DE926132C

DE926132C - Process for the preparation of 14-oxydihydromorphinone

Info

Publication number: DE926132C
Application number: DEL12447A
Authority: DE
Inventors: Mozes Juda Lewenstein; Ulrich Weiss
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1951-05-29
Filing date: 1952-05-28
Publication date: 1955-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 14-Oxydihydromorphinon Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen Morphiumderivats von besonrders starker schmerzstillender Wirkung und insbesondere auf die Herstellung eli.nes Oxydihydromorphinons, dessen alkoholische OH-Gruppe sich in 4-Stellung befindet.Process for the preparation of 14-oxydihydromorphinone The invention refers to the production of a new morphine derivative of particularly strong analgesic effect and in particular on the production of eli.nes Oxydihydromorphinons, whose alcoholic OH group is in the 4-position.

Seitdem Morphin zum ersten-mal isoliert und zur Schmerzlinderung ben"u-tzt wurde, bestand immer das Bedürfnis für ein, noch .stärker wirkendes Schmerostillungsmitbel. Wenn Morphium in den üblichen Mengen unter die Haut oder in dem, Muskel eingespritzt wird, behebt es Schmerzen in vielen Fällen. Aber seine Wirkung ist häufig nicht ausreichend bei Gallen- und Nierenkoljiken., in späten Phasen von Krebs und auch in. anderen Fällen. Eine Erhöhung der Dosis kann, infolge- .des ungünstigen Einflusses. des Morphins auf das Atemzentrum und auf die Herztätigkeit, nicht empfohlen werden. In neuerer Zeit ist eine Reihe von neuen Morphiumderivaten und synthetiischen Verbindungen, die eine dem Morphium ähnliche Wirkung haben, bekanntgeworden, aber das Bedürfnis, ein schmerzstillendes Mittel zu haben, das auch stärkste Schmerzen. behebt, besteht noch.Since then, morphine has been isolated for the first time and used for pain relief there was always a need for an even more powerful pain reliever. When morphine is injected under the skin or into the muscle in the usual amounts it will fix pain in many cases. But often its effect is not sufficient for biliary and renal coljic, in late stages of cancer and also in other cases. An increase in the dose can, due to the unfavorable influence. of morphine on the respiratory center and on the heart activity are not recommended. Recently, a number of new morphine derivatives and synthetic compounds, which have an effect similar to morphine became known, but the need to have a pain reliever, even the most severe pain. fixes, exists still.

Die Erfindung bezweckt die Herstellung einer solchen Verbindung von höchster Wirksamkeit und zugleich zufriedenstel:lender chemischer Beständigkeit.The invention aims to produce such a connection of highest effectiveness and at the same time most satisfactory chemical resistance.

Die gemäß ,der Erfindung hergestellte neue Verbindunpr hat die Strukturformel Es wurde gefunden, daß diese Verbindung aus 14-Oxydiihydrocodeinon hergestellt werden: kann, wenn man dieses mit Hilfe eines geeigneten Entmethylierungsmittels unter .den nachstehend beschriebenen Bedingungen behandelt. Dies .ist ein völlig unerwarteterEffe'kt. Ketoderivate von,Codein sind- zwar wiederh.alt zu den entsprechenden Morphinverbindungen, entmethylieTt worden, aber nur in. Fällen, in denen das Ausgangsmaterial keine OH-Gruppe enthielt, währenrd, die Anwesenheit einer OH-Gruppe im Molekül die Bilidung eines brauchbaren Reaktionsproduktes bisher zu verhindern schien. Im Gegensatz hierzu ist eis unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen möglich, das i4-Oxydihydromorphin:on mit befriedigender Ausbeute :durchEn.trnethylieren.voni4-OxydihydTocodeinon herzustellen. Die nachstehend beschriebenen Arbeitsbediing.ungen sind für .die Vermeidung von unerwünschten Nebenreaktionen und die Bildung eines kristallisierbaren Produktes wesentlich. Beispiel 9 g i4-Oxyd'i.hydrocodeinon werden mit 9o cm3 konzentrierter wäßriger Bromwasserstofflösung kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Die dabei gebildete Lösung wird mit Wasser verdünnt und auf 5° gekühlt. Dann wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, die wäßrige Phase .mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert, anschließend mit konzentrierter iwäßriger Ammoniaklösung versetzt, mit Äther extrahiert, der Eindampfrückstand des Ätherextrakts in Äthanol gelöst und zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2,3 g eines'#veißen,'1<-nstallinen Pulvers, dessen Schmelzpunkt 245 bis 247° beträgt. Das aus 14-Oxydihyd:romorp'hino@n bestehende Pulver kann durch Umkristallis:ieren aus Benzol, Äthyl;acetat oder Äthanol gereinigt werden.The novel compound made in accordance with the invention has the structural formula It has been found that this compound can be prepared from 14-oxydiihydrocodeinone: if this is treated with the aid of a suitable demethylating agent under the conditions described below. This is a completely unexpected effect. Keto derivatives of codeine have been demethylated again to form the corresponding morphine compounds, but only in cases in which the starting material did not contain an OH group, the presence of an OH group in the molecule has so far resulted in the formation of a useful reaction product seemed to prevent. In contrast to this, under the conditions described below, it is possible to produce the i4-oxydihydromorphin: one with a satisfactory yield: by en.trmethylating.ofi4-oxydihydromorphinone. The working conditions described below are essential for the avoidance of undesired side reactions and the formation of a crystallizable product. Example 9 g of 14-oxyd'i.hydrocodeinone are heated to the boil for a short time with 90 cm3 of concentrated aqueous hydrogen bromide solution. The resulting solution is diluted with water and cooled to 5 °. Then it is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, the aqueous phase acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid, then concentrated aqueous ammonia solution is added, the mixture is extracted with ether, the residue from evaporation of the ether extract is dissolved in ethanol and crystallized. 2.3 g of a white, 1 <-stalline powder, the melting point of which is 245 to 247 °, are obtained. The powder consisting of 14-Oxydihyd: romorp'hino @ n can be purified by recrystallization from benzene, ethyl, acetate or ethanol.

Beim Erhitzen auf Temperaturen über etwa 200° verfärben sich die Kristalle und schmeleen bei 246 bis 247° zu einer schwarzen Fdüssigloeit, die sich unter Vergrößerung ihres Volumens zersetzt, wenn man die Temperatur um .einige Grade weiter steigert.When heated to temperatures above about 200 °, the crystals change color and melt at 246 to 247 ° to a black liquid which is enlarged under magnification their volume decomposes if the temperature is increased a few degrees further.

Die Elementaranalyse der Verbindung Liefert mit der Formel C17 H19 N 04, die der obigen Strukturformel entspricht, übereinstimmende Werte.Elemental analysis of the compound supplies with the formula C17 H19 N 04, which corresponds to the structural formula above, matched values.

Der Phenolcharakter des Produktes zeigt sich. in seiner Reaktion mit Ferrichlorid. Zusatz eines Tropfens einer wäßrigen Fe C13 Lösunig zu der wäßeigen. Suspension des reinen Produktes erzeugt eine schöne blaue Farbe. Auch löst sich,das Produkt leicht in verdünnter wäßriger Natronliauge zu einer klaren farlxlosen Lösung. Zusatz einer aLkoholnschen Lösung von m-Dinitrobenzol: zu der alkalischen Flüssigkeit erzeugt eine rosa bis rote Farbe, und diese Reaktion deutet offensichtlich die AnAvesen,-heit einer -CO-CH.-Gruppe an. Daß die erfindungsgemäß hergestedIte Verbindung 14-Oxydihydromorphinon ist, wird nicht nur durch.. die- obigen Reaktionen bewiesen:, sondern auch durch ihre Methylierung mit Di,azomethan, die die Verbindung wieder in- i4-Oxydihyd-roco@dei.non. überführt. Gemische dieser Verbindung mit dem Ausgangsmaterial sowie Gemische aus den. Chlorhydraten und Oximen beider Produkte zeigen. keine Erniedrigung .des Schmelzpunktes. Dies beweist, daß beim Erhitzen von i4-Oxydihydroco:deinon mit konzentrierter H Br-Lösung, abgesehen von der beabsichtigten Entmethylderung, keine s.tr@ukturelde Veränderung stattfindet.The phenolic character of the product is evident. in his reaction with Ferric chloride. Addition of a drop of an aqueous Fe C13 solution to the aqueous solution. Suspension of the pure product creates a beautiful blue color. Also, that dissolves Product easily in dilute aqueous sodium hydroxide solution to a clear, colorless solution. Addition of an alcoholic solution of m-dinitrobenzene: to the alkaline liquid produces a pink to red color, and this reaction is obviously indicative of the anveses a -CO-CH. group. That the compound 14-oxydihydromorphinone prepared according to the invention is proven not only by .. the above reactions: but also by their methylation with di, azomethane, which reinstates the compound in i4-Oxydihyd-roco@dei.non. convicted. Mixtures of this compound with the starting material and mixtures from the. Show chlorohydrates and oximes of both products. no lowering of the melting point. This proves that when i4-Oxydihydroco: deinon with concentrated H Br solution, apart from the intended demethyl change, no s.tr@ukturelde Change takes place.

Das 14 - Oxydihydrolnorp'hin<an: bildet ein knistallinisches, nicht hygroskopisches Hydrochlord. Andere Salze mit organischen oder anoT@gan.ischen Säuren, z. B. mit Brom- oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren (z. B. Oraho-und Metaphosphars,äurce), sulpetrige Säure, Salpetersäume, Weinsäure, Sal,icylsäure, Terephthalsäure, .Essigsäure, Propionsäure, P.hthalsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zi-tronensäu.re und anderen, können in üblicher Weise hergestellt werden.The 14 - Oxydihydrolnorp'hin <an: forms a crackling, not hygroscopic hydrochloride. Other salts with organic or organic acids, z. B. with hydrogen bromide or iodide, sulfuric acid, phosphoric acids (e.g. Oraho and Metaphosphere, aurce), sulphate acid, nitric acid, tartaric acid, sal, icylic acid, Terephthalic acid, acetic acid, propionic acid, phthalic acid, benzoic acid, camphorsulphonic acid, Zi-tronensäu.re and others can be produced in the usual way.

Bei AusfühTung des erfindungsgemäßen Verfährens kann, man die oben beschriebenen Einzelheiten sinngemäß abändlern. Insbeson(dere'kann man an Stelle des in denn Ausführun.gsbeitspiel. beschriebenen Entmethylierungsmitbels ein, anderes geeignetes Entmethyl@ierungsmittel:, z. B. Pyridinhyd#rochlorid, wäßrige HBr-Lösung, die unterphosphGrige Säure enthält, Lösung von HBr in: Essigsäure, K O H in warmem Diätliylenglykol, A1 C13, H3 P 04, AfBr3, Zn.C1,2 in. Pyrild-in und B F., verwenden.When executing the method according to the invention, the above Modify the described details accordingly. In particular (dere 'can be used in place of the in the execution example. Demethylierungsmitbels described one, another suitable demethylation agent: e.g. B. Pyridinhyd # rochlorid, aqueous HBr solution, which contains hypophosphorous acid, solution of HBr in: acetic acid, K O H in warm Diethyl glycol, A1 C13, H3 P 04, AfBr3, Zn.C1,2 in. Pyrild-in and B F., use.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of 14-Oxydi: hydromorphinone, diadur.ch characterized that 14-Oxydiihydrocodeino @ n at elevated temperature with a suitable E. demethylating agent, e.g. B. concentrated aqueous hydrogen bromide solution, treated, then the reaction mixture, optionally diluted with water alkaline by adding an alkali hydroxide solution with cooling, unchanged Starting material and by-products by extracting with a with the reaction mixture immiscible solvents, e.g. B. chloroform, removed and the reaction product separates from the alkaline solution.

2. The method according to claim i, characterized in that that after extraction with chloroform, the aqueous phase is acidified with ammonia makes alkaline, extracted with ether, evaporated the ether extract and .the residue. after dissolving in alcohol brings to crystallization.