Wie festgestellt wurde, besitzt das I7-Methylöstradiol im Gegensatz
zum Östron und östradiol auch bei oraler Zuführung eine ausgezeichnete östrogene
Wirksamkeit. Damit gewinnt diese Verbindung eine erhebliche Bedeutung in der Hormontherapie.In contrast, the 17-methyl estradiol has been found to have estradiol
in addition to estrone and estradiol, it is an excellent estrogenic substance, even when taken orally
Effectiveness. This connection is of considerable importance in hormone therapy.
Nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 189 749 soll
sich das I7-Methylöstradiol dadurch gewinnen lassen, daß man Follikelhormon mit
metallorganischen Verbindungen umsetzt und die Reaktionsprodukte mit hydrolysierend
wirkenden Mitteln aufspaltet. Für das nach dem dortigen Beispiel erhaltene »kristalline
Reaktionsprodukt« werden physikalische Kennzahlen nicht angegeben; es wird lediglich
gesagt, daß es »entsprechend der Theorie« aus einem Gemisch zweier isomerer Methylcarbinole
bestehe. Die für das nach dem Verfahren der genannten schweizerischen Patentschrift
gewonnene Gemisch angegebenen pharmakologischen Eigenschaften und Farbreaktionen
lassen keine eindeutigen Rückschlüsse auf die Konstitution seiner Komponenten zu.According to the procedure of the Swiss patent specification 189 749 should
I7-methylestradiol can be obtained by using follicle hormone
converts organometallic compounds and hydrolyzes the reaction products
acting means splits. For the »crystalline
Reaction product «physical indicators are not given; it just becomes
said that it was "according to theory" from a mixture of two isomeric methyl carbinols
exist. The for the according to the procedure of the said Swiss patent
obtained mixture indicated pharmacological properties and color reactions
do not allow any clear conclusions to be drawn about the constitution of its components.
Eigene Versuche haben ergeben, daß mit den für die Durchführung der
Grignardreaktion üblicherweise verwendeten Methylmagnesiumhalogeniden aus dem Osfron
kein kristallines Produkt mit den Eigenschaften eines tertiären Carbinols zu gewinnen
ist; es wurde vielmehr unter Anwendung der üblichen Methoden das Ausgangsmaterial
praktisch unverändert zurückerhalten. Demgegenüber wurde gefunden, daß sich durch
Umsetzung von Östron mit Lithiummethyl in fast quantitativer Ausbeute ein einheitliches
Carbinol gewinnen läßt, welches die Zusammensetzung eines I7-Methylöstradiols besitzt.
Obgleich seine sterische Konfiguration sich noch nicht streng hat beweisen lassen,
muß auf Grund von Analogieschlüssen aus der Steroidchemie und Pharmakologie angenommen
werden, daß dieses Carbinol in der I7-a-Methyl-Form vorliegt.Our own tests have shown that with the implementation of the
Grignard reaction commonly used methyl magnesium halides from the Osfron
not to obtain a crystalline product with the properties of a tertiary carbinol
is; rather, it became the starting material using conventional methods
received back practically unchanged. In contrast, it was found that through
Implementation of estrone with lithium methyl in almost quantitative yield a uniform
Can win carbinol, which has the composition of a 17-methyl estradiol.
Although its steric configuration has not yet been strictly proven,
must be accepted on the basis of conclusions by analogy from steroid chemistry and pharmacology
that this carbinol is in the I7-a-methyl form.
Das erfindungsgemäße Verfahren muß angesichts des Versagens der so
eng verwandten magnesiumorganischtn Verbindungen in diesem besonderen Fall als sehr
überraschend bezeichnet werden und ist im Hinblick auf die vorstehend beschriebene
orale Wirksamkeit des I7-Methylöstradiols von erheblicher technischer Bedeutung.The inventive method must in view of the failure of the so
closely related organomagnesium compounds in this particular case as very
Surprisingly referred to and is in view of that described above
oral efficacy of I7-methyl estradiol of considerable technical importance.
Beispiel Zu einer Suspension aus 2o g Östron in I 1 absolutem Äther
läßt man unter Rühren eine Lithiummethyl-Lösung aus 2o g Lithium in I 1 absolutem
Äther zulaufen. Es wird 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend
I Stunde am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Eiswasser und darauf mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt.
Die klare Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Nag S
04 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner
Rückstand von 21 g, der einen Schmelzpunkt von 182 bis 185° zeigt. Das reine I7-Methylöstradiol
wird nach Umkristallisieren aus Essigester mit einem Schmelzpunkt von. 189 bis I9o°
erhalten. Ausbeute 95 bis 98°/a der Theorie.Example For a suspension of 20 g of oestrone in I 1 of absolute ether
a lithium methyl solution of 20 g of lithium in I 1 absolute is left with stirring
Run into ether. It is stirred for 2 to 3 hours at room temperature and then
Boiled on the reflux condenser for 1 hour. After cooling, the reaction mixture becomes
mixed with ice water and then with dilute hydrochloric acid until an acidic reaction.
The clear ether solution is separated off, washed neutral with water, dried over Nag S
04 dried, filtered and evaporated to dryness. A crystalline one remains
Residue of 21 g, which shows a melting point of 182 to 185 °. The pure 17-methyl estradiol
is after recrystallization from ethyl acetate with a melting point of. 189 to 19o °
obtain. Yield 95 to 98 ° / a of theory.
Gefunden 79,84°/a C, 8,9% H; berechnet 79,68 %, C, 9, 15 a/o H.Found 79.84 ° / a C, 8.9% H; calculated 79.68%, C, 9, 15 a / o H.