DE936507C

DE936507C - Process for the preparation of 2-aminoindan compounds with analeptic activity

Info

Publication number: DE936507C
Application number: DESCH12751A
Authority: DE
Inventors: Helmer Dr Richter; Martin Dr Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1953-06-12
Filing date: 1953-06-12
Publication date: 1955-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen Aminoindanverbindungen sind bereits hergestellt worden. So sind das z-Aminoindanon-i sowie der Benzyläther des 2-Aminoindanols und die am Stickstoff alkylierten und aralkylierten Verbindungen bekannt, wobei auch noch im aromatischen Ring des Indankerns weitere Substituenten, z. B. Hydroxyl, Methoxyl und andere Alkoxygruppen, wie die Methylen-o-dioxygruppe, vorhanden sein können. Ebenso hat man auch schon i-Aminoindanole-z hergestellt.Process for the preparation of analeptically active 2-aminoindan compounds Aminoindane compounds have already been made. They are z-aminoindanone-i as well as the benzyl ether of 2-aminoindanol and those alkylated on the nitrogen and Aralkylated compounds known, also still in the aromatic ring of the indane nucleus further substituents, e.g. B. hydroxyl, methoxyl and other alkoxy groups such as Methylene-o-dioxy group, may be present. Likewise, i-aminoindanols-z manufactured.

Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen 2-Aminoindanverbindungen gelangen kann, wenn man von 3-Indanonen ausgeht, die in i-Stellung die Gruppe / p enyuest tragen, in der R = Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und diese in an sich bekannter Weise in die 2-Aminoindanverbindungen überführt.It has now been found that therapeutically valuable 2-aminoindane compounds can be obtained can reach if one starts from 3-indanones, which in the i-position the group / p enyuest wear, in which R = hydrogen or a low molecular weight aliphatic Means hydrocarbon radical, and this in a manner known per se into the 2-aminoindane compounds convicted.

Man geht dabei so vor, daB man die in i-Stellung substituierten 3-Indanone halogeniert, wobei das Halogen in 2-Stellung eintritt und das Halogen gegen Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine austauscht. Durch Reduktion der Ketogruppe in 3-Stellung können die entsprechenden 3-Indanole gewonnen werden.The procedure here is to remove the 3-indanones substituted in the i-position halogenated, the halogen entering in the 2-position and the halogen against ammonia, exchanges primary or secondary amines. By reducing the keto group in the 3-position the corresponding 3-indanols can be obtained.

Man kann aber auch die 3-Indanone mit nitrosierenden Mitteln, wie salpetriger Säure, in die 2-Oxime überführen und diese zu den z-Aminoindanverbindungen hydrieren. Soll dabei die Ketogruppe in 3-Stellung erhalten bleiben, so ist diese entsprechend zu schützen, z. B. durch Acetalisierung, oder es sind entsprechend milde Reduktionsbedingungen, wie die Reduktion mit Palladium-Kohle äls Katalysator in Gegenwart von Salzsäure und unter Normalbedingungen zu wählen. Die Alkylierung in der Aminogruppe erfolgt dann in an sich bekannter Weise, z. B: durch reduktive Alkylierung oder vermittels der Eschweiler Reaktion (Umsetzung mit einem Gemisch vonAmeisensäureundFormaldehyd). Deraromatische Ring des Indans kann ebenso wie die Phenylreste in z-Stellung weitere Substituenten tragen, z. B. Alkylgruppen oder Alkoxygruppen. Die Umsetzung sei durch folgende Formelbilder erläutert R besitzt darin die oben angegebene Bedeutung und R1 und R2 bedeuten Wasserstoff, Alkyl und bzw. oder Aralkyl, R1 und R2 kann aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom N zu einem Ring geschlossen sein, der außerdem noch Heteroatome, wie O, S oder N, enthalten kann.But you can also convert the 3-indanones with nitrosating agents, such as nitrous acid, into the 2-oximes and hydrogenate these to the z-aminoindane compounds. If the keto group is to be retained in the 3-position, it must be protected accordingly, e.g. B. by acetalization, or there are correspondingly mild reduction conditions, such as the reduction with palladium-carbon äls catalyst in the presence of hydrochloric acid and under normal conditions to choose. The alkylation in the amino group then takes place in a manner known per se, for. B: by reductive alkylation or by means of the Eschweiler reaction (reaction with a mixture of formic acid and formaldehyde). The aromatic ring of the indane, like the phenyl radicals in the z-position, can carry further substituents, e.g. B. alkyl groups or alkoxy groups. The implementation is explained by the following formula images R has the meaning given above and R1 and R2 are hydrogen, alkyl and / or aralkyl, but R1 and R2 can also be closed together with the nitrogen atom N to form a ring which also has heteroatoms such as O, S or N, may contain.

Die Verfahrensprodukte, insbesondere die neuen 2-Aminoindanole-(3), zeigen analeptische Wirksamkeit, welche die bisher bekannten 2-Aminoindanone und -ole nicht aufweisen und sich auch von denjenigen der bekannten Analeptika in qualitativer Hinsicht vorteilhaft unterscheidet.The process products, especially the new 2-aminoindanols (3), show analeptic effectiveness, which the previously known 2-aminoindanones and -ols do not have and differ from those of the well-known analeptics in qualitative terms Advantageous different.

Bisher ist kein Präparat im Handel, welches die erregenden Wirkungen beispielsweise des Pervitins auf das Zentralnervensystem frei von gleichzeitig vorhandenen sympathikomimetischen Wirkungen aufweist. Diese sympathikomimetischen Komponenten schränken aber die therapeutische Verwendbarkeit bekannter Stoffe aus der Benzedrin-Pervitin-Gruppe erheblich ein. In der praktischen Therapie besteht daher ein Bedürfnis nach Entwicklung von Präparaten, welche neben der gewünschten zentralen Stimulation keine peripheren Wirkungen auslösen. Man vergleiche hierzu: Eichholtz, Lehrbuch der Pharmakologie, 5. Auflage, (Springer Verlag, z947), S.295, insbesondere den kleingedruckten Absatz, und Eichholtz, Angewandte Chemie, Bd. 53, =940, S. 517ff., insbesondere S. 52o, rechte Spalte, Absatz 4, und S. 52z, rechte Spalte,- vorletzter Absatz ff., und S.522.So far there is no preparation on the market that has the exciting effects For example, the pervitin on the central nervous system free of simultaneously existing Has sympathomimetic effects. These sympathomimetic components however, limit the therapeutic usability of known substances from the amphetamines-pervitin group considerably a. There is therefore a need for development in practical therapy of preparations which do not have any peripheral stimulation in addition to the desired central stimulation Trigger effects. Compare: Eichholtz, Textbook of Pharmacology, 5th edition, (Springer Verlag, z947), p.295, especially the small print paragraph, and Eichholtz, Angewandte Chemie, Vol. 53, = 940, p. 517ff., in particular p. 52o, right column, paragraph 4, and p. 52z, right column, - penultimate paragraph ff., and P.522.

Die dort erhobenen Forderungen werden nun von den erfindungsgemäßen r-Phenyl-2-aminoindanolen, insbesondere von der N-dimethylierten Verbindung, in vorzüglicher Weise erfüllt. Daneben zeichnen sich diese Verbindungen durch geringe Toxizität und gute Resorbierbarkeit aus.The requirements raised there are now of the invention r-Phenyl-2-aminoindanols, especially from the N-dimethylated compound, in excellently fulfilled. Next to it stand out these connections characterized by low toxicity and good absorbability.

Beispiel i . a) i-Phenyl-2-isonitrosoindanon-(3) 2o,8 gi-Phenylindanon-(3),darstellbarnachAuwers, Ber. d. dtsch. chem. Ges., Bd. 52, igig, S. iio, werden in Zoo ccm Äther und iSo ccm Benzol gelöst. Unter Durchleiten von Chlorwasserstoffgas läßt man unter Rühren io,8 g Butylnitrit zu dieser Lösung tropfen. Nach einiger Zeit fällt das Isonitrosoketon aus. Sodann werden nochmals ioo ccm Benzol zugegeben, und die Reaktionsmischung wird gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen der Mischung 2o g Isonitrosoketon, F. = 2o2 bis 2o4°, unter Braunfärbung. Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden und besitzt dann einen F. = 211 bis 2i2° (Zersetzung).Example i. a) i-phenyl-2-isonitrosoindanon- (3) 2o, 8 gi-phenylindanon- (3), reproducible according to Auwers, Ber. d. German chem. Ges., Vol. 52, igig, S. iio, are in Zoo ccm ether and iSo cc of benzene dissolved. The mixture is left with stirring while passing through hydrogen chloride gas 10.8 g of butyl nitrite are added dropwise to this solution. After a while the isonitrosoketone falls the end. Then another 100 cc of benzene are added, and the reaction mixture is cooled. After suctioning off the mixture, 20 g of isonitrosoketone, F. = 2o2 to 2o4 °, turning brown. The product can be recrystallized from methanol and then has an F. = 211 to 2i2 ° (decomposition).

Die Reduktion der Isonitrosogruppe kann mit Palladium-Kohle als Katalysator erfolgen. Es ist möglich, das Aminoketon abzutrennen. Aktiviert man den Katalysator durch Zugabe von Palladium (II)-chloridlösung, so ist man in der Lage, auch die Ketogruppe zu hydrieren. Setzt man von Anfang an Palladium (I1)-chlorid zu, so läßt sich die Reduktion auch ohne Abtrennung des Aminoketons zum Aminoalkohol durchführen. b) i-Phenyl-2-aminoindanon-(3)-hydrochlorid 11,8 g i-Phenyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden in ioo ccm Methanol gelöst, die 5,59 Chlorwasserstoff enthalten. Man fügt 39 Palladium-Kohle als Katalysator zu und hydriert bei Zimmertemperatur und Normaldruck. Nach 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum unter Stickstoff eingeengt. Durch Zugabe von Äther fällt man das Hydrochlorid aus, F. = 274 bis 28o°. c) i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) 8,3g i-Phenyl-2-aminoindanon-(3)-hydrochlorid werden in Äthanol gelöst un d mit dem vorher genannten Katalysator unter Zugabe einer Palladium (II)-chloridlösung, die 0,5 g Palladium (II)-chlorid enthält, bei Zimmertemperatur hydriert. Nach 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Aus der Lösung fällt man unter Kühlung mit Ammoniak die Base. Das i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) läßt sich aus Dioxan umkristallisieren; F. = 189 bis igi°. (Dioxan wird als Kristalldioxan festgehalten.) Aus der Base können in an sich bekannter Weise Salze gewonnen werden. Das Bitartrat schmilzt bei 187 bis 18g° (Zers.), das neutrale Sulfat bei Zig bis 221° (Zers.) und das Hydrochlorid ist stark hygroskopisch. d) i-Phenyl-2-dimethylamino-indanol-(3) 4,4 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) werden mit 5,1 g go°/oiger Ameisensäure und 3,6 g 37°/oiger Formaldehydlösung versetzt. Man erwärmt die Mischung 4 bis 5 Stunden auf dem Dampfbad. Nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat, bildet sich eine klare, gelblich gefärbte Flüssigkeit. Nach Beendigung des Erhitzens setzt man 2 g konzentrierte Salzsäure zu und dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Kohle entfärbt. Die Base fällt man mit Ammoniak und zieht sie mit warmem Chloroform aus. Nach dem Abtrennen wird die Base mit Petroläther verrieben, abgenutscht und in das Hydrochlorid vom F. = 194 bis 1g6° übergeführt. Man kann das i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) aber auch folgendermaßen alkylieren: 11,3 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) werden mit 75 ccm Äthanol, 5,3 g Benzaldehyd und 2 Tropfen Piperidin versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur rührt man sie in Zoo ccm Eiswasser ein. Die gebildete Schiffsche Base fällt zuerst schmierig aus, wird aber allmählich fest. Nach dem Kristallisieren aus Methanol erhält man eine Ausbeute von 9,7 g, F. = 142 bis 143°. Zur Hydrierung der Schiffschen Base werden 8,9 g in i2o ccm Dioxan gelöst. Als Katalysator verwendet man Raney-Nickel und führt die Reduktion unter Normalbedingungen durch. Nach 2 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme ioo °/o der Theorie. Zu diesem Zeitpunkt unterbricht man die Hydrierung. Man filtriert vom Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, versetzt sie mit Wasser, saugt das i-Phenyl-2-benzylazninoindanol-(3) ab, wäscht mit Wasser nach und erhält nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd eine Ausbeute von 8,7 g. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 155 bis i56°.The isonitroso group can be reduced using palladium-carbon as a catalyst. It is possible to separate the aminoketone. If the catalyst is activated by adding palladium (II) chloride solution, it is also possible to hydrogenate the keto group. If palladium (I1) chloride is added from the start, the reduction can also be carried out without separating off the aminoketone to give the aminoalcohol. b) i-Phenyl-2-aminoindanone- (3) -hydrochloride 11.8 g of i-phenyl-2-isonitrosoindanone- (3) are dissolved in 100 cc of methanol containing 5.59 g of hydrogen chloride. 39 palladium-charcoal is added as a catalyst and the mixture is hydrogenated at room temperature and normal pressure. The hydrogenation has ended after 2 hours. The catalyst is filtered off with suction and the solution is concentrated in vacuo under nitrogen. The hydrochloride is precipitated by adding ether, mp = 274 to 28o °. c) i-Phenyl-2-aminoindanol- (3) 8.3g of i-phenyl-2-aminoindanone- (3) -hydrochloride are dissolved in ethanol and with the aforementioned catalyst with the addition of a palladium (II) chloride solution, containing 0.5 g of palladium (II) chloride, hydrogenated at room temperature. The hydrogenation has ended after 2 hours. The solution filtered off from the catalyst is evaporated and the residue is taken up in water. The base is precipitated from the solution while cooling with ammonia. The i-phenyl-2-aminoindanol- (3) can be recrystallized from dioxane; F. = 189 to igi °. (Dioxane is retained as crystal dioxane.) Salts can be obtained from the base in a manner known per se. The bitartrate melts at 187 to 18g ° (decomp.), The neutral sulfate at Zig up to 221 ° (decomp.) And the hydrochloride is strongly hygroscopic. d) i-Phenyl-2-dimethylamino-indanol- (3) 4.4 g of i-phenyl-2-aminoindanol- (3) are mixed with 5.1 g of formic acid and 3.6 g of 37% Formaldehyde solution added. The mixture is heated on the steam bath for 4 to 5 hours. After the evolution of gas has subsided, a clear, yellowish liquid forms. After the heating has ended, 2 g of concentrated hydrochloric acid are added and the reaction solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in water and the solution is decolorized with charcoal. The base is precipitated with ammonia and extracted with warm chloroform. After separation, the base is triturated with petroleum ether, suction filtered and converted into the hydrochloride with a temperature of 194 to 1g6 °. The i-phenyl-2-aminoindanol- (3) can also be alkylated as follows: 11.3 g of i-phenyl-2-aminoindanol- (3) are mixed with 75 cc of ethanol, 5.3 g of benzaldehyde and 2 drops of piperidine and refluxed for 2 hours. After the mixture has cooled to room temperature, it is stirred into zoo cc of ice water. The Schiff base formed is initially greasy, but gradually solidifies. After crystallization from methanol, a yield of 9.7 g, mp = 142 ° to 143 °, is obtained. To hydrogenate the Schiff base, 8.9 g are dissolved in 120 cc of dioxane. Raney nickel is used as the catalyst and the reduction is carried out under normal conditions. After 2 hours the hydrogen uptake is 100% of theory. At this point the hydrogenation is interrupted. The catalyst is filtered off, the solution is concentrated in vacuo, water is added, the i-phenyl-2-benzylazninoindanol- (3) is filtered off with suction, washed with water and, after drying over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide, a yield of 8 is obtained , 7 g. After recrystallization from methanol, the melting point is 155 to 156 °.

5,1 g i-Phenyl-2-benzylaminoindanol-(3) werden zur Methylierung mit 4,2 g 85°/oiger Ameisensäure und 1,5 g 38°/aigem Formaldehyd versetzt. Die Reaktionsmischung wird q. Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Hierbei tritt eine starke Kohlensäureentwicklung auf, und es bildet sich eine klare braune Lösung, die nach dem Versetzen mit 2 ccm konzentrierter Salzsäure im Vakuum möglichst weitgehend eingeengt wird. Den Rückstand versetzt man mit Sodalösung und zieht das i-Phenyl-2-N-benzyl-N-methyl-aminoindänol-(3) mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird auf dem Dampfbad eingeengt. Das Hydrochlorid fällt man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Die Substanz läßt sich aus Methanol-Äther umfällen. Ausbeute 5,4 g, F. = 224 bis 225° unter Zersetzung.5.1 g of i-phenyl-2-benzylaminoindanol- (3) are used for methylation 4.2 g of 85% formic acid and 1.5 g of 38% formaldehyde were added. The reaction mixture will q. Heated for hours on the steam bath. A strong development of carbonic acid occurs here on, and a clear brown solution forms, which after adding 2 ccm concentrated hydrochloric acid is concentrated as much as possible in vacuo. The residue one adds soda solution and pulls the i-phenyl-2-N-benzyl-N-methyl-aminoindenol- (3) with chloroform. The chloroform solution is concentrated on the steam bath. The hydrochloride one falls by adding ethereal hydrochloric acid. The substance can be extracted from methanol-ether fall over. Yield 5.4 g, mp = 224 to 225 ° with decomposition.

Zur Entbenzylierung werden 4,8 g i-Phenyl-2-N-benzyl-N-methyl-aminoindanol-(3)-hydrochlorid in 7o ccm Methanol gelöst und mit 96o mg Palladiummohr bei 5o° und unter Normaldruck hydriert. Nach 35 Minuten beträgt die Wasserstoffaufnahme i Mol. Nach dem Absaugen des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Äther versetzt. Das ausgeschiedene i-Phenyl-2-methylaminoindanol-(3)-hydrochlorid wird abgesaugt und mit Äther gewaschen, Ausbeute 4 g; F. = i5o bis 152°. Die bei ioo° getrocknete Substanz enthält 1/2 Mol Wasser. Die aus dem Hydrochlorid durch Fällung mit Sodalösung gewonnene freie Base schmilzt bei 165 bis 167°. Soll die N-Alkylierung unter Bildung eines heterocyclischen Ringes erfolgen, so werden 2,25 g i-Phenyl-2-aminoindanol-(3) mit 2,3 9 Pentamethylendibromid und 2o ccm wasserfreiem Toluol versetzt. Man kocht die Lösung unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden am Rückflußkühler. Sodann fügt man r,7 g Natriumbicarbonat und ro ccm Toluol zu und kocht unter gutem Rühren noch weitere 15 Stunden am RückfluBkühler. Nach dem Erkalten versetzt man die Lösung mit verdünnter Natronlauge und Chloroform. Die Chloroform-Toluol-Lösung wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Auf dem Dampfbad engt man die Chloroform-Toluol-Lösung ein und fällt sodann mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des r-Phenyl-2-piperidinoindanols=(3). Zur Reinigung löst man das Hydrochlorid in Methanol, entfärbt die Lösung mit Kohle und versetzt sie sodann mit Äther, wobei das Hydrochlorid ausfällt; F. = 247 bis 248°. Beispiel 2 r-Phenyl-r-methyl-2-aminoindanol-(3) 15 g r-Phenyl-r-methylindanon-(3), dargestellt nach C. F. Koelsch, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 65, 1943, S. 59, werden mit 150 ccm Benzol versetzt. Unter Rühren und Eiswasserkühlung leitet man in die Lösung Salzsäuregas ein und tropft langsam 8 g Butylnitrit zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kühlbad und saugt nach weiteren 30 Minuten das gebildete Isonitrosoketon ab. Die Kristalle werden mit Petroläther nachgewaschen, sie besitzen einen F. = 1g6 bis r98°.For debenzylation, 4.8 g of i-phenyl-2-N-benzyl-N-methyl-aminoindanol- (3) hydrochloride are dissolved in 70 cc of methanol and hydrogenated with 96o mg of palladium black at 50 ° and under normal pressure. After 35 minutes, the hydrogen uptake is 1 mol. After the catalyst has been filtered off with suction, the solution is concentrated in vacuo and ether is added. The precipitated i-phenyl-2-methylaminoindanol (3) hydrochloride is filtered off with suction and washed with ether, yield 4 g; F. = 15o to 152 °. The substance, dried at 100 °, contains 1/2 mole of water. The free base obtained from the hydrochloride by precipitation with soda solution melts at 165 to 167 °. Is to take place to form a heterocyclic ring, the N-alkylation, as will be 2.25 g of i-phenyl-2-aminoindanol- (3) 2.3 9 Pentamethylendibromid and 2o cc anhydrous toluene. The solution is boiled with stirring and with exclusion of moisture for 3 hours on the reflux condenser. Then 0.7 g of sodium bicarbonate and ro cc of toluene are added and refluxed for a further 15 hours with thorough stirring. After cooling, the solution is mixed with dilute sodium hydroxide solution and chloroform. The chloroform-toluene solution is separated off and washed with water. The chloroform-toluene solution is concentrated on the steam bath and the hydrochloride of r-phenyl-2-piperidinoindanol = (3) is then precipitated with ethereal hydrochloric acid. For purification, the hydrochloride is dissolved in methanol, the solution is decolorized with charcoal and then ether is added, the hydrochloride precipitating; F. = 247 to 248 °. Example 2 r-Phenyl-r-methyl-2-aminoindanol- (3) 15 g of r-phenyl-r-methylindanone- (3), prepared according to CF Koelsch, Journ. At the. Chem. Soc., Vol. 65, 1943, p. 59, 150 cc of benzene are added. Hydrochloric acid gas is passed into the solution while stirring and cooling with ice water, and 8 g of butyl nitrite are slowly added dropwise. After 30 minutes, the cooling bath is removed and, after a further 30 minutes, the isonitrosoketone formed is filtered off with suction. The crystals are washed with petroleum ether, they have a F. = 1g6 to r98 °.

Zur Reduktion werden 12 g r-Phenyl-r-methyl-2-isonitrosoindanon-(3) mit 96 ccm Methanol versetzt, die 3,3 g Chlorwasserstoff enthalten. Als Katalysator verwendet man 2,8 g ro°/oige Palladium-Kohle. Die Hydrierung wird unter Normalbedingungen vorgenommen. Nach einer Wasserstoffaufnahme von 96 °/o der Theorie zur Reduktion der Isonitrosogruppe aktiviert man den Katalysator durch Zugabe von 2,9 ccm einer ro°/oigen Palladium (II)-chloridlösung (bezogen auf Pd). Dadurch wird die Ketogruppe hydriert. Nach einer Wasserstoffaufnahme von 96,10/, der Theorie bleibt die Hydrierung praktisch stehen. Man saugt die Mischung vom Katalysator ab, verdünnt sie mit Wasser und versetzt sie mit Sodalösung. Die ausgefallene Base wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Exsikkator löst man sie in Chloroform, entfärbt die Lösung mit Kohle und fällt das Hydrochlorid des r-Phenyl-r-methyl-2-aminoindanola-(3) mit ätherischer Salzsäure; F. = 222 bis 224°. Beispiel '3 r-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3) 29 g r-Phenyl-5-methylindanon, dargestellt z. B. nach Pfeiffer und Roos, J. für prakt. Chemie, Bd. 159, 1941, S. 13 bis 35, werden in 261 ccm Benzol gelöst. Unter Rühren und Einleiten von Chlorwasserstoff tropft man in die mit Eiswasser gekühlte Lösung 14,2 g Butylnitrit. Das Isonitrosoketon fällt schon nach etwa 2o Minuten aus. Man läßt jedoch noch r Stunde zur Vervollständigung der Umsetzung nachreagieren und saugt sodann den Niederschlag ab, der mit kaltem Benzol nachgewaschen wird. Ausbeute 21,z g an rohem r-Phenyl-5-methyl-2 isonitrosoindanon-(3) ; F. = 2=z bis 2i2° unter Zersetzung. 12,5 g r-Phenyl-5-methyl-2-isonitrosoindanon-(3) werden in roo ccm Methanol gelöst, die 5,5 g Chlorwasserstoff enthalten. Man fügt 3 g Palladium-Kohle als Katalysator zu und hydriert bei Zimmertemperatur und Normaldruck. Wenn die Wasserstoffaufnahme etwa 2 Mol entspricht, wird der Katalysator durch Zugabe einer Palladium (II)-chloridlösung, die o,78 g Palladium (II)-chlorid enthält, aktiviert. Bei der nun weiter durchgeführten Hydrierung wird die Ketogruppe reduziert. Ist die Hydrierung zum Stillstand gekommen, so filtriert man die Lösung vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kohle entfärbt. Aus dem Filtrat fällt man durch Zugabe vori Ammoniaklösung das r-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3) aus. Die Base wird in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen über Caliumcarbonat engt man die Chloroformlösung stark ein und fällt dann das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Nach dem Umfällen aus Methanol-Äther besitzt das 1-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol-(3)-hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 232°.For the reduction, 96 cc of methanol containing 3.3 g of hydrogen chloride are added to 12 g of r-phenyl-r-methyl-2-isonitrosoindanon- (3). 2.8 g ro% palladium-carbon are used as the catalyst. The hydrogenation is carried out under normal conditions. After a hydrogen uptake of 96% of theory for the reduction of the isonitroso group, the catalyst is activated by adding 2.9 cc of a percent palladium (II) chloride solution (based on Pd). This hydrogenates the keto group. After a hydrogen uptake of 96.1 0 /, the theory hydrogenation remains practical. The mixture is filtered off with suction from the catalyst, diluted with water and treated with soda solution. The precipitated base is filtered off with suction and washed with water. After drying in a desiccator, it is dissolved in chloroform, the solution is decolorized with charcoal and the hydrochloride of r-phenyl-r-methyl-2-aminoindanola- (3) is precipitated with ethereal hydrochloric acid; F. = 222 to 224 °. Example '3 r-Phenyl-5-methyl-2-aminoindanol- (3) 29 g of r-phenyl-5-methylindanone, shown e.g. B. according to Pfeiffer and Roos, J. für Practical Chemistry, Vol. 159, 1941, pp. 13 to 35, are dissolved in 261 cc of benzene. While stirring and passing in hydrogen chloride, 14.2 g of butyl nitrite are added dropwise to the solution, which has been cooled with ice water. The isonitrosoketone precipitates after about 20 minutes. However, the reaction is allowed to continue for another hour to complete the reaction and the precipitate is then filtered off with suction and washed with cold benzene. Yield 21, zg of crude r-phenyl-5-methyl-2-isonitrosoindanone- (3); F. = 2 = z to 2i2 ° with decomposition. 12.5 g of r-phenyl-5-methyl-2-isonitrosoindanon- (3) are dissolved in roo ccm of methanol which contains 5.5 g of hydrogen chloride. 3 g of palladium-carbon are added as a catalyst and the mixture is hydrogenated at room temperature and normal pressure. When the hydrogen uptake corresponds to about 2 mol, the catalyst is activated by adding a palladium (II) chloride solution which contains 0.78 g of palladium (II) chloride. In the hydrogenation that is now carried out, the keto group is reduced. If the hydrogenation has come to a standstill, the solution is filtered off from the catalyst and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in water and decolorized with charcoal. The r-phenyl-5-methyl-2-aminoindanol- (3) is precipitated from the filtrate by adding ammonia solution. The base is taken up in chloroform. After drying over potassium carbonate, the chloroform solution is strongly concentrated and the hydrochloride is then precipitated by adding ethereal hydrochloric acid. After reprecipitation from methanol-ether, the 1-phenyl-5-methyl-2-aminoindanol- (3) hydrochloride has a melting point of 232 °.

Claims

PATENT CLAIMS: r. Process for the preparation of analeptically active 2-aminoindan compounds, characterized in that 3-indanones of the general formula which are substituted in the 2-position r-position in which R = hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydrocarbon radical and R` denotes hydrogen and only optionally alkyl or alkoxy groups, introduces an amino group -N <Rz according to procedures known per se, in which R1 and R2 denote either hydrogen, alkyl or aralkyl groups or in which R1 and RZ together with the nitrogen atom N can form a heterocyclic ring, which can also contain further heteroatoms such as 0, S or N, and the resulting r-substituted 2-aminoindanone- (3) in a manner also known per se catalytically hydrogenated to the secondary alcohol under mild conditions.

2. Procedure according to claim r, characterized in that the r-substituted 3-indanones halogenated and the halogen derivative with ammonia, primary or secondary amines implements.

3. The method according to claim r, characterized in that the r-substituted 3-indanones are treated with nitrosating agents, the 2-isonitroso group of the 2-isonitrosoindanone (3), optionally with temporary protection of the keto group, reduced to the amino group and this if desired alkylated. Referred publications: Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Vol. = 2A, = 948, p. 195; Gazz. Chem. Ital., Vol. 81, 1951, pp. 563-569; U.S. Patents Nos. 2,549,683, 2,549,684, 2,549,685, 2,441,069 , 9,573,644, 2,625,567; Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 70, 1948, p. 1386;

Journ. Organic Chem., Vol. 14, 1949, pp. 907; Compt. rend. Soc. biol., Vol. 139, 1945, pp. 944 and 945, reported in Chemical Abstracts 1947, Sp. 203a); Organic Reactions, Vol. IV, 1948, p. 174; Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 75, 1953 p. 370, Vol. 65, 1943, p. 1984, Vol. 72, 1950, p. 3410; Reports d. German chem. Ges., Vol. 75, 1942, p. 4a9; H ouben - W ey 1, Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. 4, 1941, 3rd Edition, p.463 and 58o.