DE959731C

DE959731C - Process for the production of sulfur-containing salicylic acid derivatives

Info

Publication number: DE959731C
Application number: DEF14409A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Schraufstaetter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1954-04-10
Filing date: 1954-04-10
Publication date: 1957-03-14

Description

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Salicylsäürederivaten Es wurde gefunden, daß man neue und wertvolle Salicylsäurederivate in sehr guter Ausbeute erhält, wenn man in an sich bekannter Weise 4.-Aminosalicylsäure diazotiert, durch Behandlung mit Schwefeldioxyd und Chlorwasserstoff in das Salicylsäure-4-sulfochlorid überführt und dieses mit Ammoniak oder Aminen umsetzt.Process for the preparation of sulfur-containing salicylic acid derivatives It has been found that new and valuable salicylic acid derivatives are very good Yield is obtained if 4-aminosalicylic acid is diazotized in a manner known per se, by treatment with sulfur dioxide and hydrogen chloride into salicylic acid-4-sulfochloride transferred and this reacts with ammonia or amines.

Die Durchführung dieser Reaktion kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann man z. B. die q.-Aminosalicylsäure diazotieren und dann in eine Lösung von Chlorwasserstoff-und Schwefeldioxyd in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, wie z: B. Eisessig, eintragen, die außerdem katalytische Mengen eines Kupfersalzes enthält. Man kann aber auch die Diazotierung gleich in der Lösung von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxyd vornehmen. Das so erhaltene Salicylsäure-4-sulfochlorid wird dann erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden mit Ammoniak oder Aminen umgesetzt. Bei der Anwendung von Ammoniak entsteht Salicylsäure-q.-sulfonamid. Eine Verbindung dieser Struktur wurde angeblich schon von W a 1 k e r (J. Am. Chem. Soc., 19, S. 578) hergestellt, doch haben später M e 1 d r u m und S h a h (J. Brit. Chem. SOC., 123, S.. 1988) nachgewiesen, daß es sich bei dem von W a 1 k e r erhaltenen Produkt um Salicylsäure-5-sulfonamid handelt.This reaction can be carried out in various ways. So you can z. B. diazotize the q-aminosalicylic acid and then enter it into a solution of hydrogen chloride and sulfur dioxide in water and / or organic solvents, such as glacial acetic acid, which also contains catalytic amounts of a copper salt. But you can also carry out the diazotization directly in the solution of hydrogen chloride and sulfur dioxide. The salicylic acid-4-sulfochloride thus obtained is then reacted with ammonia or amines according to the invention by methods known per se. When using ammonia, salicylic acid-q.-sulfonamide is formed. A compound of this structure was allegedly already made by W a 1 ker (J. Am. Chem. Soc., 19, p. 578), but later M e 1 drum and S hah (J. Brit. Chem. SOC., 123, S. 1988) demonstrated that the product obtained from W a 1 ker is salicylic acid-5-sulfonamide.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Produkte haben antipyretische und antiarthritische Wirkung.The products obtainable by the process according to the invention have anti-pyretic and anti-arthritic effects.

Bei Eiweißarthritisversuchen an Ratten wurde festgestellt, daß nach peroraler Verabreichung von 15o mg/kg Acetylsalicylsäure die arthritischen Erscheinungen auf 6q.0/0 und bei i50 mg/kg Salicylsäure-4-sulfonamid auf 6o % der Kontrollgruppe reduziert werden. Bei gleicher Wirkung ist aber Salicylsäure-4-sulfonamid wesentlich besser verträglich. An Ratten können 2,5 9/kg sowohl i. p. als . auch per os verabreicht werden, ohne Nebenerscheinungen hervorzurufen. Bei Acetylsalicylsäure beträgt die höchst verträgliche Dosis etwa o,6 g/kg, und bei i g/kg ist bereits die mittlere letale Dosis erreicht.In protein arthritis tests on rats it was found that after oral administration of 150 mg / kg acetylsalicylic acid reduces the arthritic symptoms on 6q.0 / 0 and at 150 mg / kg salicylic acid-4-sulfonamide reduced to 60% of the control group will. With the same effect, however, salicylic acid-4-sulfonamide is much better compatible. In rats, 2.5 9 / kg both i.v. p. as . also administered orally without causing side effects. For acetylsalicylic acid this is The most tolerated dose is around 0.6 g / kg, and i g / kg is already the middle one lethal dose reached.

Beispiel i 300 g p-aminosalicylsaures Natrium (# 2 H2 O) werden in q.80 ccm Wasser und 2o ccm io%iger Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von i05 g Natriumnitrit in 2i0 ccm Wasser versetzt. Die so erhaltene Lösung wird bei - io° in 450 ccm Eisessig und goo ccm Salzsäure unter starkem Rühren langsam zufließen gelassen. Inzwischen wurden 750 ccm Eisessig mit Schwefeldioxyd gesättigt und mit 12 g Küpferchlorür versetzt. In diese Lösung wird die Diazolösung, die teilweise ausgefallen ist, unter Rühren eingegossen. Unter Stickstoffentwicklung tritt nun die gewünschte Reaktion ein. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Man nimmt nun in Äther auf, wobei geringe Mengen eines Nebenproduktes ungelöst zurückbleiben, filtriert ab und verdampft den Äther. Das so in 8o- bis go°/oiger Ausbeute gewonnene Salicylsäure-q.-sulfochlorid schmilzt bei igo bis igi° unter Zersetzung.Example i 300 g of p-aminosalicylic acid sodium (# 2 H2 O) are dissolved in q.80 ccm of water and 2o ccm of 10% sodium hydroxide solution, and a solution of 105 g of sodium nitrite in 2io ccm of water is added. The solution obtained in this way is slowly allowed to flow in at - 10 ° in 450 cc of glacial acetic acid and 100 cc of hydrochloric acid with vigorous stirring. In the meantime 750 cc of glacial acetic acid were saturated with sulfur dioxide and mixed with 12 g of copper chloride. The diazo solution, which has partially precipitated, is poured into this solution while stirring. The desired reaction now occurs with evolution of nitrogen. After standing for several hours, it is suctioned off and washed with water. It is then taken up in ether, small amounts of a by-product remaining undissolved, filtered off and the ether evaporated. The salicylic acid-q-sulfochloride obtained in this way in 80 to 20% yield melts at igo to igi ° with decomposition.

2o g Salicylsäure-4-sulfochlorid werden unter Kühlen in ioo ccm konzentriertes wäßriges Ammoniak eingetragen. Hierauf wird noch kurze Zeit gelinde erwärmt und dann unter. Kühlen mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser r-schmilzt das Salicylsäure-q.-sulfonamid bei 25q.° unter Zersetzung.2o g of salicylic acid-4-sulfochloride are concentrated in 100 ccm with cooling registered aqueous ammonia. This is followed by gentle warming for a short time and then under. Cool acidified with hydrochloric acid. The deposited precipitate is Aspirated and washed with water. R-melts after recrystallization from water the salicylic acid-q-sulfonamide at 25q. ° with decomposition.

Beispiel 2 15,39 des nach der Vorschrift im Beispiel i hergestellten Salicylsäure-4-sulfochlorids werden unter Rühren in ein Gemisch von 2o g Di-n-propylamin und 30 ccm Benzol eingetragen. Nach einstündigem Rühren wird mit Petroläther 'versetzt, abgesaugt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt.' Das so erhaltene Salicylsäure-4-sulfon-di-n-propylamid wird aus 5o%igem Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei i47°.EXAMPLE 2 15.39 of the salicylic acid-4-sulfochloride prepared according to the procedure in example i are introduced into a mixture of 20 g of di-n-propylamine and 30 cc of benzene with stirring. After stirring for one hour, petroleum ether is added, the mixture is filtered off with suction and the residue is treated with dilute hydrochloric acid. The salicylic acid-4-sulfon-di-n-propylamide obtained in this way is recrystallized from 50% alcohol and then melts at 147 °.

Auf gleiche Weise kann' bei Verwendung von Di-n-butylamin an Stelle von Di-n-propylamindas Salicylsäure-4-sulfon-di-n-butylamid-vom Schmelzpunkt i35° gewonnen werden.In like manner, di-n-n propylamindas salicylic acid-4-sulfone-di-n-butylamide from the can 'with the use of di-n-butylamine in place vo are obtained Melting point i35 °.

Beispiel 3 i0,8 g m-Phenylendiamin .werden in 300 ccm Wasser gelöst und abwechselnd unter Rühren 47,2 g Salicylsäure-4-sulfochlorid, das nach der Vorschrift von Beispiel i hergestellt ist, und eine Lösung von 16 g Natriumhydroxyd in 8o ccm Wasser in Portionen hinzugefügt. Man läßt über Nacht stehen, saugt das ausgefallene Natriumsalz ab, löst in warmem Wasser auf und fällt mit Salzsäure. Die so gewonnene Verbindung der Formel kann aus 5o%igem Alkohol umkristallisiert werden und schmilzt bei 283o.EXAMPLE 3 0.8 g of m-phenylenediamine are dissolved in 300 cc of water and 47.2 g of salicylic acid-4-sulfochloride, which is prepared according to the procedure of Example 1, and a solution of 16 g of sodium hydroxide in 80 cc, alternately with stirring Water added in portions. The mixture is left to stand overnight, the precipitated sodium salt is filtered off with suction, dissolved in warm water and precipitated with hydrochloric acid. The compound of the formula obtained in this way can be recrystallized from 50% alcohol and melts at 283o.

Wird bei diesem Versuch an Stelle - von m-Phenylendiamin p-Phenylendiamin verwendet, so entsteht das N, N'-Bis-(3-oxy-4-carboxyphenylsulfonyl)-p-phenylendiaminvom F. 3i5°.In this experiment, instead of m-phenylenediamine, p-phenylenediamine used, the N, N'-bis (3-oxy-4-carboxyphenylsulfonyl) -p-phenylenediamine is formed from F. 3i5 °.

Beispiel 4 23,6 g Salicylsäure-4-sulfochlorid, hergestellt nach Beispiel i, werden in 75 ccm Alkohol gelöst und unter Kühlen 28 ccm Anilin hinzugefügt. Man läßt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, verdünnt mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Nach dem Umkristallisieren aus 5oo/oigem Alkohol schmilzt das so gewonnene Salicy1s4ure-4-sulfonsäureanilid bei 2q.6°.Example 4 23.6 g of salicylic acid-4-sulfochloride, prepared according to the example i, are dissolved in 75 cc of alcohol and 28 cc of aniline are added with cooling. Man let the reaction mixture stand for some time, dilute with water and acidify with Hydrochloric acid. After recrystallization from 500% alcohol, what is obtained in this way melts Salicy1s4ure-4-sulfonic acid anilide at 2q.6 °.

. Beispiel In 5o ccm 3oo/oige Dimethyläminlösung werden unter Rühren und Kühlen 23;6 g Salicylsäure-4-sulfochlorid, hergestellt nach Beispiel r, eingetragen. Nach einigen Stunden wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und aus 25o/oiger Essigsäure umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene Salicylsäure-4-sulfondimethylamid schmilzt bei 22o°.. EXAMPLE 300% dimethylamine solution is added to 50 cc, with stirring and cooling 23; 6 g of salicylic acid-4-sulfochloride, prepared according to Example r, entered. After a few hours, it is acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitate is made separated off and recrystallized from 25% acetic acid. The one obtained in this way Salicylic acid-4-sulfonedimethylamide melts at 22o °.

Die Ausbeuten bei der Umsetzung von -Salicylsäure-4-sulfochlorid mit Ammoniak und den vorstehend verwendeten Aminen sind nahezu quantitativ (über goo/o der Theorie).The yields in the implementation of salicylic acid-4-sulfochloride with Ammonia and the amines used above are almost quantitative (via goo / o theory).

Claims

Claim: Process for the preparation of sulfur-containing salicylic acid derivatives, characterized in that 4-aminosalicylic acid is diazotized in a manner known per se, converted into salicylic acid-4-sulfochloride by treatment with sulfur dioxide and hydrogen chloride and this is reacted with ammonia or amines.