lithium halide, such as lithium bromide, preferably in the presence of lithium carbonate, in a dialkylamide, such as dimethylformamide.
Man kann die Doppelbindung in der 6(7)-Stellung auch direkt einführen, indem man als Zwischenprodukt einen Enoläther der Formel Villa durch Behandeln mit einem Verätherungsmittel, wie einem Ortho-ameisensäure-niederig-alkylester der FormelThe double bond in the 6 (7) position can also be introduced directly by using as an intermediate an enol ether of the formula Villa by treatment with an etherifying agent such as an ortho-formic acid-lower-alkyl ester the formula
OYOY
//
HC-OYHC-OY
\
OY\
OY
worin Y eine niederig-Alkyl-Gruppe bedeutet (wie es bei dem ortho-Ameisensäureäthylester der Fall ist), oder durch Einwirkung eines 2,2-Dialkoxypropans der Formelwhere Y is a lower alkyl group (like es in the case of the ethyl ortho-formate), or by the action of a 2,2-dialkoxypropane formula
H3C OYH 3 C OY
H3CH 3 C
OYOY
wie 2,2-Dimethoxypropan, herstellen. Dieser Enoläther der Formel XIIsuch as 2,2-dimethoxypropane. This enol ether of the formula XII
(XiIl(XiIl
γ ο -Λ. A J γ ο -Λ. AJ
worin Y einen niederigen Alkylrest (der vorzugsweise 1where Y is a lower alkyl radical (which is preferably 1
bis 4 Kohlenstoffatome aufweist) bedeutet, wird anschließend entweder durch eine Bromierung, gefolgt von einer Dehydrobromierung, oder direkt durch Einwirkung eines Dehydrierungsmittels, wie z. B. Dichlordicyanbenzochinon, in wäßrigem Medium, z. B. in einer Aceton/Wasser-Mischung, in die Verbindung der Formel VIIIb überführtto 4 carbon atoms) is then either followed by a bromination from a dehydrobromination, or directly by the action of a dehydrating agent, such as. B. Dichlorodicyanbenzoquinone, in an aqueous medium, e.g. B. in an acetone / water mixture into the compound converted to formula VIIIb
Die Bromierung der Verbindung der Formel XH wird z. B. durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid und die Dehydrobromierung durch Einwirkung eines Alkali- oder Erdalkali-carbonats in Dimethylformamid bewerkstelligtThe bromination of the compound of formula XH will z. B. by the action of N-bromosuccinimide and the dehydrobromination by the action of an alkali or alkaline earth carbonate accomplished in dimethylformamide
Die Einführung der Doppelbindung, die es gestattet, die Verbindung der Formel Villa in die Verbindung der Formel VlIIb zu überführen, kann auch direkt durch Einwirkung eines Dehydrierungsmittels, wie Chloranil, erfolgen. Man arbeitet z. B. durch Erhitzen in Anwesenheit von tert.-Butanol oder Xylol.The introduction of the double bond, which allows the compound of the formula Villa to be converted into the compound of To convert formula VlIIb, can also be done directly by the action of a dehydrating agent such as chloranil, respectively. One works z. B. by heating in the presence of tert-butanol or xylene.
j) Herstellung der Verbindung der Formel VI gemäß der Arndt-Eistert-Reaktionj) Preparation of the compound of the formula VI according to the Arndt-Eistert reaction
25-carbonsäuremethylester; die Verbindungen der Formel VI'25-carboxylic acid methyl ester; the compounds of formula VI '
i) Überführung der Verbindung der Formel Ia in die Verbindung der Formel VIHbi) Conversion of the compound of the formula Ia into the compound of formula VIHb
Die Verbindung der Formel VIlIb kann auch, ausgehend von der Verbindung der Formel Ia, erhalten werden, indem man mit einem Dehydrierungsmittel, wie Mangandioxyd, oder mit Chinon oder Benzochinon in Anwesenheit eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumisopropylat oder Aluminium-tert.-butylat, arbeitetThe compound of the formula VIlIb can also be obtained starting from the compound of the formula Ia by using a dehydrating agent such as Manganese dioxide, or with quinone or benzoquinone in the presence of an aluminum alcoholate, such as Aluminum isopropoxide or aluminum tert-butoxide, is working
Die Reaktion mit Mangandioxyd erfolgt durch Erhitzen in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzo!.The reaction with manganese dioxide takes place by heating in a hydrocarbon such as benzo !.
3535 R7OR 7 O
(Vl')(Vl ')
CO2R3 CO 2 R 3
ίο worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederigen Alkylrest bedeuten, und insbeson-ίο where R2 is a hydrogen atom or the acyl radical of a organic carboxylic acid and R3 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and in particular
bonsäuremethylester; die Verbindungen der allgemeinen Formelmethyl ester; the compounds of the general formula
CO2RCO 2 R
worin R einen niederen Alkylrest Xi ein 5j?-Wasserstoffatom und X2 ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeuten, und insbesondere den 3-Oxodinor-5jS-cholestan-25-carbonsäuremethylester 26,27-wherein R is a lower alkyl radical, Xi is a 5j? -hydrogen atom and X2 is a hydrogen atom or Bromine atom, and in particular the 3-oxodinor-5jS-cholestane-25-carboxylic acid methyl ester 26,27-
Der zur Zersetzung des als Zwischenprodukt anfallenden Diazoketons verwendete Metallkatalysator ist insbesondere ein Katalysator auf der Grundlage von Silber, Kupfer oder Platin. Man verwendet vorzugsweise einen Silberkatalysator.The metal catalyst used to decompose the intermediate diazoketone is in particular a catalyst based on silver, copper or platinum. A silver catalyst is preferably used.
Wenn man die Zersetzung in Anwesenheit von Wasser, z. B. mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Silberoxyd, durchführt erhält man die Säure der allgemeinen Formel VI' (worin R2 = Ri und R3 = H bedeuten).If the decomposition is carried out in the presence of water, e.g. B. with the help of an aqueous suspension of Silver oxide, the acid of the general formula VI 'is obtained (where R2 = Ri and R3 = H mean).
Wenn man die Zersetzung mit Hilfe eines Alkanols der Formel R-OH (R = eine niederig-Alkyl-Gruppe) in Anwesenheit von Silberoxyd oder in Anwesenheit eines organischen Silbersalzes und einer tertiären Base (z. B. Silberbenzoat in Anwesenheit von Triethylamin) durchführt erhält man den Ester der Formel VI' (worin R2=Ri und R3=R bedeuten).If the decomposition is carried out with the aid of an alkanol of the formula R-OH (R = a lower-alkyl group) in Presence of silver oxide or in the presence of an organic silver salt and a tertiary base (e.g. Silver benzoate in the presence of triethylamine) gives the ester of the formula VI '(in which R2 = Ri and R3 = R).
In beiden Fällen setzt man die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung durch Verseifen mit Hilfe einer Alkalibase, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, frei. Die Carboxylgruppe des erhaltenen Produktes wird anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z. B. durch Einwirkung eines Diazoalkans, wie Diazomethan oder Diazoäthan, oder durch Einwirkung eines Alkanols der Formel ROH in Anwesenheit eines sauren Katalysators verestert.In both cases the hydroxyl group is set in the 3-position by saponification with the help of an alkali base, such as B. sodium hydroxide or potassium hydroxide, free. The carboxyl group of the product obtained will then according to procedures known per se, for. B. by the action of a diazoalkane such as diazomethane or diazoethane, or by the action of a Esterified alkanol of the formula ROH in the presence of an acidic catalyst.
Die oben genannten Verfahren gestatten die Herstellung der folgenden neuen Produkte:The above processes allow the manufacture of the following new products:
die Verbindungen der Formel VIII und insbesondere den S-Oxo^e^-dinorcholest^-en^S-carbonsäuremethylester und den 3-Oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-dien-the compounds of formula VIII and in particular the S-Oxo ^ e ^ -dinorcholest ^ -en ^ S-carboxylic acid methyl ester and the 3-oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-diene remethylester, wobei diese letztere Formel die Verbindungen der allgemeinen Formel VII und X umfaßt; die Verbindungen der allgemeinen Formel IX und insbesondere den 3-Acetoxy-26^7-dinorchoIesta-33-dien-25-carbor.säuremethylester und den 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-trien-25-carbonsäuremethylester; die Verbindungen der Formel XI und insbesondere denremethylester, this latter formula including the compounds of the general formulas VII and X; the Compounds of the general formula IX and in particular the 3-acetoxy-26 ^ 7-dinorchoIesta-33-diene-25-carboronic acid methyl ester and the 3-acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-triene-25-carboxylic acid methyl ester ; the Compounds of the formula XI and in particular the
3-Oxo-6j?-brom-26,27-dinorcholesta-4-en-25-carbonsäuremethylester; die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und insbesondere den 3/?-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäuremethylester; die Verbindungen der allgemeinen Formel VII; sowie die folgenden Produkte: 3«-Acetoxy-23,23-dimethoxy-24-nor-5j3-cholan und den3-oxo-6j? -Bromo-26,27-dinorcholesta-4-en-25-carboxylic acid methyl ester; the connections of the general Formula Ib and in particular the 3 /? -Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-diene-25-carboxylic acid methyl ester; the Compounds of the general formula VII; as well as the following products: 3 "-Acetoxy-23,23-dimethoxy-24-nor-5j3-cholan and the 3<x-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5^-cholest-23-en-25-carbonsäuremethylester.3 <x-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5 ^ -cholest-23-en-25-carboxylic acid methyl ester.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention further without, however, restricting it.
Herstellung des Methylesters der 3/?-Hydroxy-26,27-dinor-cholest-5-en-25-carbonsäurePreparation of the methyl ester of 3 /? - hydroxy-26,27-dinor-cholest-5-en-25-carboxylic acid
Stufe A 3«-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5/?-cholanLevel a 3 "-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5 /? - cholane
Man löst 100 g 3<%-Acetoxy-24^4-diphenyl-5/J-chol-23-en in 800 ecm Methylenchlorid. Man kühlt die Lösung auf -60° C ab und leitet indem man diese Temperatur beibehält, einen ozonisierten Sauerstoffstrom während 3 Stunden ein und entfernt dann die gelösten sauerstoffhaltigen Gase durch Einleiten von Stickstoff.100 g of 3% -acetoxy-24 ^ 4-diphenyl-5 / J-chol-23-ene are dissolved in 800 ecm of methylene chloride. One cools them Solution to -60 ° C and, while maintaining this temperature, introduces an ozonated oxygen stream for 3 hours and then removes the dissolved oxygen-containing gases by introducing nitrogen.
Man gibt 150 g Zinkpulver und dann 225 ecm Essigsäure hinzu. Man läßt die Temperatur auf 0°C ansteigen, entfernt das überschüssige Zink durch Filtrieren, wäscht das Filtrat mit einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.150 g of zinc powder and then 225 ecm of acetic acid are added. The temperature is left at 0 ° C increase, the excess zinc is removed by filtration, the filtrate is washed with an aqueous 5% Sodium bicarbonate solution and then evaporated to dryness under reduced pressure.
Der Rückstand besteht aus einer Mischung von 3«-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5j}-cholan und Benzophenon. The residue consists of a mixture of 3 "-acetoxy-23-oxo-24-nor-5j} -cholane and benzophenone.
Man isoliert das angestrebte Produkt in Form des Dimethylketals, das man anschließend hydrolysiert Das dabei verwendete Verfahren verläuft wie folgt:The desired product is isolated in the form of the dimethyl ketal, which is then hydrolyzed The procedure used is as follows:
KetaliderungKetalidation
Man vermischt den oben erhaltenen Rückstand mit 300 ecm Methanol und gibt dann 5 ecm einer 20%igen methanolischen Acetylchloridlösung hinzu. Man rührt während 1 Stunde, bei Raumtemperatur uad kühlt dann auf eine Temperatur zwischen 0 und +50C ab. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren und kristallisiert ihn aus Methanol um.The residue obtained above is mixed with 300 ecm of methanol and then 5 ecm of a 20% methanolic acetyl chloride solution is added. The mixture is stirred for 1 hour, and then cooled to a temperature between 0 and +5 0 C at room temperature. The precipitate formed is isolated by filtration and recrystallized from methanol.
Man erhält 59,4 g 3a-Acetoxy-2323-dimethoxy-24-nor-50-cholan. F.= 133 bis 1340C, [ä]S0=+40,5° (c= 0,5%, Chloroform).59.4 g of 3a-acetoxy-2323-dimethoxy-24-nor-50-cholane are obtained. F. = 133 to 134 0 C, [] S 0 = + 40.5 ° (c = 0.5%, chloroform).
Analyse für C27H46O4=434,64:
Berechnet: C 74,61, H 10,67%;
gefunden: C 743, H 103%.Analysis for C27H46O4 = 434.64:
Calculated: C 74.61, H 10.67%;
found: C 743, H 103%.
Hydrolyse des KetalsHydrolysis of the ketal
Man bringt 50 g des erhaltenen Ketals in 400 ecm Aceton, das 20% Wasser enthält, in Suspension und gibt dann 10 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gibt nach und nach 400 ecm Wasser zu und isoliert die gebildeten Kristalle durch Filtrieren.50 g of the ketal obtained are suspended in 400 ecm of acetone containing 20% water and are added then 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture is refluxed for 30 minutes and then cooled to room temperature. Man gradually adds 400 ecm of water and isolates the crystals formed by filtration.
Man erhält 44 g 3oc-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5/?-cholan.F.= 138°C[a]?>= +33° (c=0,5%,Chloroform).44 g of 3oc-acetoxy-23-oxo-24-nor-5 /? - cholan.F. = Are obtained 138 ° C [a]?> = + 33 ° (c = 0.5%, chloroform).
Analyse für C25H40O3 = 388,57:
Berechnet: C 77,27, H 1037%;
gefunden: C 77,0, H 10,1 %.Analysis for C25H40O3 = 388.57:
Calculated: C 77.27, H 1037%;
found: C 77.0, H 10.1%.
Stufe BLevel B.
Methylester der 3«-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-Sjü-cholest^-en^S-carbonsäure Methyl ester of 3 "-hydroxy-26,27-dinor-23-trans-Sjü-cholest ^ -en ^ S-carboxylic acid
Man bringt in einen Kolben 6,7 g Natriummethylat und 100 ecm Methanol ein. Man gibt langsam unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und +50C eine Lösung von 26 g Diäthylphosphonoessigsäuremethylester in 50 ecm Methanol hinzu.6.7 g of sodium methylate and 100 ecm of methanol are introduced into a flask. A solution of 26 g of methyl diethylphosphonoacetate in 50 ecm of methanol is added slowly with stirring at a temperature between 0 and +5 0 C.
Man gibt anschließend nach und nach 40 g 3<x-Acetoxy-23-oxo-24-nor-5j9-cholan
und dann 100 ecm Methanol hinzu. Man rührt während 15 Minuten bei etwa 0°C.
Man gibt anschließend, indem man die gleiche Temperatur beibehält, 500 ecm eisgekühltes Wasser und
schließlich 10,6 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt während 1 Stunde. Man isoliert die
gebildeten Kristalle durch Filtrieren und erhält 41,4g des Methylesters der 3«-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5jJ-cholest-23-en-25-carbonsäure.
F. -120° C, [<%] f = + 32,3° (c= 1 %, Chloroform).Then gradually 40 g of 3x-acetoxy-23-oxo-24-nor-5j9-cholane and then 100 ecm of methanol are added. The mixture is stirred at about 0 ° C. for 15 minutes. While maintaining the same temperature, 500 ml of ice-cold water and finally 10.6 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for 1 hour. The crystals formed are isolated by filtration and 41.4 g of the methyl ester of 3'-hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5jJ-cholest-23-en-25-carboxylic acid are obtained.
M.p. -120 ° C, [<%] f = + 32.3 ° (c = 1%, chloroform).
Analyse für C26H42O3=402,60:
Berechnet: C 77,56, H 10,52%;
gefunden: C 77,7, H 10,4 %.Analysis for C26H42O3 = 402.60:
Calculated: C 77.56, H 10.52%;
found: C 77.7, H 10.4%.
Stufe CLevel C
Methylester der 3«-Hydroxy-26r27-dinor-5jS-cholestan-25-carbonsäure Methylester of 3 "-hydroxy-26 r 27-dinor-5JS-cholestane-25-carboxylic acid
Man löst 4 g des Methylesters der 3a-Hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5/?-cholest-23-en-25-carbonsäure in 60 ecm Methanol, gibt 1 g mit Palladium (2% Palladium) behandeltes Talkum hinzu und leitet während 40 Minuten bei Raumtemperatur einen Wasserstoffstrom ein.4 g of the methyl ester of 3a-hydroxy-26,27-dinor-23-trans-5 /? -Cholest-23-en-25-carboxylic acid are dissolved in 60 ecm of methanol, gives 1 g with palladium (2% palladium) treated talc is added and a stream of hydrogen is passed at room temperature for 40 minutes one.
Man trennt den Katalysator durch Filtrieren ab und dampft die Reaktionsmischung zur Trockne ein.The catalyst is separated off by filtration and the reaction mixture is evaporated to dryness.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert Man erhält 4 g des Methylesters der 3«-Hydroxy-26,27-dinor-5ß-cholestan-25-carbonsäure.
F = 1100C,[<%F = +28,5° (c= 1 %,Chloroform).The residue is recrystallized from methanol. 4 g of the methyl ester of 3'-hydroxy-26,27-dinor-5β-cholestane-25-carboxylic acid are obtained.
F = 110 0 C, [<% F = + 28.5 ° (c = 1%, chloroform).
Analyse für C26K«O3=404,7:
Berechnet: C 77,18, H 10,96%;
gefunden: C 77,1, H 11,1 %.Analysis for C2 6 K «O3 = 404.7:
Calculated: C 77.18, H 10.96%;
found: C 77.1, H 11.1%.
Stufe DLevel D
Methylester der 3-Oxo-26,27-dinor-5/?-cholestan-25-carbonsäure Methyl ester of 3-oxo-26,27-dinor-5 /? - cholestane-25-carboxylic acid
Man bringt 40 g des Methylesters der 3<x-Hydroxy-26,27-dinor-5/i-cholestan-25-carbonsäure in 400 ecm Aceton ein.40 g of the methyl ester of 3x-hydroxy-26,27-dinor-5 / i-cholestane-25-carboxylic acid are added in 400 ecm acetone.
Man gibt nach und nach bei 20° C einen Überschuß einer Lösung von Chromsäuranahydrid in wäßriger Schwefelsäure (Jones-Mischung) die Lösung ein.Gradually, at 20 ° C., an excess of a solution of chromic anahydride in aqueous solution is added Sulfuric acid (Jones mixture) the solution.
Man rührt anschließend während 1 Stunde, gießt in Wasser und trennt durch Filtrieren 36 g des Methylesters der S-Oxo^ö^-dinor-S/J-cholestan^S-carbonsäure ab. F.= 101°α[<%]? =31,5° (c= 1%,Chloroform).The mixture is then stirred for 1 hour, poured into water and 36 g of the methyl ester of S-Oxo ^ ö ^ -dinor-S / I-cholestane ^ S-carboxylic acid are separated off by filtration. F. = 101 ° α [<%]? = 31.5 ° (c = 1%, chloroform).
Analyse für C26H42O3=402,6:
Berechnet: C 77,56, H 10,52, O 11,92%;
gefunden: C 77,2, H 10,5, 0 12,2%.Analysis for C26H42O3 = 402.6:
Calculated: C 77.56, H 10.52, O 11.92%;
found: C 77.2, H 10.5, 0 12.2%.
Stufe ELevel E.
Methylester der 3-Oxo-4-brom-26,27-dinor-50-cholestan-25-carbonsäure Methyl ester of 3-oxo-4-bromo-26,27-dinor-50-cholestane-25-carboxylic acid
Man bringt 21 g des Methylesters diir 3-Oxo-26,27-dinor-5/?-cholestan-25-carbonsäure in 100 ecm Dimethylformamid in Suspension. Man erhitzt die Mischung auf 400C, gibt einen Tropfen Bromwasserstoffsäure und dann nach und nach 3 ecm Brom hinzu. Man gibt anschließend langsam 1 1 einer Eis/Wasser-Mischung hinzu. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration und erhält 17 g des Methylesters der 3-Oxo-4-brom-26,27-dinor-5j?-cholestan-25-carbonsäure.[«]?= +43° (c= 1%, Chloroform).21 g of the methyl ester of 3-oxo-26,27-dinor-5 /? -Cholestane-25-carboxylic acid are suspended in 100 ecm of dimethylformamide. The mixture is heated to 40 0 C, a drop of hydrobromic acid and then gradually added 3 cc of bromine. One then slowly adds 1 l of an ice / water mixture. The precipitate formed is isolated by filtration and 17 g of the methyl ester of 3-oxo-4-bromo-26,27-dinor-5j? -Cholestane-25-carboxylic acid are obtained. [«]? = + 43 ° (c = 1% , Chloroform).
Analyse für Br 16,6% (Theorie: 17,9%).Analysis for Br 16.6% (theory: 17.9%).
Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert, Rf=0,63 (Schichtmaterial: Kieselgel GF 254; Elutionsmittel: Benzol/Äthylacetat 7/3).The product is characterized by thin layer chromatography, Rf = 0.63 (layer material: silica gel GF 254; Eluent: benzene / ethyl acetate 7/3).
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 213 nm; i* =373.UV spectrum (ethanol):
Max. At 213 nm; i * = 373.
Das NMR-Spektrum gestattet es, festzustellen, daß die Mcthoxycarbonyl-Gruppe in trans-Stellung in bezug auf die Methylen-Gruppe in der 22-Stellung stehtThe NMR spectrum makes it possible to determine that the methoxycarbonyl group is in the trans position with respect to is on the methylene group in the 22-position
Stufe FLevel F
Methylester der 3-Oxo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure Methyl ester of 3-oxo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carboxylic acid
Man bringt unter Rühren 80 ecm Dimethylformamid, 16 g Lithiumcarbonat und 8 g Lithiumbromid in einen80 ecm of dimethylformamide, 16 g of lithium carbonate and 8 g of lithium bromide are brought into a while stirring
Kolben ein. Man erhitzt 16 g des Methylesters der ObPiston a. 16 g of the methyl ester of Ob are heated
re auf etwa 95°C und hält die Reaktionsmischung während 15 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt anschließend auf +300C ab uad gießt in 800 ecm einer Mischung aus Eis/Wasser und 30 ecm Essigsäure. Nach 25minütigem Rühren trennt man den festen Rückstand durch Dekantieren ab und löst ihn in 100 ecm Chloroform. Man wäscht die Lösung bis zur Neutralistät mit Wasser und dampft dann im Vakuum zur Trockne *m Der Rückstand wird mit 250 ecm Methanol aufgenommen. Man rührt während 30 Minuten bei etwa 00C und erhält durch Filtration 9 g des Methylesters derre to about 95 ° C and keeps the reaction mixture for 15 hours at this temperature. Then cooled to +30 0 C. uad poured into 800 cc of a mixture of ice / water and 30 cc of acetic acid. After stirring for 25 minutes, the solid residue is separated off by decantation and dissolved in 100 ecm of chloroform. The solution is washed with water until neutral and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up with 250 ecm of methanol. The mixture is stirred for 30 minutes at about 0 ° C. and 9 g of the methyl ester is obtained by filtration
S-Oxc^e^-dinorcholesM-en^S-carbonsäure.
R= 1700C,[»γα0 = +81° (c= 1%,Chloroform).S-Oxc ^ e ^ -dinorcholesM-en ^ S-carboxylic acid.
R = 170 0 C, [»γα 0 = + 81 ° (c = 1%, chloroform).
Analyse für C26H40O3=400,5:
Berechnet: C 78, H 10,0%;
gefunden: C 77,9, H 10,0%.Analysis for C26H40O3 = 400.5:
Calculated: C 78, H 10.0%;
found: C 77.9, H 10.0%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 241 nm;E!*=400.UV spectrum (ethanol):
Max. At 241 nm; E! * = 400.
Stufe GLevel G
Methylester der 3-Acetoxy-26^7-dinorcholesta-3,5-dien-25-carbonsäure Methyl ester of 3-acetoxy-26 ^ 7-dinorcholesta-3,5-diene-25-carboxylic acid
Man vermischt 6 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure, 12 ecm Essigsäureanhydrid und 6 ecm Acetylchlorid, erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 4,6 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26^7-dinorcholesta-3,5-dien-25-carbonsäure. F.= 1060C, [ä]IP=83,5o (c=i%, Chloroform).6 g of the methyl ester of 3-oxo-26,27-dinorcholest-4-en-25-carboxylic acid, 12 ecm acetic anhydride and 6 ecm acetyl chloride are mixed, refluxed for 1 hour and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from isopropyl ether. 4.6 g of the methyl ester of 3-acetoxy-26 ^ 7-dinorcholesta-3,5-diene-25-carboxylic acid are obtained. F. = 106 ° C, [] IP = 83.5 ° (c = 1%, chloroform).
Das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.The NMR spectrum is consistent with the structure given.
4040
Stufe HLevel H
Methylester der 30-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure Methyl ester of 30-hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carboxylic acid
Man vermischt 4 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinor-cholesta-3,5-dien-25-carbonsäure und 44 g of the methyl ester of 3-acetoxy-26,27-dinor-cholesta-3,5-diene-25-carboxylic acid are mixed and 4
32 ecm Tetrahydrofuran. Man gibt anschließend bei 0°C 8 ecm Methanol, dann 0,8 g Natriumborhydrid und schließlich 4 ecm Wasser zu. Man gibt langsam bei der gleichen Temperatur 9,5 ecm einer wäßrigen 1 n-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt während 1 Stunde. Man säuert durch Zugabe von 4 ecm Essigsäure und 8 ecm Wasser an. Man destilliert das Methanol und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab, indem man das Volumen durch Zugabe von Wasser konstant hält. Man trennt den gebildeten Feststoff, der aus einer Mischung der 3/3-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure und deren Methylester besteht, durch Filtration ab.32 ecm tetrahydrofuran. It is then added at 0 ° C 8 ecm of methanol, then 0.8 g of sodium borohydride and finally 4 ecm of water. One gives slowly to the same temperature 9.5 ecm of an aqueous 1N sodium hydroxide solution added and stirred for 1 hour. It is acidified by adding 4 ecm of acetic acid and 8 ecm of water. The methanol and the tetrahydrofuran are distilled off under reduced pressure by the volume is kept constant by adding water. The solid formed is separated from a Mixture of 3/3-hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carboxylic acid and its methyl ester consists of Filtration off.
Zur Umwandlung der Säure in den Methylester behandelt man die Mischung mit 40 ecm Methanol und 0,5 ecm Acetylchlorid während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man isoliert 1,2 g des Methylesters aerTo convert the acid into the methyl ester, the mixture is treated with 40 ecm of methanol and 0.5 ecm acetyl chloride for 24 hours at room temperature. 1.2 g of the methyl ester are isolated
3j3-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-en-25-carbonsäure
durch Filtration und durch Waschen mit Methanol.3j3-Hydroxy-26,27-dinorcholest-5-ene-25-carboxylic acid
by filtration and washing with methanol.
Das NMR-Spektrum steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.The NMR spectrum is consistent with the structure given.
Die Verbindung wurde von Dauben, »J. Am. Chem. Soc«, 74,559 (1952), beschrieben.The connection was made by Dauben, »J. At the. Chem. Soc ", 74,559 (1952).
Seispiel 2Example 2
Herstellung des Methylesters der 30-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure Preparation of the methyl ester of 30-hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-diene-25-carboxylic acid
Stufe ALevel a
Meihylester der 3-Oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-dien-25-carbonsäure Methyl ester of 3-oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-diene-25-carboxylic acid
Man bringt 20 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5-dien-25-carbonsäure in einer Mischung von 60 ecm Dimethylformamid und 1 ecm Wasser in Suspension. Man kühlt auf etwa 00C ab, gibt langsam im Verlauf von etwa 1 Stunde 8,5 g N-Bromsuccinimid hinzu, wobei man rührt und die Temperatur zwischen etwa 0 und + 2° C hält20 g of the methyl ester of 3-acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5-diene-25-carboxylic acid are suspended in a mixture of 60 ecm dimethylformamide and 1 ecm water. The mixture is cooled to about 0 0 C, is added slowly over about 1 hour, 8.5 g of N-bromosuccinimide added by agitation and the temperature is between about 0 and + 2 ° C hold
Man beobachtet eine langsam erfolgende Auflösung des in Suspension befindlichen Produktes und schließlich bei Zugabe des Reagens eine teilweise Ausfällung des Methylesters der 3-Oxo-6)J-brom-26^7-dinorcholest-4-en-25-carbonsäure. A slow dissolution of the product in suspension is observed and finally on addition of the reagent, partial precipitation of the methyl ester of 3-oxo-6) I-bromo-26 ^ 7-dinorcholest-4-en-25-carboxylic acid.
Man rührt dann während weiterer 15 Minuten und gibt 10 g Lithiumcarbonat und 5 g Lithiumbromid zu dem Reaktionsmedium zu.The mixture is then stirred for a further 15 minutes and 10 g of lithium carbonate and 5 g of lithium bromide are added to the reaction medium.
Die unter Stickstoffatmosphäre gerührte Suspension wird im Verlauf von 30 Minuten auf eine Temperatur von 95 bis 1000C gebracht, worauf man während 3 Stunden bei dieser Temperatur das Rühren fortsetzt.The suspension, stirred under a nitrogen atmosphere, is brought to a temperature of 95 to 100 ° C. in the course of 30 minutes, whereupon stirring is continued for 3 hours at this temperature.
Man kühlt anschließend auf 20 bis 250C ab und gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung, die 250 ecm Wasser, 250 g Eis und 20 ecm Essigsäure enthält. Man rührt dann während 1 Stunde, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.Then cooled to 20 to 25 0 C and poured the reaction mixture into a mixture containing 250 cc of water, 250 g of ice and 20 cc of acetic acid. The mixture is then stirred for 1 hour, the precipitate is separated off by filtration, washed with water and dried.
Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 13,5 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-dien-25-carbonsäure. F.= 1600C, [«]? = + 28° ± 1 (c= 1%, Chloroform).Recrystallization from ethyl acetate gives 13.5 g of the methyl ester of 3-oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-diene-25-carboxylic acid. F. = 160 0 C, [«]? = + 28 ° ± 1 (c = 1%, chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. = 285nm;e = 25 950.UV spectrum (ethanol):
Max. = 285nm; e = 25 950.
Analyse für C26H38O3=398,56:
Berechnet: C 78,4, H 9,6%;
gefunden: C 78,2, H 9,5%.Analysis for C26H38O3 = 398.56:
Calculated: C 78.4, H 9.6%;
found: C 78.2, H 9.5%.
Stufe BLevel B.
Methylester der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-trien-25-carbonsäure Methyl ester of 3-acetoxy-26,27-dinorcholesta-3,5,7-triene-25-carboxylic acid
Man vermischt 10 g des Methylesters der 3-Oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-dien-25-carbonsäure, 50 ecm Essigsäureanhydrid, 8 ecm Pyridin und 25 ecm Acetylchlorid. 10 g of the methyl ester of 3-oxo-26,27-dinorcholesta-4,6-diene-25-carboxylic acid are mixed, 50 ecm acetic anhydride, 8 ecm pyridine and 25 ecm acetyl chloride.
Man erhitzt die Mischung während 6 Stunden unter inerter Atmosphäre zum Sieden am Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein.The mixture is heated to reflux and under an inert atmosphere for 6 hours then evaporates to dryness.
Durch aufeinanderfolgende Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man den Methylester der S-Acetoxy^e^-dinorcholesta-S.SJ-trien-is-carbonsäure. Successive recrystallization of the residue from methanol gives the methyl ester the S-Acetoxy ^ e ^ -dinorcholesta-S.SJ-trien-is-carboxylic acid.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. beo 301,314 und 330 nm.UV spectrum (ethanol):
Max. At 301,314 and 330 nm.
Das Produkt wird sofort gemäß der in der folgenden Stufe beschriebenen Verfahrensweise reduziert.The product is immediately reduced according to the procedure described in the following step.
Stufe CLevel C
Methylester der 3^-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure Methyl ester of 3 ^ -hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-diene-25-carboxylic acid
Man vermischt 10 g des Methylesters der 3-Acetoxy-26,27-dinorcholesta-3.5.7-trien-25-earbonsäure. 25 ecm10 g of the methyl ester of 3-acetoxy-26,27-dinorcholesta-3.5.7-triene-25-carboxylic acid are mixed. 25 ecm
22 Π 81722 Π 817
Tetrahydrofuran, 25 ecm Wasser, 25 ecm Methanol und schließlich 2,5 g Natriumborhydrid. Man rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt dann die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man erhält in Wasser einen Niederschlag des teilweise verseiften Methylesters der 3j?-Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure, den man durch Einwirkung von Methanol in Anwesenheit von Chlor-Tetrahydrofuran, 25 ecm water, 25 ecm methanol and finally 2.5 g sodium borohydride. One stirs during 16 hours at room temperature and then removed the solvents by distillation under reduced pressure Pressure. A precipitate of the partially saponified methyl ester of 3j? -Hydroxy-26,27-dinorcholesta-5,7-diene-25-carboxylic acid is obtained in water, which can be achieved by the action of methanol in the presence of
wasserstoffsäure als Katalysator vollständig in den Methylester umwandelt.hydrofluoric acid as a catalyst is completely converted into the methyl ester.
Das Produkt wird durch Bildung des Acetats charakterisiert Man erhält den Methylester der 3^-Acetoxy-26i7-dinorcholesta-5,7-dien-25-carbonsäure, der identisch mit dem von J. A. Campbell et coil, in »Steroids«, 13, S. 574 (1969), beschriebenen Produkt ist.The product is characterized by the formation of the acetate. The methyl ester of the is obtained 3 ^ -Acetoxy-26i7-dinorcholesta-5,7-diene-25-carboxylic acid, which is identical to that of J. A. Campbell et coil, in "Steroids", 13, p. 574 (1969), is described.
Claims (1)
Formel IbHydride converts so that a compound of the compound of the general formula VII
Formula Ib
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7108475 | 1971-03-11 | ||
| FR7108475A FR2129011A5 (en) | 1971-03-11 | 1971-03-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2211817A1 DE2211817A1 (en) | 1972-09-21 |
| DE2211817B2 DE2211817B2 (en) | 1976-04-15 |
| DE2211817C3 true DE2211817C3 (en) | 1976-12-02 |
Family
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