DEA0018894MA

DEA0018894MA -

Info

Publication number: DEA0018894MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 2. Oktober 1953 Bekanntgemacht am 15. März 1956Registration date: October 2, 1953. Advertised on March 15, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

KLASSE 30h GRUPPE 2o3 A 18894 IVa/30 h CLASS 30h GROUP 2o3 A 18894 IVa / 30 h

Dr. Josef Klosa, BerlinDr. Josef Klosa, Berlin

ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor

Asal Fabrik biologischer und pharmazeutischer Präparate, Rudolf Hobl,Asal factory of biological and pharmaceutical preparations, Rudolf Hobl,

BerlinBerlin

Verfahren zur Herstellung eines gegen Magen- und Darmgeschwüre wirksamen, aber unschädlichen Succus-Liquiritiae-PräparatesProcess for the preparation of an anti-gastrointestinal ulcer effective but harmless succus liquiritiae preparation

Bekanntlich entfalten Extrakte des Süßholzes (Succus Liquiritiae) auf Magen- und Darmgeschwüre eine heilende und lindernde Wirkung, jedoch steht einer breiteren Anwendung dieser Extrakte deren Giftigkeit bzw. Nebenwirkung im ^: Wege. Weiterhin steht auch die Frage noch vollkommen offen, welchen Inhaltsstoffen von Succus Liquiritiae nun die eigentliche Heilwirkung zukommt und welche für die Nebenwirkungen verantwortlich gemacht werden sollen. Die diesbezüg- » liehen Angaben in der medizinischen Literatur sind außerordentlich widerspruchsvoll. Dies mag zu einem großen Teil daran liegen, daß pharmakologische und klinische Prüfungen kaum und selten mit den reinen Inhaltsstoffen von Succus Liquiritiae durchgeführt worden sind. Außerdem spielen sowohl für die Heilwirkung als auch für die Nebenwirkung die Art und Methode der Extraktionen des Süßholzes eine Rolle, so daß die Wirkung der Extrakte, Succus Liquiritiae, je nach der Herkunft der Handelserzeugnisse auch sehr verschieden sein kann.Are known to show extracts of licorice (Succus Liquiritiae) on gastric and intestinal ulcers healing and soothing effect, however, wider use of these extracts is their toxicity or side ^effect: ways. Furthermore, the question is still completely open, which ingredients of Succus Liquiritiae now have the actual healing effect and which should be held responsible for the side effects. The related information in the medical literature is extremely contradictory. This may in large part be due to the fact that pharmacological and clinical tests have rarely and rarely been carried out with the pure ingredients of Succus Liquiritiae. In addition, the type and method of extracting the liquorice play a role both for the medicinal effect and for the side effects, so that the effect of the extracts, Succus Liquiritiae, can be very different depending on the origin of the commercial products.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Beobachtung, daß eine Behandlung der wäßrigenThe invention is based on the surprising observation that a treatment of the aqueous

509 697/451509 697/451

A 18894 IVa/30hA 18894 IVa / 30h

-Lösungen von Succus Liquiritiae mit Bolus alba und Gelatine die bekannten Nebenwirkungen des Succus Liquiritiae, wie Bildung von Ödemen usw.. praktisch zum Verschwinden bringt. Hierbei soll allerdings die Chemie der Wirkstoffe mit Heilwirkung und derjenigen, welche die Nebenwirkungen verursachen, nicht zur Diskussion gestellt werden, sondern nur die Tatsache,.daß im Tierversuch diejenigen Extrakte, welche mit Bolus alba und Gelatinie behandelt wurden, eine viel geringere Giftigkeit besitzen als solche, die nicht mit Bolus alba behandelt worden sind. Der adsorbierende' Effekt von Bolus alba ist in vitro dadurch kenntlich und nachweisbar, daß nach Behandlung der wäßrigen Lösung von Succus Liquiritiae oder der wäßrige Extrakt des Süßholzes mit Bolus alba, darauffolgende Entfernung von Bolus alba durch Filtration oder Abdekantion und Ansauerung der Filtrate mit Mineralsäure, die sauer reagierenden Bestandteile aus den Filtraten schön fest, rasch und nahezu pulverförmig gefällt werden, während ohne Behandlung mit Bolus alba die Ausfällung harzig ist, sehr oft schwer absetzbar und schwer abtrennbar. Das ist ein experimenteller Beweis, daß Bolus alba zumindest viele harzige Bestandteile adsorbiert. Wird nun aus so behandelten Lösungen die Glycyrrhizinsäure gefällt und diese reine Säure isoliert, so· zeigt es sich, daß die Reinigungsoperationen für GIycyrrhizinsäure viel einfacher sind, vor allem ist kenntlich, daß in solchen Fällen das Kalisalz der Glycyrrhizinsäure aus Eisessig in schönen, großen KristaHlen kristallisiert, während ohne Behandlung mit Bolus alba das Kalisalz in winzigen, fast amorphen Kristallen,. die mit Harzen durchsetzt sind, kristallisiert.-Solutions of succus liquiritiae with bolus alba and gelatine the known side effects of the Succus Liquiritiae, such as formation of edema, etc .. practically disappears. Here should however, the chemistry of the active ingredients with medicinal properties and those with the side effects cause, are not put up for discussion, but only the fact that in animal experiments those extracts which contain Bolus alba and Gelatinie have a much lower toxicity than those not treated with Bolus alba have been treated. The adsorbing 'effect of Bolus alba is recognizable in vitro and demonstrable that after treatment of the aqueous solution of Succus Liquiritiae or the aqueous Extract of liquorice with bolus alba, subsequent removal of bolus alba by filtration or decanting and acidification of the filtrates with mineral acid, the acidic components from the filtrates nice and firm, quick and almost be precipitated in powder form, while without treatment with Bolus alba the precipitate is resinous, very much often difficult to remove and difficult to separate. This is experimental evidence that bolus alba at least many resinous components adsorbed. Now, from solutions treated in this way, glycyrrhizic acid becomes precipitated and this pure acid isolated, so · shows it turns out that the purification operations for glycyrrhizic acid are much simpler, above all it can be seen that in such cases the potassium salt of Glycyrrhizic acid crystallizes from glacial acetic acid in beautiful, large crystals while left untreated with Bolus alba the potassium salt in tiny, almost amorphous crystals. which are interspersed with resins, crystallized.

Die durch Bolus alba adsorbierten Bestandteile lassen sich weder mit sauren noch basischen Medien, wie Mineralsäuren und Alkalien, herauslösen, sondern nur mit organischen Lösungsmitteln, wie heißem Alkohol, Gemischen von Alkoholen mit Diätlhyläther oder Benzol. Das ist ein Beweis dafür, daß die durch Bolus alba adsorbierten Bestandteile weder in dem sauer reagierenden Magen noch im alkalisch reagierenden Darm in Freiheit gelangen können.The components adsorbed by Bolus alba cannot be mixed with either acidic or basic media, like mineral acids and alkalis, but only with organic solvents like hot alcohol, mixtures of alcohols with diethyl ether or benzene. This is proof that the constituents adsorbed by Bolus alba neither in the acidic reacting stomach nor can reach freedom in the alkaline-reacting intestine.

Der Zusatz der Gelatine unterstützt einerseits die adsorptive Bindung der harzigen Bestandteile an Bolus alba, andererseits wirkt Gelatine sozusagen als lenkbarer Lösungsvermittler für die gelösten und nicht adsorbierten Bestandteile von Succus Liquiritiae, indem die Gelatine je nach den physiologischen Bedingungen i'hre zusammenhaltenden Bestandteile von Succus Liquiritiae frei gibt. In vitro kann dieser Effekt durch die Zeitdauer von mit Bolus alba und Gelatine präparierten Succus Liquiritiae bis. zur vollständigen Auflösung verfolgt werden; z. B. erfolgt die Auflösung eines solchen Präparates in Wasser langsamer als bei einem gewöhnlichen nicht präparierten Succus-Liquiritiae-Extrakt, weiterhin bei einem p_H-Wert von 3 langsamer als bei p_H 5 bis 8.On the one hand, the addition of gelatine supports the adsorptive binding of the resinous components to bolus alba; on the other hand, gelatine acts as a directable solubilizer for the dissolved and non-adsorbed components of Succus Liquiritiae free gives. In vitro this effect can be increased by the duration of succus liquiritiae prepared with bolus alba and gelatin. to be prosecuted for complete dissolution; z. For example, the resolution is carried out such a preparation in water more slowly than in an ordinary unprepared Succus-Liquiritiae extract, continue at a _pH value of 3 slower than at _pH 5 to 8.

Da nun die durch Bolus alba adsorbierten Bestandteile von Succus Liquiritiae weder durch Wasser noch durch Säuren noch durch Alkalien eluiert werden, sondern mir mittels 'heißer organischer Lösungsmittel, so ist es nicht nötig, Bolus alba aus dem behandelten Lösungsmittel für die Herstellung pharmazeutischer Präparate zu entfernen, sondern die gesamte Masse kann durch Zusatz von Füllstoffen eingedickt und granuliert werden. 'Since now the components of Succus Liquiritiae adsorbed by Bolus alba neither by water be eluted by acids or alkalis, but by means of 'hot organic solvents, so it is not necessary to make bolus alba from the treated solvent to remove pharmaceutical preparations, but the entire mass can be achieved by adding fillers be thickened and granulated. '

Darüber hinaus konnte im, Tierversuch mit den durch Bolus alba adsorbierten und durch organische Lösungsmittel extrahierten harzigen Bestandteilen des Succus Liquiritiae nach Verfütterung an Ratten festgestellt werden, daß die Tiere bei einer 30-bis 5ofach geringeren Dosis verendeten, als dies bei Succus Liquiritiae der Fall war. Weiterhin zeigte sich,. daß nicht mit Bolus alba behandelte Lösungen von Succus Liquiritiae 15- bis 25mal giftiger im Tierversuch waren als solche, deren Lösung vorher mit Bolus alba.behandelt wurde.In addition, in animal experiments with the resinous matter adsorbed by bolus alba and extracted by organic solvents des Succus Liquiritiae after feeding to rats it is found that the animals at a 30 to 5 times lower dose than was the case with Succus Liquiritiae. Farther has shown,. that solutions of Succus Liquiritiae not treated with Bolus alba 15 to 25 times were more toxic in animal experiments than those whose solution had previously been treated with Bolus alba.

Wurde an Stelle von Bolus alba Tierkohle als Adsorptionsmittel verwendet, so wurde einerseits ein viel geringerer Effekt beobachtet (z. B. erfolgte die Absetzung der sauren" Bestandteile nach An- 85 ' säuerung der Lösungen langsamer), andererseits konnte kein Unterschied in der Toxizität von mit Tierkohle behandelten Lösungen und unbehandelten beobachtet werden. Durch Verwendung von Magnesiumtrisilikat sowie anderen Adsorptionsmitteln, wie Bentonit, wurde ebenso keine im gewünschten Sinne verlaufende Adsorption beobachtet.If animal charcoal was used as an adsorbent instead of Bolus alba, then on the one hand a much smaller effect was observed (e.g. the acidic constituents were deposited after an 85 ' acidification of the solutions slower), on the other hand there was no difference in the toxicity of with Animal charcoal-treated solutions and untreated solutions can be observed. By using magnesium trisilicate as well as other adsorbents, such as bentonite, were also none in the desired Sensory progressive adsorption observed.

Sowohl die rein präparativen Beobachtungen wie die Tierversuche sprechen dafür, daß nun Bolus alba (nicht aber Kohle oder Magnesiumsilikat bzw. Bentonit) Bestandteile von Succus Liquiritiae adsorptiv zu binden vermag. Diese adsorbierten Bestandteile zeichnen sich durch einen physiologischen Effekt aus, welcher die Giftigkeit von Succus Liquiritiae bei Überdosierung im Tierversuch erhöht. Dieser entgiftende Effekt von Bolus alba ist überraschend und war nicht zu erwarten. Die Behandlung der Lösungen von Succus Liquiritiae mit Bolus alba hat demnach nichts mit einfachen Misch verfahren zu tun.Both the purely preparative observations and the animal experiments suggest that now bolus alba (but not coal or magnesium silicate or bentonite) components of Succus Liquiritiae adsorptive able to bind. These adsorbed components are characterized by a physiological Effect that increases the toxicity of Succus Liquiritiae when overdosed in animal experiments. This detoxifying effect of Bolus alba is surprising and was not to be expected. The treatment the solutions of Succus Liquiritiae with Bolus alba therefore have nothing to do with simple mixing procedure to do.

example 1

9 kg Succus Liquiritiae und 1 kg Gelatine werden in 7,5 bis 8 1 Wasser von 60 bis 8o° C gelöst. In diese Lösung werden 6 kg Bolus alba portionsweise innerhalb von 2 Stunden eingerührt. Man rührt hoch 20 bis 60 Minuten. Hierauf wird die Masse durch Zusatz von Füllstoffen, wie einem Gemisch aus 12 kg Bolus alba, 10 bis 12 kg Maismehl (oder ähnliche Erzeugnisse), 3 bis 4kg Natriumbicarbonat, 3 kg Magnesiumsulfat, zu einem Granulat verarbeitet. 9 kg of succus liquiritiae and 1 kg of gelatin are used dissolved in 7.5 to 8 liters of water at 60 to 80 ° C. 6 kg of bolus alba are poured into this solution in portions stirred in within 2 hours. Stir for 20 to 60 minutes. Thereupon the mass becomes by adding fillers, such as a mixture of 12 kg bolus alba, 10 to 12 kg corn flour (or similar products), 3 to 4 kg of sodium bicarbonate, 3 kg of magnesium sulfate, processed into granules.

Example2

9 kg Succus Liquiritiae, 1 kg Gelatine werden unter 7,5 bis 8 1 Wasser in 60 bis 8o° C gelöst. In diese Lösung werden 6 kg Bolus alba eingerührt. * Nach zweistündigem Rühren können noch weitere Zusätze, wie Fermente oder synthetische Spasmolytica, eingerührt werden. Die Aufarbeitung erfolgt 125, wie nach Beispiel 1.9 kg of succus liquiritiae, 1 kg of gelatin are used under 7.5 to 8 liters of water dissolved in 60 to 80 ° C. 6 kg Bolus alba are stirred into this solution. * After two hours of stirring, further additives, such as ferments or synthetic antispasmodics, be stirred in. Working up is carried out as in Example 1.

697/451697/451

Claims

A 18894 IVa/30 hA 18894 IVa / 30 h

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS:

ι. Process for the production of a succus liquiritiae preparation, characterized in that an aqueous solution of Succus Liquiritiäe treated with gelatin and bolus alba.

2. The method according to claim i, characterized in that the amounts of Succus Liquiritiäe, Bolus alba and gelatin approximately in the following ratio to each other 8.0 to ΐο, ο parts (Succus Liquiritiäe) ¹⁰ 5, o to 6, o - (Bolus alba ) o, 5 to i, 2 - (gelatin)

be applied.