DE932066C

DE932066C - Process for the preparation of penicillin derivatives

Info

Publication number: DE932066C
Application number: DEF6305A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Bestian; Heinz Dr Oeppinger; Ludwig Dr Schoernig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1951-05-27
Filing date: 1951-05-27
Publication date: 1955-08-22

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten Bakteriostatisch wirksame Abkömmlinge des Penicillins können nur durch Umsetzungen gewonnen werden, bei denen die Zentren des Moleküls, die als Träger der bakteriostatischen Wirkung anzusehen sind, nicht verändert werden.Process for the preparation of penicillin derivatives Bacteriostatic effective derivatives of penicillin can only be obtained by reactions at which the centers of the molecule act as carriers of the bacteriostatic effect are to be viewed, cannot be changed.

Es wurde nun gefunden, daß man derartige Penicillinabkömmlinge erhalten kann, indem man Penicillin mit N-Acyl-i, 2-alkyleniminen, vorzugsweise N-Acyl-i, 2-äthyleniminen, umsetzt.It has now been found that such penicillin derivatives are obtained can by penicillin with N-acyl-i, 2-alkylenimines, preferably N-acyl-i, 2-ethyleneimines.

Es ist hierbei lediglich eine Umsetzung der Carboxylgruppe des Penicillins mit dem N-Acyli, 2-alkyleniminderivat anzunehmen. Die folgenden Formeln erläutern die Reaktion; dabei bedeutet P-C O O H das- Penicilli.n., vorzugsweise das Penicillin G, und bezeichnet das N-Acyl-i, 2-alkyleniminderivat. Hierin bedeutet R einen sauren Rest, etwa Acetyl, Alkyl-O-CO-,A1.ky1-NH-C0-,CGH5NH-C O- und dergleichen, und R1 bezeichnet Wasserstoff oder einen Alkylrest, etwa Methyl. Wenn R, Wasserstoff bedeutet, führt die Umsetzung zu Aminoäthanolestern des Penicillins gemäß folgender Gleichung: Bei einem alkylsubstituierten N-Acyl-i, 2-äthyleniminderivat können 2 isomere Ester gebildet werden. Die neuen Penicillinabkömmlinge .bilden keine Metallsalze mehr und sind meist schwer- bzw. unlöslich in Wasser.It can only be assumed that the carboxyl group of penicillin has reacted with the N-acyl, 2-alkylenimine derivative. The following formulas illustrate the reaction; PC OOH means the penicillin., preferably the penicillin G, and denotes the N-acyl-i, 2-alkylenimine derivative. Here, R denotes an acidic radical, such as acetyl, alkyl-O-CO-, A1.ky1-NH-C0-, CGH5NH-C O- and the like, and R1 denotes hydrogen or an alkyl radical, such as methyl. If R, is hydrogen, the reaction leads to aminoethanol esters of penicillin according to the following equation: In the case of an alkyl-substituted N-acyl-i, 2-ethyleneimine derivative, 2 isomeric esters can be formed. The new penicillin derivatives no longer form metal salts and are mostly sparingly or insoluble in water.

Nach den üblichen Verfahren getestet, zeigen die Produkte keine Penicillin-Wirksamkeit. Anscheinend können die Testbakterien die Ester nicht zu löslichem wirksamem Penicillin verseifen.Tested according to the usual procedures, the products show no penicillin efficacy. Apparently the test bacteria cannot convert the esters to soluble effective penicillin saponify.

Die Wirksamkeit wird durch Abspaltung des Äthanolaminesters wiederhergestellt. Das kann z. B. im Serum unter dem Einfluß einer Esterase geschehen.The effectiveness is restored by splitting off the ethanolamine ester. This can e.g. B. happen in serum under the influence of an esterase.

Injiziert man z. B.. einem Hund eine Lösung oder Aufschwemmung eines dieser Penicillin-Ester, so stellt sich bald nach der Injektion ein Penicillinblutspiegel ein. Seine Höhe hängt naturgemäß von der angewandten Menge, die Zeitdauer -bis zu seinem Verschwinden aber auch von dem gewählten Penicillin-Äthanolaminester ab.If you inject z. B .. a solution or suspension for a dog this penicillin ester, a penicillin blood level is established soon after the injection a. Its amount naturally depends on the amount used, the length of time - up to but its disappearance also depends on the selected penicillin ethanolamine ester.

Für die Umsetzung wird zweckmäßig das aus einem Penicillinsalz durch Säureeinwirkung erhaltene freie Penicillin in einem organischen Lösungsmittel benutzt. Die N-Acyl-i, 2-alkyleniminderivate werden am besten auch in einem organischen Lösungsmittel gelöst zur Reaktion-. verwendet.For the implementation, that from a penicillin salt is expedient Acid-preserved free penicillin in an organic solvent used. The N-acyl-i, 2-alkyleneimine derivatives are also best in an organic solvent resolved to reaction-. used.

Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Essigester, Methylenchlorid, Äthyläther oder Chloroform.Suitable solvents are, for. B. ethyl acetate, methylene chloride, ethyl ether or chloroform.

Die Reaktion selbst erfolgt schon bei Raumtemperatur oder zweckmäßiger -bei Kühlschranktemperatur beim Stehenlassen der Mischung der gelösten Reaktionsteilnehmer während einiger Stunden.The reaction itself takes place at room temperature or more expediently -at refrigerator temperature when the mixture of the dissolved reactants is left to stand for a few hours.

Die Umsetzungsprodukte scheiden sich meist nicht fest ab. Sie können aber. leicht durch Einengen der Lösung oder durch Ausfällen mit einem Verdünnungsmittel, z. B. Petroläther oder Gasolin, gefaßt werden. Die neuen Penicillinester sind meist farblose, feste Stoffe. Sie zeigen wenig Neigung zur Kristallisation. Von fast allen organischen Lösungsmitteln werden sie gut aufgenommen. Ausnahmen machen Gasolin, Petroläther und ähnliche Kohlenwasserstoffe. Hierin sind sie fast alle unlöslich.The conversion products usually do not separate out firmly. You can but. easily by concentration of the solution or by precipitation with a diluent, z. B. petroleum ether or gasoline can be taken. The new penicillin esters are mostly colorless, solid substances. They show little tendency to crystallize. Almost everyone organic solvents they are well absorbed. Exceptions are gasoline, Petroleum ether and similar hydrocarbons. Almost all of them are insoluble in this.

Für die Umsetzung eignen sich die verschiedensten N-Acyl-i, 2-alkylenimine, beispielsweise N - N-Äthylen-O-ät'hylurethan Hexamethylen-i, 6 N - N'-di-(N" - N"-äthylenharn-Stoff) N-Acetyl-ät'hylenimin N-Stearyl-N' - N'-äthylenharnstoff N-Athyl-N' - N'-äthylenharnstoff N-P@henyl-N'. N'-äthylenharnstoff Beispiel i 0,783 g Penicillin-G-natrium werden mit io ccm reinem Wasser und 15 ccm Methylenchlorid zusammen in einem Scheidetrichter mit so viel io°/aiger Phosphorsäure versetzt, bis der pH-Wert 2 erreicht ist. Die Temperatur wird dabei auf 2° gehalten. Dann wird die Methylenchloridlösung des freien Penicillins von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit etwas Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von 0,230 9 N-N-Äthylen-O-äthylurethan in 2o ccm Methylenchlorid versetzt. Man läßt einige Zeit im Eisschrank stehen, saugt dann das Lösungsmittel fast völlig im Vakuum ab und verreibt mit Petroläther. Das Umsetzungs-. produkt wird auf einer Nutsche gesammelt und wiegt getrocknet 0,725 g. (Schwefel und Stickstoffgehalt betragen 7,28 bzw. g,i2%a. Berechnet sind 7,18 bzw. 9,36%.) Eine Lösung von 5o mg in i ccm i, 2-Propylenglykol ergab, einem Hund injiziert, nach 4 Stunden noch einen Blutspiegel von o,og E/cem Serum. Beispiel 2 0,783 g kristallisiertes Natriumsalz des Penicillins G werden zusammen mit io ccm Wasser und i 5 ccm Methylenchlorid unter Eiskühlung geschüttelt und mit io%iger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 gebracht. Wie im Beispiel i wird die Methylenchloridlösung des freien Penicillins abgetrennt und getrocknet. Sie wird mit einer Lösung von 0,254g Hexamethylen-i, 6-N, N'-di-(N" o N"-äthylenharnstoff) zusammengegeben. Die Mischung bleibt 2 Stunden im Kühlschrank stehen. Dann wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der anfangs klebrige Rückstand wird mit Petroläther verrieben und erstarrt dabei zu einer festen weißen Masse. Diese sintert bei go° und zersetzt sich anschließend unter Blasenbildung. Die Ausbeute beträgt 0,870 g (gef.: S = 6,go%; ber.: 6,930/0).A wide variety of N-acyl-i, 2-alkylenimines, for example N-N-ethylene-O-ethyl urethane, are suitable for the reaction Hexamethylene-i, 6 N - N'-di- (N "- N" -ethylene urine fabric) N-acetyl-ethyleneimine N-stearyl-N'-N'-ethylene urea N-ethyl-N'-N'-ethylene urea NP @ henyl-N '. N'-ethylene urea EXAMPLE I 0.783 g of penicillin G sodium are mixed with 10 cc of pure water and 15 cc of methylene chloride together in a separating funnel with enough 10% phosphoric acid until the pH value 2 is reached. The temperature is kept at 2 °. Then, the methylene chloride solution of the free penicillin from the aqueous layer is separated, dried with some sodium sulfate, filtered and treated with a solution of 0.230 9 NN-ethylene-O-äthylurethan in 2o cc methylene chloride. It is left to stand in the refrigerator for some time, then the solvent is suctioned off almost completely in vacuo and triturated with petroleum ether. The implementation. product is collected on a suction filter and weighs 0.725 g when dried. (Sulfur and nitrogen content are 7.28 and g, i2% a. Calculated are 7.18 and 9.36% respectively.) A solution of 50 mg in i ccm of i, 2-propylene glycol, injected into a dog, gave after 4 Hours a blood level of o, og E / cem serum. EXAMPLE 2 0.783 g of crystallized sodium salt of penicillin G are shaken together with 10 cc of water and 15 cc of methylene chloride while cooling with ice and brought to pH 2 with 10% phosphoric acid. As in Example i, the methylene chloride solution of the free penicillin is separated off and dried. It is combined with a solution of 0.254 g of hexamethylene-i, 6-N, N'-di- (N "o N" -ethylene urea). The mixture remains in the refrigerator for 2 hours. Then it is evaporated to dryness in vacuo. The initially sticky residue is rubbed with petroleum ether and solidifies to a solid white mass. This sinters at go ° and then decomposes with the formation of bubbles. The yield is 0.870 g (found: S = 6,%; calc .: 6.930 / 0).

5o mg geben in i ccm i, 2-Propylenglykol gelöst und einem Hunde injiziert einen Penicillinspiegel im Serum, der nach 6 Stunden noch 0,o6 E/ccm beträgt. Beispiel 3 0,783 g kristallisiertes Natriumsalz des Penicillins G werden wie oben mit io ccm Wasser in der Kälte gelöst, in einem Scheidetrichter mit 15 ccm Methylenchlorid versetzt und mit Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 gestellt. Die Methylenchloridlösung, die das freie Penicillin enthält, wird abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Man gibt sodann eine Auflösung von 0,170 g N-Acetyl-i, 2-äthylenimin in 2o ccm Methylenchlorid hinzu und läßt 3 Stunden im Kühlschrank stehen. Man verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den klebrigen -Rückstand wiederholt mit Petroläther. Man erhält so das Umsetzungsprodukt als weiche, schwachgelbliche Masse. Die Ausbeute beträgt o,6 g (gef.: S = 7,75; ber.: 7,65). Eine Lösung von 5o mg des Reaktionsproduktes in i ccm i, 2-Propylenglykol ergibt beim Hunde nach 6 Stunden noch einen Blutspiegel von 0,03 E/ccm. Beispiel 4 0,765 g kristallisiertes Natriumsalz des Penicillins G werden unter Eiskühlung in Wasser gelöst, und daraus wird, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, eine Lösung von freiem Penicillin in Methylenchlorid hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man 0,676g N-Stearyl-N'-N'-äthylenharnstoff, gelöst in io ccm Methylenchlorid. Nach 8 Stunden dampft man das Lösungsmittel im Vakuum fast völlig ab und fällt das Umsetzungsprodukt mit Petroläther. Man erhält ein farbloses Pulver in einer Menge von 1,26 g. Es sintert bei etwa 65°, zersetzt sich unter Blasenbildung bei g5° (ber.: S = 4,76%, N = 8,33%; gef.: S = 5,04%, N = 8,490l0). Beispiel 5 1,228 g kristallisiertes Penicillin-G-Natrium werden, wie in den vorhergehenden Beispielen gezeigt, als freies Penicillin in Methylenchlorid gelöst, mit einer Auflösung von 0,350g N-Äthyl-N' - N'-äthylenharnstoff in 25 ccm Methylenchlorid 2 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand mit Petroläther verrieben. Man erhält 1,3 g eines fast farblosen schwachgelblichen Pulvers, das bei 65 0 sintert und sich bei gi° unter Blasenbildung zersetzt (gef. : N = i2, i o 0/0, S = 7, i 1%; ber. N =i2,250/0, S = 7,14%). Beispiel 6 Eine Auflösung von freiem Penicillin in Methylenchlorid, die nach dem Verfahren der obigen Beispiele hergestellt wurde, wird mit einer Lösung von 0,324 g N-Phenyl-N' - N'-äthylenharnst ff, gelöst in io ccm Methylenchlorid, einige Stunden stehengelassen. Danach wird etwa zur Hälfte eingeengt und mit Petroläther gefällt. Das Umsetzungsprodukt bildet nach dem Absaugen und Trocknen ein farbloses Pulver, das sich bei io5o zersetzt. Die erhaltene Menge beträgt 0,795 g (ber.: N = 11,29'/0, S = 6,450/0; gef. : N = i i,06 %, S = 6,69%).Give 50 mg dissolved in 1 ccm of i.2-propylene glycol and inject a dog with a penicillin level in the serum which is still 0.06 U / ccm after 6 hours. EXAMPLE 3 0.783 g of crystallized sodium salt of penicillin G are dissolved in the cold with 10 cc of water as above, 15 cc of methylene chloride are added in a separating funnel and the pH is adjusted to 2 with phosphoric acid. The methylene chloride solution, which contains the free penicillin, is separated off and dried with sodium sulfate. A solution of 0.170 g of N-acetyl-i, 2-ethyleneimine in 20 cc of methylene chloride is then added and the mixture is left to stand in the refrigerator for 3 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and the sticky residue is repeatedly triturated with petroleum ether. The reaction product is thus obtained as a soft, pale yellowish mass. The yield is 0.6 g (found: S = 7.75; calc .: 7.65). A solution of 50 mg of the reaction product in 1 ccm of 2-propylene glycol still gives a blood level of 0.03 U / ccm in dogs after 6 hours. Example 4 0.765 g of crystallized sodium salt of penicillin G are dissolved in water with ice-cooling, and a solution of free penicillin in methylene chloride is prepared therefrom, as described in the preceding examples. 0.676 g of N-stearyl-N'-N'-ethylene urea, dissolved in 10 cc of methylene chloride, are added to this solution. After 8 hours, the solvent is almost completely evaporated in vacuo and the reaction product is precipitated with petroleum ether. A colorless powder is obtained in an amount of 1.26 g. It sinters at about 65 °, decomposes with blistering at g5 ° (calc .: S = 4.76%, N = 8.33%; found: S = 5.04%, N = 8.49010). Example 5 1.228 g of crystallized penicillin G sodium are, as shown in the preceding examples, dissolved as free penicillin in methylene chloride, with a dissolution of 0.350 g of N-ethyl-N'-N'-ethyleneurea in 25 cc of methylene chloride for 2 hours Left the refrigerator. After the solution has been concentrated, the residue is triturated with petroleum ether. 1.3 g of an almost colorless, pale yellowish powder are obtained which sinters at 65 ° and decomposes at g ° with formation of bubbles (found: N = 12, 10 0/0, S = 7, 1%; calc. N = i2.250 / 0, S = 7.14%). EXAMPLE 6 A solution of free penicillin in methylene chloride, which was prepared according to the method of the above examples, is left to stand for a few hours with a solution of 0.324 g of N-phenyl-N'-N'-ethylene urea, dissolved in 10 cc of methylene chloride. It is then concentrated to about half and precipitated with petroleum ether. The reaction product forms a colorless powder after suction and drying, which decomposes at 1050. The amount obtained is 0.795 g (calc .: N = 11.29 '/ 0, S = 6.450 / 0; found: N = ii, 06%, S = 6.69%).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of penicillin derivatives, characterized in that penicillin is reacted with N-acyl-i, 2-alkylenim.i.nen.