DE912811C

DE912811C - Process for the production of thiosemicarbazones

Info

Publication number: DE912811C
Application number: DEF2143A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Behnisch; Dr Dr H C Hans Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1950-07-23
Filing date: 1950-07-23
Publication date: 1954-06-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen Im Patent 9o8 Gig werden O-Arylderivate der Oxybenzal-thiosemicarbazone beschriAben, die sich durch intensive Wirkung gegen Tuberkulose auszeichnen und verhältnismäßig gut verträglich sind. In Weiterbearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß man unter Erweiterung dieser Beobachtung ganz allgemein zu besonders intensiv therapeutisch wirksamen und gut verträglichen Produkten gelangt, wenn man Benzaldehyde, die in 4-Stellung direkt oder über ein stickstoff-, Schwefel- oder kohlenstoffhaltiges Zwischenglied mit einem einkernigen aromatischen oder heterocyclischen Ring verbunden sind, der seinerseits in 4'-Stellung eine Sauerstoff-, Schwefel- oder stickstoffhaltige Gruppe oder eine carboxylhaltige Gruppierung trägt oder funktionelle Derivate der Benzaldehyde mit Thiosemicarbazid zu Thiosemicarbazonen umsetzt, oder wenn man Benzaldehydthiosemicarbazone, die in 4-Stellung z. B. eine Amino- oder Sulfinsäuregruppe tragen, mit reaktionsfähigen halogensubstituierten einkernigen aromatischen oder heteroctyclischen Ringen umsetzt, die in p-Stellung zum Halogenatom eine sauerstoff-, Schwefel- oder stickstoffhaltige Gruppe oder eine carboxylhaltige Gruppierung tragen.Process for the production of thiosemicarbazones in patent 908 gig O-aryl derivatives of oxybenzal-thiosemicarbazones are described, which are characterized by have an intense effect against tuberculosis and are relatively well tolerated are. In further processing of this area it was found that under extension this observation generally leads to particularly intensive therapeutic effects and well-tolerated products, if you use benzaldehydes in the 4-position directly or through a nitrogen, sulfur or carbon containing link are linked to a mononuclear aromatic or heterocyclic ring, the in turn an oxygen, sulfur or nitrogen-containing group in the 4'-position or carries a carboxyl-containing group or functional derivatives of benzaldehydes with thiosemicarbazide to thiosemicarbazones, or if you use benzaldehyde thiosemicarbazones, in the 4 position z. B. carry an amino or sulfinic acid group with reactive converts halogen-substituted mononuclear aromatic or heteroctyclic rings, the one in the p-position to the halogen atom contains oxygen, sulfur or nitrogen Carry group or a carboxyl-containing group.

Dementsprechend handelt es sich bei den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung um Thiosemicarbazone, die sich von Diphenylen, Diphenylaminen, Diphenylsulfiden, Diphenylsulfoxyden oder Diphenylsulfonen ableiten. Sofern ein kohlenstoffhaltiges Zwischenglied vorliegt, kommen z. B. Diphenylmethane, Benzhydrole, Benzophenone, Dip4enylalkylmethane, Diphenyldialkylmethane oder Stiilbene in Betracht. In allen genannten Verbindungen kann der Benzolring, der nicht mit der p-ständigen Thiosemicarbazongruppe verbunden ist, durch einen heterocyclischen Ring, z. B. Pyridin, Pyrimidin oder Triazin ersetzt sein. Der in diesen Ringen bzw. im Bentolring p-ständige Substituent kann eine Nitro-, Alkylaminz-; Acylamino-, Alkylacylamino-, Alkoxy-, Alkyimercapto - oder Alkylsulfongruppe sein. Im Falle einer carboxylhaltigen Gruppierung kann die Carboxylgruppe entweder direkt am Ring stehen oder über aliphatische Reste mit dem Ring verbunden sein, z. B. in Form des - C H2 C O O H, -C H (Alkyl) C O O H, -C(Alkyl)2COOH oder-CH = CHCOOH-Restes. In diesen Fällen werden Verbindungen erhalten, die in Form ihrer Alkanolaminsalze wasserlöslich und injizierbar sind. Die so erhaltenen Verbindungen können nicht nur zur Behandlung der Tuberkulose und der Lepra verwendet werden, sondern stellen auch infolge ihrer hervorragenden entzündungswidrigen Eigenschaften wertvolle Heilmittel bei Arthritis dar. Beispiel i 2,3 g 4-Nitrodiphenyl-4'-aldehyd werden in ioo ccm Alkohol mit 2 bis 3 Tropfen Eisessig zum Sieden erhitzt. Sodann wird die heiße Lösung von i g Thiosemicarbazid in io ccm H20 zugefügt und weiter kurze Zeit im Sieden gehalten. Das Thiosemicarbazon des p-,Nitrodiphenyl-4'-aldehyds fällt schon in der Hitze aus. Nach Erkalten und Absaugen erhält man 2,4 g Thiosemicarbazon in Form gelber Kristalle vom Fp. etwa 25o° (unter Zersetzung).The compounds according to the present invention are accordingly Invention of thiosemicarbazones, which are different from diphenyls, diphenylamines, diphenyl sulfides, Derive diphenyl sulfoxides or diphenyl sulfones. Unless a carbonaceous one There is an intermediate link, z. B. Diphenylmethane, Benzhydroles, Benzophenones, Dip4enylalkylmethane, Diphenyldialkylmethane or Stiilbene into consideration. In all The compounds mentioned can be the benzene ring which does not have the p-position thiosemicarbazone group connected by a heterocyclic ring, e.g. B. pyridine, pyrimidine or Be replaced by triazine. The p-position in these rings or in the bentol ring can be a nitro, alkylamine; Acylamino, alkylacylamino, alkoxy, alkyimercapto - or alkylsulfone group. In the case of a carboxyl-containing group, the Carboxyl group are either directly on the ring or via aliphatic radicals with the Be connected to a ring, e.g. B. in the form of - C H2 C O O H, -C H (alkyl) C O O H, -C (alkyl) 2COOH or -CH = CHCOOH radical. In these cases, compounds are obtained that are in the form their alkanolamine salts are water soluble and injectable. The compounds thus obtained can not only be used to treat tuberculosis and leprosy, but also because of their excellent anti-inflammatory properties valuable remedies for arthritis. Example i 2.3 g of 4-nitrodiphenyl-4'-aldehyde are heated to the boil in 100 cc alcohol with 2 to 3 drops of glacial acetic acid. Then the hot solution of 1 g thiosemicarbazide in 10 ccm H20 is added and further kept boiling for a short time. The thiosemicarbazone of p-, nitrodiphenyl-4'-aldehyde falls out in the heat. After cooling and filtering off with suction, 2.4 g of thiosemicarbazone are obtained in the form of yellow crystals, melting point about 250 ° (with decomposition).

Zum gleichen Endprodukt kann man auch auf folgende Weise gelangen; 3,3 g 4-Nitrodiphenyl-4'-aldehyd-diacetat werden in ioo ccm Alkohol mit 5 ccm konzentrierter Salzsäure 1/4 Stunde zum Sieden erhitzt. Mit 4,5 g Natriumacetat wird die Salzsäure neutralisiert und sodann die heiße Lösung von i g Thiosemicarbazid in io ccm Wasser zugegeben. Nach Verdünnen mit ioo ccm Wasser (zur Lösung des ausgefallenen NaCl) wird abgesaugt. Man erhält so 3,19 der oben angegebenen Verbindung vom Fp. etwa 250f' (unter Zersetzung). Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitrodiphenyl-4'-aldehyd, gelbe Kristalle vom Fp. 127°, wird erhalten durch Umsetzung von 4-Nitro-4'-brommethy ldiphenyl mit Hexamethylentetramin in Alkohol. Das Diacetat des Aldehyds, Kristalle vom Fp. 144', wird durch Oxydation von 4-Nitro-4'-methyldiphenyl mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei tiefer Temperatur hergestellt.The same end product can also be obtained in the following way; 3.3 g of 4-nitrodiphenyl-4'-aldehyde diacetate are heated to boiling for 1/4 hour in 100 cc of alcohol with 5 cc of concentrated hydrochloric acid. The hydrochloric acid is neutralized with 4.5 g of sodium acetate and then the hot solution of ig thiosemicarbazide in 10 cc of water is added. After dilution with 100 cc of water (to dissolve the precipitated NaCl) it is suctioned off. 3.1 g of the abovementioned compound with a melting point of about 250 '(with decomposition) are obtained in this way. The 4-nitrodiphenyl-4'-aldehyde used as starting material, yellow crystals with a melting point of 127 °, is obtained by reacting 4-nitro-4'-bromomethyl diphenyl with hexamethylenetetramine in alcohol. The diacetate of the aldehyde, crystals of melting point 144 ', is prepared by oxidizing 4-nitro-4'-methyldiphenyl with chromic acid in the presence of acetic anhydride at low temperature.

Beispiel 2 3,6 g 4-Nitrobenzophenon-4'-aldehyd-diacetat, hergestellt durch Oxydation von 4-Nitro-4'-methylbenzophenon mit Chromsäure in Eisessig-Essigsäureanhydrid, Kristalle vom Fp. 145°, werden in ioo ccm Alkohol mit 5 ccm konzentrierter Salzsäure zum Sieden erhitzt und nach Abstumpfen mit 4,5 g Na-Acetat mit der heißen Lösung von i g Thiosemicarbazid in io ccm Wasser versetzt. Nach weiterem kurzem Erhitzen wird mit ioo ccm Wasser verdünnt und abgesaugt. Man erhält so 3,2 g p-Nitrobenzophenonaldehydthiosemicarbazon vom Fp. 232 bis 233' (unter Zersetzung).Example 2 3.6 g of 4-nitrobenzophenone-4'-aldehyde diacetate, prepared by oxidation of 4-nitro-4'-methylbenzophenone with chromic acid in glacial acetic anhydride, Crystals with a melting point of 145 ° are dissolved in 100 cc of alcohol with 5 cc of concentrated hydrochloric acid heated to boiling and after blunting with 4.5 g sodium acetate with the hot solution 1 g of thiosemicarbazide was added to 10 cc of water. After another brief heating is diluted with 100 ccm of water and suctioned off. 3.2 g of p-nitrobenzophenonaldehyde thiosemicarbazone are obtained in this way from m.p. 232 to 233 '(with decomposition).

Beispiel 3 27 g 4-Acetylaminodiphenylsulfid-4'-aldehyd, farblose Kristalle, hergestellt durch Reduktion von 4-Acetylamino-4'-cyandiphenylsulfid mit Zinnchlorür nach Stephen, werden mit 12 g Thiosemicarbazid in einem Gemisch aus 25o ccm Alkohol, 25 ccm Wasser und 2 ccm Eisessig mehrere Stunden zum Sieden erhitzt. Das Thiosemicarbazon beginnt bereits in der Hitze sich langsam abzuscheiden. Es wird nach Abkühlung abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei es in Form farbloser Kristalle vom Fp.216' anfällt. Die Verbindung bildet ein dunkelgrünes Kupferkomplexsalz. Durch Verseifung der Acetylgruppe mittels wäßrig-alkoholischer io°/oiger Natronlauge erhält man das 4-Amino-diphenylsulfid-4-'aldehyd-thiosemicarbazon in Form farbloser Kristalle, die aus Alkohol umkristallisiert werden. Beispiel 4 49 4-Nitrodiphenylsulfon-4'-aldehyd-diacetat werden in 25o ccm Sprit mit 1,5 g Thiosemicarbazid unter Zugabe von 0,5 ccm n-Salzsäure mehrere Stunden gekocht. Das Thiosemicarbazon scheidet sich langsam in Form hellgelber Kristalle ab, die nach Absaugen aus viel Alkohol umgelöst werden und bei 245° unter Zersetzung schmelzen.Example 3 27 g of 4-acetylaminodiphenylsulfide-4'-aldehyde, colorless crystals, produced by reducing 4-acetylamino-4'-cyandiphenylsulfide with tin chloride according to Stephen, are mixed with 12 g of thiosemicarbazide in a mixture of 250 ccm of alcohol, 25 ccm of water and 2 cc of glacial acetic acid heated to the boil for several hours. The thiosemicarbazone begins to slowly separate out in the heat. After cooling, it is filtered off with suction and recrystallized from dilute alcohol, whereby it is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 216 '. The compound forms a dark green copper complex salt. By saponifying the acetyl group using aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution, 4-amino-diphenylsulfide-4-aldehyde thiosemicarbazone is obtained in the form of colorless crystals which are recrystallized from alcohol. Example 4 49 4-Nitrodiphenylsulfon-4'-aldehyde diacetate are boiled for several hours in 250 cc of fuel with 1.5 g of thiosemicarbazide with the addition of 0.5 cc of n-hydrochloric acid. The thiosemicarbazone separates slowly in the form of light yellow crystals, which are redissolved from a lot of alcohol after suctioning off and melt at 245 ° with decomposition.

Beispiel 5 39 4-Acetylaminodiphenylsulfon-4'-aldehyd, farblose Kristalle vom Fp. 2o4°, hergestellt durch Umsetzung des Kaliumsalzes der 4-Acetylaminobenzolsulfinsäure mit 4-Chlorbenzaldehyd bei 16o°, werden mit 1,5 g Thiosemicarbazid in einem Gemisch aus 25 ccm Alkohol, 5 ccm Wasser und o,5 ccm Eisessig 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das entstandene Thiosemicarbazon beginnt in der Hitze auszufallen., wird nach Abkühlung abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert, wobei es in Form farbloser Blättchen anfällt, die bei i85° schmelzen. Beispiel 6 309 4-Aminobenzaldehyd-thiosemicarbazon, 6o g wasserfreies Natriumacetat und 359 2, 4-Dinitrochlorbenzol werden in 50o ccm Alkohol 8 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Es beginnt in der Hitze das Kondensationsprodukt auszufallen, das nach Absaugen gründlich mit Alkohol und Wasser ausgekocht wird. Man erhält die neue Verbindung, das 2, 4-Dinitrodiphenylamin-4'-aldehyd-thiosemicarbazon, in Form braunroter Kristalle, die bei 187' unter Zersetzung schmelzen. Die Verbindung löst sich in warmer, verdünnter Natronlauge mit dunkelroter Farbe und bildet ein grünlichbraunes Kupferkomplexsalz. Beispiel 7 2o.5 g 4-Aminobenzaldehyd-thiosemicarbazon werden in einem Gemisch von Zoo ccm Aceton mit 20 ccm Wasser suspendiert, sodann mit 15 g Natriumacetat und 16 g 2-Chlor-5-nitropyridin versetzt. Durch einstündiges Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß gehen die Ausgangsstoffe in Lösung, und es entsteht eine dunkelrote Lösung, aus der nach vorsichtigem Versetzen mit Wasser und Abkühlen das 4-(5'-Nitropyridyl-2'-amino)-benzaldehyd-thiosemicarbazon in Form eines rötlichgelben Pulvers vom Schmelzpunkt 22r° unter Zersetzung in einer Ausbeute von 28 g ausfällt.EXAMPLE 5 39 4-Acetylaminodiphenylsulfon-4'-aldehyde, colorless crystals with a melting point of 2o4 °, produced by reacting the potassium salt of 4-acetylaminobenzenesulfinic acid with 4-chlorobenzaldehyde at 160 °, are mixed with 1.5 g of thiosemicarbazide in a mixture of 25 ccm Alcohol, 5 cc of water and 0.5 cc of glacial acetic acid were heated to boiling for 4 hours. The resulting thiosemicarbazone begins to precipitate in the heat. After cooling, it is filtered off with suction and recrystallized from alcohol, whereby it is obtained in the form of colorless flakes which melt at 185 °. Example 6 309 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone, 60 g anhydrous sodium acetate and 359 2,4-dinitrochlorobenzene are heated to boiling for 8 hours with stirring in 50 ° cc alcohol. The condensation product begins to precipitate in the heat, which is thoroughly boiled with alcohol and water after suction. The new compound, 2,4-dinitrodiphenylamine-4'-aldehyde-thiosemicarbazone, is obtained in the form of brown-red crystals which melt at 187 'with decomposition. The compound dissolves in warm, dilute sodium hydroxide solution with a dark red color and forms a greenish-brown copper complex salt. Example 7 20.5 g of 4-aminobenzaldehyde thiosemicarbazone are suspended in a mixture of zoo cc of acetone with 20 cc of water, then 15 g of sodium acetate and 16 g of 2-chloro-5-nitropyridine are added. By heating to boiling under reflux for one hour, the starting materials go into solution, and a dark red solution is formed, from which, after careful addition of water and cooling, the 4- (5'-nitropyridyl-2'-amino) -benzaldehyde-thiosemicarbazone in the form of a Reddish yellow powder with a melting point of 22r ° precipitates with decomposition in a yield of 28 g.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of thiosemicarbazones, characterized in that benzaldehydes which are in the 4-position directly or via a nitrogen, sulfur or carbon containing pontic with a mononuclear aromatic or heterocyclic ring are connected, which in turn is in the 4'-position an oxygen-, sulfur- or nitrogen-containing group or a carboxyl-containing group Bears grouping, or functional derivatives of benzaldehydes with thiosemicarbazide converts to thiosemicarbazones, or that benzaldehyde thiosemicarbazones, which are in 4 position z. B. carry an amino or sulfinic acid group with reactive converts halogen-substituted mononuclear aromatic or heterocyclic rings, the one in the p-position to the halogen atom containing oxygen, sulfur or nitrogen Carry group or a carboxyl-containing group.