DE942147C

DE942147C - Process for the preparation of 3- [4-chloro-7-oxy-3-methylphthalide- (3)] -5,6,8-trioxy-1-keto-tetra-hydronaphthalene

Info

Publication number: DE942147C
Application number: DEA18953A
Authority: DE
Inventors: Coy Webster Waller; Carl Frederick Wolf
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1952-10-11
Filing date: 1953-10-11
Publication date: 1956-04-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-[4'-Chlör-7'-oxy-3'-methylphthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-l-keto-tetra- hydronaphthalin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-r-keto-tetrahydronaphthalin, welches eine neue Verbindung der folgenden Strukturformel dar- stellt Cl CH, OH Y o z 1 7IOH r @e OH 0 O OH Die neue Verbindung besitzt z. B. bakterizide Eigenschaften und ist gegen eine größe Anzahl gramnegativer und grampositiver Bakterien wirksam. Sie kann deshalb auch in bakterizid wirksamen Gemischen verwendet werden. Sie ist jedoch insbesondere als Zwischenprodukt für die Herstellung von arideren neuen Verbindungen mit hoher antibiotischer Wirksamkeit- von Bedeutung. Process for the production of 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methylphthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-1-keto-tetra- hydronaphthalene The invention relates to a process for the preparation of 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-r-keto-tetrahydronaphthalene, which is a new compound of the following structural formula represents Cl CH, OH Y oz 1 7IOH r @e OH 0 O OH The new connection has z. B. bactericidal properties and is effective against a large number of gram-negative and gram-positive bacteria. It can therefore also be used in bactericidally active mixtures. However, it is particularly important as an intermediate for the production of other new compounds with high antibiotic activity.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird 3-[q.'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-Z-ketotetrahydronaphthalin durch Hydrolyse von 3-[q.'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthahd-(3')]-5 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-x-ketö-tetrahydronaphthalin hergestellt, indem man dieses mit einem basischen Metallhydröxyd auf eine Temperatur von etwa z25 bis 25o° erhitzt. Diese Umsetzung kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden: (Me = Metall) ' Die Umsetzung erfolgt in zwei Stufen. In der ersten Stufe wird das Amid unter Bildung der freien Carbonsäure und Ammoniak hydrolysiert. In der zweiten Stufe wird die freie Carbonsäure unter Bildung von Kohlendioxyd und 3-[4'-Chlör-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy i-keto-tetrahydronaphthalin decaxboxyliert.According to the present invention, 3- [q .'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] - 5, 6, 8-trioxy-Z-ketotetrahydronaphthalene is obtained by hydrolysis of 3- [q .'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthahd- (3 ')] - 5 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-x-keto-tetrahydronaphthalene prepared by this with a basic metal hydroxide on a Heated to a temperature of about 25 to 25o °. This conversion can be represented by the following equation: (Me = metal) ' The implementation takes place in two stages. In the first stage the amide is hydrolyzed to form the free carboxylic acid and ammonia. In the second stage, the free carboxylic acid is converted into carbon dioxide and 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy i-keto- tetrahydronaphthalene decaxboxylated.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel durchgeführt, obwohl man auch ein niedrigsiedendes Lösungsmittel unter Druck verwenden kann. Die bevorzugten inerten Lösungsmittel sind Glykole und Glykoläther, wie Äthylenglykol und 2-Äthoxyäthanol. Diese Lösungsmittel besitzen nicht nur einen geeigneten hohen Siedepunkt, sondern auch sowohl für das Metallhydroxyd als auch für die Metallsalze des 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methylphthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-i-ketotetrahydronaphthalins und des 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methylphthalid-(3')]-5, 6, 8-triOxy-7-carboxyamid-iketo tetrahydronaphthalins eine verhältnismäßig gute Löslichkeit. Geeignete Metallhydroxyde.sind.die Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natriumhydroxyd und ' Kaliumhydroxyd.The reaction is preferably carried out in a high-boiling, inert solvent carried out, although you can also use a low-boiling solvent under pressure can. The preferred inert solvents are glycols and glycol ethers such as ethylene glycol and 2-ethoxyethanol. These solvents not only have a suitable high Boiling point, but also for both the metal hydroxide and the metal salts des 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methylphthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-i-ketotetrahydronaphthalene and des 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methylphthalide- (3 ')] -5, 6, 8-triOxy-7-carboxyamid-iketo tetrahydronaphthalene has a relatively good solubility. Suitable metal hydroxides are Hydroxides of the alkali and alkaline earth metals, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa i25 und 250°, vorzugsweise bei etwa i35 bis 20o°, durchgeführt werden. Bei Temperaturen unter etwa 135° ist eine längere Reaktionsdauer zur Erzielung einer vollständigen Umsetzung notwendig, und bei einer Temperatur über etwa 20o° tritt bereits in geringem Maße Zersetzung, ein:. Bei etwa 13o° ist die Umsetzung in etwa 18 Stunden und bei etwa 19o° in etwa i Stunde nahezu beendet. Um Zersetzungen zu -vermeiden, ist es vorteilhaft, die Umsetzung in inerter Gasatmosphäre, z. B. in gereinigtem Stickstoff, durchzuführen.The reaction can take place at temperatures between about 125 and 250 °, preferably at about i35 to 20o °. At temperatures below about 135 ° it is a longer reaction time is necessary to achieve full implementation, and at a temperature above about 20o ° decomposition occurs to a small extent, a:. At about 130 ° the reaction takes about 18 hours and at about 19o ° it takes about 18 hours i hour almost finished. To avoid decomposition it is advantageous to use the Implementation in an inert gas atmosphere, e.g. B. in purified nitrogen to perform.

3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-i-keto-tetrahydronaphthalin, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist auch eine neue Verbindung und kann aus Chlortetracyclin durch Behandlung mit einer starken Base und durch anschließende Behandlung mit einer .starken Säure erhalten werden.3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-i-keto-tetrahydronaphthalene, which is used as the starting material is also a new compound and can from chlortetracycline by treatment with a strong base and by subsequent Treatment with a strong acid can be obtained.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel i Zu einer Suspension von 8o g Chlortetracyclin und 8o g Natriumsulfit in 80o ccm Wasser wurden 80o ccm ioh-Natronlauge in kleinen Anteilen unter Schütteln gegeben. Unter Erwärmen bildete sich eine schwarze Lösung, die in einer dicht verschlossenen Flasche 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in eine Lösung von 80o ccm konzentrierter Salzsäure und Zoo ccm Wasser gegossen wurde. Es schied sich ein gummiartiges Produkt ab, das abgetrennt wurde. Nach dem Trocknen an der Luft wurden 65 9 .davon in 250 ccm konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 15 bis 2o Minuten bis zur vollständigen- Lösung.. auf einem Dampfbad erhitzt. Die entstandene - dicke, schwarze Lösung wurde auf 50o g Eisgegossen. .Diese Mischung wurde dann zum Sieden erhitzt und das in verdünnter Sehwefelsäure unlösliche Material abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 1500 ccm heißem Äthylenglykolmönomethyläther gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zu dem Filtrat -wurde eine kleine Menge konzentrierter Schwefelsäure gegeben, die Lösung erhitzt und dann mit einem gleichen Volumen heißem Wasser verdünnt. Beim Stehen setzten sich hellgelbe Nadeln von 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-i-keto-tetrahydronaphthalin ab. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Example i To a suspension of 80 g of chlorotetracycline and 80 g of sodium sulfite in 80 ° cc of water, 80o cc of iohm sodium hydroxide solution was added in small portions with shaking. While warming, a black solution formed, which was left to stand for 4 days at room temperature in a tightly closed bottle, then poured into a solution of 80o cc of concentrated hydrochloric acid and zoo cc of water. A gummy product deposited which was separated. After drying in the air, 65.9 of these were dissolved in 250 cc of concentrated sulfuric acid and heated on a steam bath for 15 to 20 minutes until they were completely dissolved. The resulting - thick, black solution was poured onto 50o g of ice. This mixture was then heated to the boil and the material, which was insoluble in dilute sulfuric acid, was filtered off, washed thoroughly with water and dried in the air. The crude product was dissolved in 1500 cc of hot ethylene glycol monomethyl ether, and the solution was treated with activated charcoal and filtered. A small amount of concentrated sulfuric acid was added to the filtrate, the solution was heated and then diluted with an equal volume of hot water. When standing, light yellow needles of 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] - 5, 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-i-keto-tetrahydronaphthalene settled away. The product was filtered off, washed with water and dried.

40 g 3-W-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-i-keto-tetrahydronaphthalin wurden in einer Kaliumhydroxydlösung in Äthylenglykol gelöst, und die entstandene Mischung wurde i Stunde unter gereinigtem Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. -Die Mischung wurde dann auf ioo° abgekühlt, und zu der abgekühlten Lösung wurde überschüssige (12o ccm) 6n-Salzsäure und dann 2 Volumina heißes Wasser gegeben. Beim Stehen wurden gelbe Kristalle des rohen 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methylphthalid-(3.')]-5, 6, 8-trioxy-i-keto-tetrahydronaphtha-]ins erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser, Essigsäureäthylester-Petroläther -und dann aus Essigseureäthylester allein gereinigt reines 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-i-keto-tetrahydronaphthalin vom F. = etwa 296 bis 300° unter Zersetzung.40 g of 3-W-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-7-carboxyamid-i-keto-tetrahydronaphthalene were dissolved in a potassium hydroxide solution in ethylene glycol and the resulting mixture was refluxed for 1 hour under purified nitrogen. The mixture was then cooled to 100 °, and excess (12o ccm) 6N hydrochloric acid and then 2 volumes of hot water were added to the cooled solution. On standing, yellow crystals of the crude 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methylphthalide- (3. ')] -5, 6, 8-trioxy-i-keto-tetrahydronaphtha-] ins were obtained. The crude product was purified by recrystallization from methanol-water, ethyl acetate-petroleum ether and then from ethyl acetate alone pure 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6 , 8-trioxy-i-keto-tetrahydronaphthalene from F. = about 296 to 300 ° with decomposition.

Beispiel-2\ Das Beispiel i -wurde wiederholt, nur daß an Stelle des Glykols als Lösungsmittel eine- gleiche Menge 2-Äthoxyäthanol verwendet und das. Erhitzen unter Rückfluß 18 Stunden durchgeführt wurde. Die Ausbeute an 3-[4'-Chlor-7'-oxy-3'-methyl-phthalid-(3')]-5, 6, 8-trioxy-i-keto-tetrahydronaphthalin war im wesentlichen die gleiche wie im Beispiel i.Example-2 \ Example i -was repeated, except that instead of the Glycol as a solvent used an equal amount of 2-ethoxyethanol and that. Heating under reflux was carried out for 18 hours. The yield of 3- [4'-chloro-7'-oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-i-keto-tetrahydronaphthalene was essentially the same as in the example i.

Claims

PATENTANS W RUl3HIE: z. Process for the preparation of 3- [q .'-chloro-7'- oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] -5, 6, 8-trioxy-z-keto- tetrahydronaphthalene, characterized that 3- [4'-chloro-7'oxy-3'-methyl-phthalide- (3 ')] - 5, 6, 8-triOxy-7-carboxyamide-x-keto-tetra-

hydronaphthahn in. The presence of a basic MetaUhydroxydes and an inert solvent heated to temperatures of 125 to 25o °.

2. The method according to claim z, characterized characterized in that potassium hydroxide is used as the basic metal hydroxide and the reaction is carried out at about 135 to 2oo °.