DE958109C

DE958109C - Process for the production of tetracyclines from their solutions

Info

Publication number: DE958109C
Application number: DEF16615A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Hieronymus; Dr Karl Kuehn; Dr Fritz Lindner; Dr Josef Schmidt-Thome; Dr August Steigler; Dr Karl-Heinz Wallhaeusser
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1955-01-21
Filing date: 1955-01-21
Publication date: 1957-02-14

Description

Gegenstand des Patents 952 632 ist ein Verfahren zur Gewinnung von Tetracyclinen aus ihren Lösungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Tetracycline aus ihrer wäßrigen Lösung durch Zugabe von Ferriionen und grenzflächenaktiven sauren Schwefelsäureestern oder Sulfonsäuren in einem p_H-Bereich von ι bis 4 ausfällt, den gebildeten Niederschlag in verdünnter Säure auf schlämmt, ihn' in Gegenwart to eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels und eines Stoffes, der ein größeres Komplexbildungsvermögen zum Ferriion hat als die Tetracycline, .zerlegt, die organische Lösungsmittelschicht abtrennt, das Lösungsmittel daraus abdestilliert, den Rückstand in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol löst und durch Zugabe einer Mineralsäure die Tetracycline als Salze kristallin abscheidet und gegebenenfalls durch Umkristallisieren weiterreinigt.Subject of the patent 952632 is a process for the recovery of tetracyclines from their solutions, which is characterized in that one precipitates the tetracyclines from their aqueous solution by the addition of ferric ion and surfactant acid Schwefelsäureestern or sulfonic acids in a p _H range from ι to 4 , slurries the precipitate formed in dilute acid, decomposes it in the presence of a water-immiscible organic solvent and a substance which has a greater ability to complex the ferric ion than the tetracyclines, separates the organic solvent layer, and distills the solvent from it, the residue dissolves in a low molecular weight aliphatic alcohol and, by adding a mineral acid, the tetracyclines are precipitated in crystalline form as salts and optionally further purified by recrystallization.

Es hat sich nun gezeigt, daß bei der Durchführung des Verfahrens des Patents 952632 bei einzelnen Tetracyclinen, insbesondere bei dem nicht substituierten Tetracyclin selbst, gewisse Schwierigkeiten auftreten können, die dadurch entstehen, daß z. B. beim Abdestillieren des Butanols aus der Tetracyclinlösung das antibiotisch wenig wirksame Anhydroderivat des Tetracyclins gebildet wird. Auch die in der Butanollösung nochIt has now been shown that when carrying out the method of the patent 952632 at individual tetracyclines, especially the unsubstituted tetracycline itself, certain Difficulties may arise due to the fact that, for. B. when distilling off the Butanol from the tetracycline solution is the antibiotic ineffective anhydroderivative of tetracycline is formed. Even the one in the butanol solution

enthaltenen oberflächenaktiven Schwefelsäureester führen zu gewissen Schwierigkeiten.'surface-active sulfuric acid esters contained therein lead to certain difficulties. '

Es wurde nun gefunden, daß man diese Schwierigkeiten vermeiden und insbesondere die Gewinnung der Tetracycline ohne Destillation der Tetracyclin-Butanol-Lösung durchführen kann, wenn man den nach dem Verfahren des Patents 952 632 erhaltenen Niederschlag, der aus der Tetracyclineisenkomplexverbindung und einem sauren Schwefelsäureester oder Sulfonsäuren besteht, mit einer organischen Base umsetzt, die mit den verwendeten oberflächenaktiven Schwefelsäurederivaten in organischen Lösungsmitteln lösliche Salze bildet, vorzugsweise mit einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder mit einer quaternären Amrnoniucnbase, wobei das Eisensalz des · Tetracyclins in die wäßrige Schicht übergeht, aus der dann das Tetracyclin durch Umsetzung mit den in dem Patent 952 632 angegebenen Komplexbildnern isoelektrisch ausgefällt wird.It has now been found that one can avoid these difficulties and in particular the Can extract the tetracyclines without distilling the tetracycline-butanol solution, if the precipitate obtained by the method of patent 952 632, from the Tetracycline iron complex compound and an acidic sulfuric acid ester or sulfonic acids, with an organic base that reacts with the surface-active sulfuric acid derivatives used Forms soluble salts in organic solvents, preferably with a primary, secondary or tertiary amine or with a quaternary ammonium base, the iron salt of the tetracycline in the aqueous Layer passes from which then the tetracycline by reaction with the patent 952,632 specified complexing agents is precipitated isoelectrically.

Man kann dabei so arbeiten, daß man die Zerlegung der Tetracyclinkomplexverbindung in Wasser und einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ohne Zusatz eines Eisenkomplexsalzbildners nur mit Hilfe einer der vorstehend beschriebenen organischen Basen vornimmt, so daß also das Tetracyclineisenkomplexsalz in der wäßrigen Schicht verbleibt und nach der Schichtentrennung aus dieser nach Zusatz eines Eisenkomplexsalzbildners isoelektrisch ausgefällt wird, während das Salz aus dem grenzflächenaktiven Schwefelsäurederivat und der organischen Base in die organische Lösungsmittelschicht geht.One can work in such a way that one breaks down the tetracycline complex compound in water and an organic solvent practically immiscible with water without adding any Iron complex salt former only with the help of one of the organic bases described above, so that the tetracycline iron complex salt remains in the aqueous layer and after the layer separation from this precipitated isoelectrically after the addition of an iron complex salt former is, while the salt of the surfactant derivative of sulfuric acid and the organic base goes into the organic solvent layer.

Bei manchen Kulturlösungen ist es zur Gewinnung von reinen Endprodukten besser, wenn man die mit einem sauren Schwefelsäureester oder Sulfonsäuren zunächst erhaltenen Fällungen der Tetracyclineisenkomplexsalze in Wasser und einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines Eisenkomplexsalzbildners zerlegt, die organische tetracyclinhaltige Lösungsmittelschicht mit einer der vorstehend beschriebenen Basen umsetzt, das Tetracyclin mittels einer sauren, wäßrigen Ferrisalzlösung als Eisenkomplexsalz auszieht und aus der erhaltenen wäßrigen Lösung das Tetracyclin nach Zugabe eines Komplexsalzbildners isoelektrisch ausfällt.With some culture solutions it is better to obtain pure end products if one the precipitates of the initially obtained with an acidic sulfuric acid ester or sulfonic acid Tetracycline iron complex salts in water and an organic practically immiscible with water Solvents decomposed with the addition of an iron complex salt former, the organic tetracycline-containing Reacts solvent layer with one of the bases described above, the tetracycline by means of an acidic, aqueous ferric salt solution as iron complex salt pulls out and from the obtained aqueous solution the tetracycline after addition of a complex salt former isoelectrically fails.

In beiden Fällen erhält man also eine wäßrigeIn both cases an aqueous one is obtained

Lösung des Tetracyclineisensalzes, aus der sichSolution of the tetracycline iron salt, from which

durch Zugabe von geeigneten Komplexsalzbildnern und Einstellen der Lösung auf einen p_H-Wert von etwa 4 bis 6 die Tetracyclinbase abscheiden läßt.can be deposited by the addition of suitable complexing salt formers and adjusting the solution to a _pH value of about 4 to 6, the tetracycline base.

Als organische Lösungsmittel kommen entsprechend dem Verfahren des Patents 952 632 die für Tetracycline üblichen organischen Lösungsmittel, vor allem mit Wasser nicht mischbare Alkohole, z. B. Butanol, in Betracht. The organic solvents used are in accordance with the method of patent 952 632 the usual organic solvents for tetracyclines, especially with water, are not miscible alcohols, e.g. B. butanol into consideration.

Zur Herabsetzung der Löslichkeit des Tetracyclineisenkomplexsalzes in der organischen Lösungsmittelschicht empfiehlt sich ein Zusatz von solchen organischen Lösungsmitteln, in denen die Tetracycline praktisch unlöslich sind. Es kommen hierfür beispielsweise Äther, Ester, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe in Betracht.To reduce the solubility of the tetracycline iron complex salt In the organic solvent layer, it is advisable to add organic solvents in which the Tetracyclines are practically insoluble. Ethers, esters, aliphatic, for example, are used for this purpose and aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.

.Beispiel 1.Example 1

11 eines bei p_H 2 mit Schwefelsäure aufgeschlossenen und vom Mycel befreiten Kulturnitrates mit einem Gehalt von etwa 0,9 g Tetracyclin wird mit 7,5 ecm einer io°/oigen Ferrichloridlösung versetzt. Nach 5 Minuten werden unter Rühren 44 ecm einer 5°/oigen Lösung von Dodecylsulfat zugegeben, der entstandene Niederschlag wird abzentrifugiert, in 50 ecm Butanol aufgelöst und mit 40 ecm n/ioo-Salzsäure verrührt. Dann wird die dem angewandten Dodecylsulfat .entsprechende Menge an β - Phenoxyacetyläthyldimethyldodecylammoniumbromid in der Mischung aufgelöst, und unter weiterem Rühren werden 50 ecm Butylacetat zugetropft. Die entstandenen Schichten werden durch Zentrifugieren des Gemisches getrennt, und die organische Lösungsmittelschicht wird mit 10 ecm n/ioo-Salzsäure nochmals ausgezogen. Die vereinigten sauren, tief gefärbten wäßrigen Lösungen werden anschließend noch ein weiteres Mal mit 5 ecm Butylacetat nachgewaschen.11 of a _{culture nitrate which has been digested with sulfuric acid at p H} 2 and freed from the mycelium and has a content of about 0.9 g of tetracycline is mixed with 7.5 ecm of a 10% ferric chloride solution. After 5 minutes, 44 ecm of a 5% solution of dodecyl sulfate are added with stirring, the precipitate formed is centrifuged off, dissolved in 50 ecm butanol and stirred with 40 ecm N / 100 hydrochloric acid. The amount of β- phenoxyacetylethyldimethyldodecylammonium bromide corresponding to the dodecyl sulfate used is then dissolved in the mixture, and 50 ecm of butyl acetate are added dropwise with continued stirring. The resulting layers are separated by centrifuging the mixture, and the organic solvent layer is extracted again with 10 ecm N / 100 hydrochloric acid. The combined acidic, deeply colored aqueous solutions are then washed a further time with 5 ecm of butyl acetate.

Die filtrierte wäßrige Schicht wird nun mit der eben erforderlichen Menge des Dinatriumsalzes der Diaminoäthantetraessigsäure bei einem p_H-Wert von 2 bis 2,5 entfärbt und die Tetracyclinbase bei einem p_H-Wert von 4,5 bis 6 ausgefällt.The filtered aqueous layer is then decolorized with just the required amount of the disodium salt of Diaminoäthantetraessigsäure at a _pH value of 2 to 2.5 and precipitated the tetracycline base at a _pH-value from 4,5 to 6.

Der abgesaugte und im Exsikkator getrocknete Niederschlag wiegt 0,7'g und zeigt einen Reinheitsgrad von 90°/».The precipitate sucked off and dried in the desiccator weighs 0.7 g and shows a degree of purity of 90 ° / ».

Ί-Ι · -1 tOOΊ-Ι -1 tOO

Example 2

Die wie im Beispiel 1 aus 1 1 Kulturfiltrat gefällte Tetracyclineisenkomplexsalzverbindung wird in 50 ecm Butanol gelöst und mit 40 ecm n/ioo-Salzsäure verrührt. Dann wird die dem angewandten Dodecylsulfat entsprechende Menge an Oleylaminhydrochlorid in der Mischung aufgelöst, und es werden unter Rühren 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Dabei wird bei der »» Schichtentrennung eine dunkelbraungefärbte feste Zwischenschicht erhalten, die abgetrennt und gesondert aufgearbeitet wird. Es lassen sich daraus etwa 0,1 g Tetracyclin gewinnen.The precipitated from 1 liter of culture filtrate as in Example 1 Tetracycline iron complex salt compound is dissolved in 50 ecm butanol and 40 ecm stirred n / ioo hydrochloric acid. Then the amount of dodecyl sulfate used is appropriate Oleylamine hydrochloride is dissolved in the mixture, and 50 ecm of carbon tetrachloride are added while stirring dripped in. The further work-up takes place as in example 1. In this case, the »» Layer separation obtained a dark brown colored solid intermediate layer, which is separated and separated is worked up. About 0.1 g of tetracycline can be obtained therefrom.

Aus der geklärten wäßrigen Schicht wird das «5 Tetracyclin wie im Beispiel 1 als freie Base abgetrennt. Die Ausbeute beträgt etwa 0,5 g eines 90%igen Produktes.As in Example 1, the tetracycline is separated off as the free base from the clarified aqueous layer. The yield is about 0.5 g of a 90% strength product.

Example 3

2 1 eines wie im Beispiel 1 gewonnenen Kulturfiltrates mit einem Gehalt von 2 g Tetracyclin werden mit 7,5 ecm einer 20°/oigen Ferrichloridlösung versetzt, nach etwa 5 Minuten werden 88 ecm einer 5⁰/»igen Dodecylsulfatlösung eingetragen, der ent- 1*5 standene Niederschlag wird abzentrifugiert, in2 1 of a culture filtrate obtained as in Example 1 with a content of 2 g tetracycline are with 7.5 cc of a 20 ° / o solution of ferric chloride was added, after about 5 minutes of a 5 ⁰ / "sodium dodecyl sulphate solution are introduced 88 cc, which corresponds 1 * 5 precipitate is centrifuged off, in

So ecm Wasser aufgeschlämmt, mit 12 g des Tetranatriumsalzes der Diaminoäthantetraessigsäure versetzt und mit 80 ecm Butanol verrührt, wobei das pH mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 2 eingestellt wird. Nach der Söhichtentrennung durch Zentrifugieren wird die wäßrige Schicht nochmals mit 20 ecm Butanol nachgewaschen, und die organischen Lösungsmittelschichten werden vereinigt. Ihr Volumen beträgt etwa 100 ecm.Slurried ecm of water with 12 g of the tetrasodium salt the diaminoethane tetraacetic acid is added and the mixture is stirred with 80 ecm of butanol, with the pH adjusted to about 2 with concentrated hydrochloric acid will. After separating the layers by centrifugation, the aqueous layer becomes again Washed with 20 ecm of butanol, and the organic solvent layers are combined. Their volume is about 100 ecm.

50 ecm der erhaltenen Butanollösung werden mit der dem angewandten Dodecylsulfat entsprechenden Menge bzw. einem kleinen Überschuß an Stearylamin versetzt, dann fügt man 40 ecm Wasser zur Lösung und stellt den p_H-Wert mit SaIzsäure auf 2 ein. Man setzt unter Rühren 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff zu, gibt 1,25 ecm einer 2o°/»igen Ferrichloridlösung zu und trennt die Schichten durch Zentrifugieren. Die organische Lösungsmittelschicht wird mit 20 ecm n/ioo-Salz-50 cc of butanol are obtained by the applied dodecylsulfate corresponding quantity or a small excess of stearylamine was added, then added to 40 cc of water to the solution, and the _pH value with SaIzsäure 2, a. 50 ecm of carbon tetrachloride are added with stirring, 1.25 ecm of a 20% ferric chloride solution is added and the layers are separated by centrifugation. The organic solvent layer is treated with 20 ecm n / 100 salt

säure nachgewaschen, und die vereinigten wäßrigen Schichten werden nochmals mit einigen ecm Tetrachlorkohlenstoff ausgeschüttelt.acid washed, and the combined aqueous layers are again with a few ecm Carbon tetrachloride shaken out.

Die nitrierte wäßrige Schicht wird wie in den vorhergehenden Beispielen mit der eben erforderliehen Menge an Diaminoäthantetraessigsäurenatriumsalz entfärbt und das Tetracyclin als freie Base in kristalliner Form abgeschieden. Man erhält nach dem Trocknen 0,9 g eines Produktes mit einem Reinheitsgrad von etwa 90%.The nitrided aqueous layer is as in the previous examples with the one just required Amount of diaminoethane tetraacetic acid sodium salt decolorizes and the tetracycline as free Base deposited in crystalline form. After drying, 0.9 g of a product is obtained a degree of purity of about 90%.

Example 4

50 ecm des nach Beispiel 3 erhaltenen Butanolextraktes werden mit 40 ecm n/ioo-Salzsäure verrührt. Dann werden 5 g Anilinchlorhydrat zugesetzt und 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Unter weiterem Rühren werden dann noch 1,25 ecm 2o%ige Ferrichloridlösung zugegeben.50 ecm of the butanol extract obtained according to Example 3 are stirred with 40 ecm n / 100 hydrochloric acid. Then 5 g of aniline chlorohydrate are added and 50 ecm of carbon tetrachloride were added dropwise. With further stirring are then still 1.25 ecm 2o% ferric chloride solution was added.

Aus der gemäß Beispiel 3 gewonnenen wäßrigen Schicht wird die freie Tetracyclinbase in der ebenfalls dort beschriebenen Weise gewonnen. Die Ausbeute beträgt etwa 0,9 g; Reinheitsgrad des Tetracycline ist 90 bis 95'%.The free tetracycline base is obtained from the aqueous layer obtained according to Example 3 in the manner also described there. The yield is about 0.9 g; Tetracycline purity is 90 to 95%.

Example p

2 1 saures, aufgeschlossenes und vom Mycel befreites Kulturfiltrat mit einem Gehalt von 2,55 g Tetracyclin werden mit 7,5 ecm einer 2O°/oigen Ferrichloridlösung versetzt. Man gießt nach 10 Minuten unter Rühren 75 ecm einer 5°/oigen wäßrigen Lösung von Dodecylsulfat hinzu und trennt den entstandenen Niederschlag ab. Der dunkelbraune Niederschlag wird in 80 ecm Butanol gelöst. Die Abtrennung des Ferriions wird durch Zugabe von 50 ecm einer wäßrigen Lösung von2 1 acidic, digested and freed from the mycelium Culture filtrate with a content of 2.55 g Tetracycline are 7.5 ecm of a 20% Ferric chloride solution added. After 10 minutes, 75 ecm of a 5% is poured with stirring aqueous solution of dodecyl sulfate is added and the precipitate formed is separated off. Of the The dark brown precipitate is dissolved in 80 ecm of butanol. The separation of the ferric ion is carried out by Addition of 50 ecm of an aqueous solution of

■55 3>5 S Hexanatriumtetrapolyphosphat, die mit starker Schwefelsäure auf p_H2 eingestellt ist, vorgenommen. Nach 2- bis 3stündiger Rührzeit gibt man 5 g Natriumsulfat zu und trennt nach seinem Auflösen die Schichten mit einer Zentrifuge. Die wäßrige Schicht wird mit 20 ecm Butanol nachextrahiert, und die beiden Butanolextrakte werden vereinigt. Das Volumen der Butanolschicht beträgt 103 ecm.■ 55 3> 5 S Hexanatriumtetrapolyphosphat which is set with strong sulfuric acid to p _H 2 made. After a stirring time of 2 to 3 hours, 5 g of sodium sulfate are added and, after it has dissolved, the layers are separated using a centrifuge. The aqueous layer is extracted with 20 ecm of butanol, and the two butanol extracts are combined. The volume of the butanol layer is 103 ecm.

50 ecm des erhaltenen Butanolextraktes werden mit 40 ecm n/ioo-Salzsäure versetzt, 1,5 g N-Methylstearylamin eingetragen, und das p_H wird durch Zugabe von starker Salzsäure auf 2 eingestellt. Die weitere Aufarbeitung wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgeführt.50 cc of butanol extract obtained are mixed with 40 cc of n / ioo-hydrochloric acid, was added 1.5 g of N-methylstearylamine, and the p _H is adjusted by addition of concentrated hydrochloric acid to 2. The further work-up is carried out as described in Example 3.

Die Ausbeute an kristallisierter Tetracyclinbase betragt 1,2 g. Die Tetracyclinbase weist einen Reinheitsgrad von 93 bis 95% auf.The yield of crystallized tetracycline base is 1.2 g. The tetracycline base has a Degree of purity from 93 to 95%.

Example 6

50 ecm des Butanolextraktes gemäß Beispiel 5 werden mit 40 ecm n/ioo,Salzsäure und 1,4 g Piperidin versetzt. Aus der Mischung gewinnt man nach der im Beispiel 3 beschriebenen Aufarbeitungsweise 700 mg kristalline Tetracyclinbase mit einem Reinheitsgrad von 88 bis 91 ⁰Io. 50 ecm of the butanol extract according to Example 5 are mixed with 40 ecm n / 100, hydrochloric acid and 1.4 g of piperidine. 700 mg of crystalline tetracycline base with a degree of purity of 88 to 91 ⁰ Io are obtained from the mixture according to the work-up procedure described in Example 3.

Example 7

11 saure, aufgeschlossene und vom Mycel befreite Kulturlösung mit einem Gehalt von 1,45 g Oxytetracyclin werden mit 7,5 ecm ioVoiger Ferrichloridlösung versetzt. Nach 10 Minuten werden in diese Lösung unter mäßigem Rühren 36 ecm wäßrige Dodecylschwefelsäure eingetragen.11 acidic, digested and freed from mycelium Culture solution with a content of 1.45 g oxytetracycline is mixed with 7.5 ecm ioVoiger ferric chloride solution offset. After 10 minutes, 36 ecm registered aqueous dodecylsulfuric acid.

Der erhaltene Niederschlag wird abzentrifugiert und in einer Mischung aus 40 ecm Butanol, 40 ecm Wasser, 7,5 g Äthylendiamintetranatriumacetat und 8 g Kochsalz bei p_H 2 unter kräftigem Rühren zerlegt. Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit 10 ecm Butanol. Die vereinigten Butanolschichten werden mit 40 ecm n/ioö-Salzsäure versetzt; nach der Zugabe von i,5g N-Dimethyldodecylamin und 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff wird das p_H der Mischung mit starker Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Abscheidung und Gewinnung der kristallinen Oxytetracyclinbase wird, wie im Beispiel 3 für Tetracyclin beschrieben, ausgeführt.The resulting precipitate is centrifuged and separated into a mixture of 40 cc of butanol, 40 cc water, 7.5 g Äthylendiamintetranatriumacetat and 8 g of sodium chloride at _pH 2 under vigorous stirring. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with 10 ecm of butanol. The combined butanol layers are mixed with 40 ecm of normal hydrochloric acid; after the addition of i, 5g N-dimethyldodecylamine and 50 cc of carbon tetrachloride, the p _H of the mixture is adjusted with concentrated hydrochloric acid to 2. The deposition and recovery of the crystalline oxytetracycline base is carried out as described in Example 3 for tetracycline.

Die Ausbeute an getrockneter Base beträgt 1,23 g. Der Reinheitsgrad ist 94 bis 96%.The yield of dried base is 1.23 g. The degree of purity is 94 to 96%.

Example 8

0,5 1 saure, vom Mycel befreite Chlortetracyclingaslösung mit einem Gehalt von 735 mg Chlortetracyclin werden mit 3,8 ecm io%iger Ferrichloridlösung versetzt; nach 5 Minuten wird die Ausfällung durch Zugabe von 18 ecm 5%iger Dodecylsulfatlösung vorgenommen. Man zentrifugiert den Niederschlag ab und zerlegt ihn durch Zugabe von 20 ecm Butanol, 20 ecm Wasser, 3,5 g Äthylendiamintetranatriumacetat und 2 g Kochsalz bei pa2. Die Schichten werden in einer Zentrifuge getrennt, und die wäßrige Schicht.wird nochmals mit 5 ecm Butanol ausgezogen. Zur Abtrennung der Dodecylschwefelsäure versetzt man die vereinigten Butanolschichten mit 750 mg Dicyclohexylaminhydrochlorid, 20 ecm n/ioo-Salzsäure, 25 ecm Tetrachlorkohlenstoff und 0,7 ecm 2o°/oiger Ferrichloridlösung, trennt die Schichten, zieht die organische Lösungsmittelschicht mit weiteren 5 ecm n/ioo-Salzsäure aus und gewinnt die Chlortetracyclinbase aus den vereinigten, sauren Ex-0.5 1 acidic chlorotetracycline gas solution freed from the mycelium containing 735 mg of chlortetracycline are with 3.8 ecm 10% ferric chloride solution offset; after 5 minutes the precipitate is removed by adding 18 ecm of 5% strength dodecyl sulfate solution performed. The precipitate is centrifuged off and separated by adding 20 ecm of butanol, 20 ecm of water, 3.5 g of ethylenediaminetetra-sodium acetate and 2 g table salt at pa2. The layers are separated in a centrifuge, and the aqueous layer becomes again with 5 ecm Butanol extracted. To separate off the dodecylsulfuric acid, the combined ones are added Butanol layers with 750 mg dicyclohexylamine hydrochloride, 20 ecm normal hydrochloric acid, 25 ecm Carbon tetrachloride and 0.7 ecm 20% ferric chloride solution, separates the layers, pulls the organic solvent layer with a further 5 ecm n / 100 hydrochloric acid and wins the chlorotetracycline base from the united, sour ex-

trakten, wie im Beispiel 3 für Tetracyclin beschrieben. tracts as described in Example 3 for tetracycline.

Die Ausbeute beträgt 445 mg Chlortetracyclinbase von einem Reinheitsgrad von 86 bis 91 °/o.The yield is 445 mg of chlorotetracycline base with a purity of 86 to 91%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS:

i. Development of the method for obtaining Tetracyclinem from their solutions according to patent 952632, characterized in that the according to the method of the patent 952 632 aqueous by reacting Tetracyclinlösungen with Ferfisalzen and surfactants acidic Schwefelsäureestern or sulfonic m a p _H range 1-4 precipitated and then with dilute aqueous acid in the presence of one with water

* ° immiscible organic solvent-treated precipitate of tetracycline iron complex compounds and an acidic sulfuric acid ester or sulfonic acids either with an organic base, preferably with

a primary, secondary or tertiary amine or with a quaternary ammonium base, converts the surface-active sulfuric acid derivatives used into organic Solvent soluble salts forms, separates the organic solvent layer, the Tetracycline iron complex salt reacts with substances in the aqueous layer according to patent 952 632, which have a greater ability to form complex salts with respect to ferric ions than Tetracycline and the tetracycline separates isoelectrically crystalline or separates it according to the process of patent 952 632 initially with the ferric complex salt formers described above converts, separates the organic tetracycline-containing solvent layer, then they mixed with one of the organic bases described above, by means of an acidic, aqueous solution of a ferric salt extracts the tetracycline as ferric complex salt, the obtained aqueous solution of the tetracycline iron complex salt one of those described above Adding ferric complex salt former according to patent 952 632 and separating the tetracyclines isoelectrically crystalline.

2. The method according to claim 1, characterized in that that to complete the transfer of the tetracycline iron complex salts into the aqueous layer a second organic Solvent that has a particularly low dissolving power for the tetracycline, is added, preferably ethers, esters, aliphatic and aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.