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Publication number: DESC013882MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 6. November 1953 Bekanntgemacht am 19. April 1956Registration date: November 6, 1953. Advertised on April 19, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 Sch 13882 IVb/12 ο CLASS 12 ο GROUP 25 Sch 13882 IVb / 12 ο

Dr. Helmer Richter, Berlin-Grunewald, und Dr. Martin Sehende, Berlin-FrohnauDr. Helmer Richter, Berlin-Grunewald, and Dr. Martin Sehende, Berlin-Frohnau

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

Schering A. G., BerlinSchering A. G., Berlin

Verfahren zur Herstellung von 3-AminoindarienProcess for the preparation of 3-aminoindaries

Zusatz zur Patentanmeldung Sch 12717 IVb/12 οAddition to patent application Sch 12717 IVb / 12 ο

In der Hauptpatentanmeldung Sch 12 717 IVb/120 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoindanen der allgemeinen Formel
R PhenylThe main patent application Sch 12 717 IVb / 120 describes a process for the preparation of 3-aminoindanes of the general formula
R phenyl

2CH₉ 2CH ₉

AmAt the

in der R = Wasserstoff oder Alkyl und Am eine unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet und die Disubstitution der Aminogruppe auch durch einen Ring bewirkt sein kann, beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Ketogruppe von 3-Ketoindanen der allgemeinen Formelin which R = hydrogen or alkyl and Am is an unsubstituted, mono- or disubstituted amino group means and the disubstitution of the amino group can also be brought about by a ring, described, which is characterized in that the keto group of 3-ketoindanes general formula

R PhenylR phenyl

CH,CH,

in der R die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben besitzt, in an sich bekannter Weise durchin which R has the same meaning as indicated above, in a manner known per se

609 506/335609 506/335

Sch 13882 IVb/12 οSch 13882 IVb / 12 ο

Behandeln mit reduzierenden und anschließend mit aminieireinden Mitteln, in die Gruppe > CH-Am überführt.Treat with reducing agents and then with amine-binding agents, in the group> CH-Am transferred.

Im einzelnen verfährt man dabei, wie aus den Unteransprüchen des Hauptpatents hervorgeht, vorzugsweise so, daß. man die genannten 3-Ketoindane entweder durch Behandlung mit reduzierenden Mitteln zunächst in die entsprechenden 3-Indanole überführt, deren Hydroxylgruppe durch Halogen ersetzt und die entstandenen 3-Halogenindane mit Ammoniak bzw. Aminen umsetzt, oder daß man die 3-Ketoindane mit Hydroxylamin zunächst in ihre Oxime verwandelt, diese katalytisch zu den primären 3-Aminoindanen hydriert und diese gewünschtenfalls am Stickstoff alkyliert.In detail, one proceeds as follows from the subclaims of the main patent, preferably so that. the 3-ketoindanes mentioned either by treatment with reducing agents Agents initially converted into the corresponding 3-indanols, whose hydroxyl group is carried out Replaces halogen and converts the 3-haloindanes formed with ammonia or amines, or that one first converts the 3-ketoindanes with hydroxylamine into their oximes, these catalytically hydrogenated to the primary 3-aminoindanes and these, if desired, alkylated on the nitrogen.

Die in der Hauptpatentanmeldung angegebenen Wege befriedigen hinsichtlich der Ausbeute nicht ganz, da während der Umsetzung leicht eine teilweise Abspaltung der Aminogruppe eintritt.The routes indicated in the main patent application are unsatisfactory in terms of yield completely, since partial elimination of the amino group easily occurs during the reaction.

Es wurde nun gefunden, daß nian die gleichen 3-Aminoindane vorteilhafter aus den bereits genannten 3-Ketoindanen in bekannter Weise durch reduktive Aminierung erhalten kann, indem man z. B. die Ketoverbindungen in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen und unter Verwendung . von Hydrierungskatalysatoren, zweckmäßig Nickelkatalysatoren, welche die Durchführung der Umsetzung sogar bereits unter Normalbedingungen, also ohne Erhöhung von Druck und Temperatur ermöglichen, hydriert. Doch kann gewünschtenfalls¹ auch unter erhöhtem Druck gearbeitet werden. Man erhält bei der Anwendung von Ammoniak die primären, bei der Anwendung primärer Amine die entsprechenden sekundären, und schließlich bei der Anwendung sekundärer Amine die entsprechenden tertiären Indanamine. Gewünschtenfalls ist es auch möglich, die letztgenannten, am Stickstoff höher alkylierten Indanamine aus den zunächst genannten weniger hoch alkylierten durch weitere N-Alkylierung nach. an sich bekannten Methoden zu gewinnen. Durch die erfindungsgemäße Anwendung der reduktiven Aminierung wird neben einer technisch wertvollen Vereinfachung des Herstellungsverfahrens eine beachtliche Steigerung der Ausbeute an 3-Aminoindanen erzielt.It has now been found that the same 3-aminoindanes can advantageously be obtained from the aforementioned 3-ketoindanes in a known manner by reductive amination by z. B. the keto compounds in the presence of ammonia or amines and using. hydrogenated by hydrogenation catalysts, advantageously nickel catalysts, which enable the reaction to be carried out even under normal conditions, that is to say without increasing the pressure and temperature. ^{However, 1} can, if desired, also be carried out under increased pressure. If ammonia is used, the primary amines are obtained; if primary amines are used, the corresponding secondary amines, and finally if secondary amines are used, the corresponding tertiary indanamines are obtained. If desired, it is also possible to recreate the last-mentioned indanamines more highly alkylated on the nitrogen from the first-mentioned less highly alkylated ones by further N-alkylation. to gain known methods. By using the reductive amination according to the invention, in addition to a technically useful simplification of the production process, a considerable increase in the yield of 3-aminoindanes is achieved.

Diese Ausbeutesteigerung war nicht zu erwarten, da es bekannt war, daß crPhenylketone und ähnliche Verbindungen bei der reduktiven Aminierung in Gegenwart von Ammoniak und primären Aminen in der Regel nur mäßige bis allenfalls mittlere Ausbeuten liefern. Man'glaubte daher, daß die Nachbarschaft eines Ringes die Reaktionsfähigkeit der Ketogruppe herabsetzt (vgl. Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie I, 1943, S. 106) und hat es aus diesem Grunde bisher auch wohl unterlassen, die Methode der reduktiven Aminierung bei den 3-Ketoindanen zu erproben.This increase in yield was not to be expected since it was known that cr-phenyl ketones and the like Compounds in reductive amination in the presence of ammonia and primary amines generally only give moderate to at most moderate yields. It was therefore believed that the neighborhood of a ring reduces the reactivity of the keto group (cf. newer methods of preparative organic chemistry I, 1943, p. 106) and for this reason has probably so far refrain from testing the reductive amination method with the 3-ketoindanes.

Aus Absatz 2 der genannten Literaturstelle war zwar bekannt, daß /J-Phenylketohe, wie Benzylmethylketon, sich bei der reduktiven Aminierung vollkommen normal verhalten und quantitativ in das Amin überführbar sind, da es sich bei den vorliegenden 3-Ketoindanen jedoch um a-Phenylketone handelt, weil ihre Ketogruppe in α-Stellung zum Phenylkern des Indahsystems. steht, konnten auch aus dem erwähnten Verhalten der /?-Phenylketone keine , sicheren Vorhersagen für ein ähnlich günstiges Verhalten der 3-Ketoindane abgeleitet werden. .From paragraph 2 of the cited reference it was known that / J-phenyl ketones, such as benzyl methyl ketone, behave completely normally in the reductive amination and quantitatively in the amine can be converted, since the present 3-ketoindanes are, however, α-phenyl ketones acts because their keto group is in the α-position to the phenyl nucleus of the Indah system. stands, could too from the aforementioned behavior of the /? - phenyl ketones no reliable predictions for a similar one favorable behavior of the 3-ketoindanes can be derived. .

example 1

10,4g (0,05 Mol) i-Phenylindanon-(3) werden in 50 ecm Methanol und 4,7 g Methylamin in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert, wobei 0,85 Mol Wasserstoff aufgenommen werden. Nach dem Abtrennen des Katalysators dampft man die Lösung zur Trockne ein und nimmt, den Rückstand in Äther auf. Eine möglicherweise auftretende Trübung wird über Kohle abfiltriert. Das Hydrochlorid erhält man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure, Ausbeute 10, ι g i-Phenyl-3-methylaminoindan-hydrochlorid,das sind 80,5°/oderTheorie;F. = 221-223⁰.10.4 g (0.05 mol) of i-phenylindanon- (3) are hydrogenated in 50 ecm of methanol and 4.7 g of methylamine in the presence of 1 g of Raney nickel under normal conditions, with 0.85 mol of hydrogen being taken up. After the catalyst has been separated off, the solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in ether. Any cloudiness that may occur is filtered off over charcoal. The hydrochloride is obtained by adding ethereal hydrochloric acid, yield 10 ι g of i-phenyl-3-methylaminoindane hydrochloride, that is 80.5 ° / or theory; F. = 221-223 ⁰ .

Example 2

10,4 g i-Phenylindanon-(3) werden in 50 ecm Methanol. mit 6,8 g Dimethylamin in Gegenwart von Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert; die Wasserstoffauf nähme beträgt 0,83 Mol. Nach der Aufarbeitung wird das Hydrochlorid des Isomerengemisches von i-Phenyl-3-dimethylaminoindan mit ätherischer Salzsäure gefällt. F. = 160 bis 171⁰. Die Ausbeute beträgt 65% der Theorie undkann durch Aufarbeiten der Mutterlaugen nochetwas erhöht werden.10.4 g of i-phenylindanon- (3) are dissolved in 50 ecm of methanol. hydrogenated with 6.8 g of dimethylamine in the presence of Raney nickel under normal conditions; the hydrogen uptake is 0.83 mol. After work-up, the hydrochloride of the isomer mixture of i-phenyl-3-dimethylaminoindane is precipitated with ethereal hydrochloric acid. F. = 160 to 171 ⁰ . The yield is 65% of theory and can be increased somewhat by working up the mother liquors.

Example 3

10,4 g i-Phenylindanon-(3) werden mit 70 ecm Methanol und S g Methylamin versetzt. Man hydriert in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator im Rollautoklav bei 30 atü und etwa 50⁰. Nach 3 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme ι Mol. Jetzt wird der Katalysator abgetrennt, die Lösungen werden dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, filtriert von einer leichten Ausflockung ab und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 10,3 g i-Phenyl-3-methylaminoindanhydrochlorid, entsprechend 82% der Theorie. Das Hydrochlorid läßt sich aus Methanol-Äther umfallen, der Schmelzpunkt liegt dann bei 230⁰.10.4 g of i-phenylindanon- (3) are mixed with 70 ecm of methanol and S g of methylamine. The mixture is hydrogenated in the presence of Raney nickel as a catalyst in the roller autoclave atm at 30 and about 50 ^0th After 3 hours the hydrogen uptake is ι mol. The catalyst is now separated off and the solutions are then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in ether, a slight flocculation is filtered off and the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. The yield is 10.3 g of i-phenyl-3-methylaminoindane hydrochloride, corresponding to 82% of theory. The hydrochloride can be precipitated from methanol-ether; the melting point is then 230 ^° .

115 Beispiel 4115 Example 4

ι -Phenyl-1 -methyl-3-methylaminomdanhydrochlorid ι -Phenyl-1-methyl-3-methylaminomdanhydrochlorid

37,6g 1-Phenyl-i-methyl-indanon-(3), dargestellt nach C. F. Koelsch, Journ. of Americ. ehem. Soc. Bd. 65, 1943, S. 59, werden mit 80 ecm Methanol und 12 g Methylamin in einem Rollautoklav in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei 110 atü und 70⁰ hydriert. Nach der Aufnahme von ι Mol Wasserstoff wird die Mischung auf-37.6 g of 1-phenyl-i-methyl-indanone- (3), prepared according to CF Koelsch, Journ. of Americ. former Soc. Vol 65 1943, p. 59 are atm with 80 cc of methanol and 12 g of methylamine in a roller autoclave in the presence of Raney nickel as catalyst at 110 70 ⁰ hydrogenated. After the absorption of ι mol of hydrogen, the mixture is

506/335506/335

Sch 13882 IVb/12 οSch 13882 IVb / 12 ο

gearbeitet. Man nitriert den Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in trockenem Äther und fällt das Hydrochlorid des ι-Phenyl-i-methyl-3-methylaminoindans mit ätherischer Salzsäure. Die Ausbeute beträgt 43,9 g ent-. sprechend 94,8% der Theorie. Durch fraktioniertes Fällen und Umfallen der Hydrochloride aus Methanol-Äther lassen sich zwei Verbindungen mit den Schmelzpunkten F. = 212,5 bis 213⁰ bzw. 176 bis 179⁰ gewinnen, die sich voneinander unterscheiden. worked. The catalyst is nitrated, the filtrate is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in dry ether and the hydrochloride of ι-phenyl-i-methyl-3-methylaminoindans is precipitated with ethereal hydrochloric acid. The yield is 43.9 g. speaking 94.8% of theory. By fractional precipitation and reprecipitation of the hydrochloride from methanol-ether, two compounds with the melting points F. = 212.5 to 213 ⁰ and 176 to 179 ⁰ , which differ from one another, can be obtained.

Claims

Patent claims:

i. Process for the preparation of 3-aminoindanes of the general formula

R phenyl

> / / \
At the H

in which R = hydrogen or alkyl and Am is an unsubstituted, mono- or disubstituted one Means amino group and causes the disubstitution of the amino group also by a ring by treating the corresponding 3-ketoindanes with reducing and aminating agents Means according to patent application Sch 12 717 IVb / 120, characterized in that 3-ketoindanes, which in i-position are the group

TF? ''

'ζ contain in which R is hydrogen or

^x phenyl

means an alkyl radical which subjects the reductive amination and, if necessary, the obtained primary or secondary indanamines by methods known per se on Alkylated nitrogen.

2. The method according to claim 1, characterized in that * indicates that the reductive amination in the presence of hydrogenation catalysts, preferably nickel catalysts and preferably under normal conditions, appropriate in an inert solvent.

Attached publications: W. Foerst, Newer methods of preparative organic chemistry, 1949, p. 106;

Beilstein's Handbook of Organic Chemistry, Vol. XII, 4th ed., 1929, Hauptwerk, p. 1191, supplementary volume II, 4th ed., 1950, p. 651;

Liebigs Ann. d. Chem., Vol. 275, 1893, pp. ' 344 and 348;

J. Chem. Soc., (London), Vol. 71, 1897, p. 250; . Elsener's Encyclopaedra of Organic Chemistry, Vol. 12 A, Series III, 1948, p. 151;

U.S. Patent Bn No. 2,441,069, 2,573,644, 2625567;

J. Am. Chem. Soc, Vol. 70, 1948, p. 1386; J. Org. Chem., Vol. 14, 1949, p. 907;

Compt. rend. Soc. biol., Vol. 139, 1945, p. 944 and 945 (reported in Chemical Abstracts 1947, column 203c).