DE673841C

DE673841C - Process for the preparation of alkamine esters

Info

Publication number: DE673841C
Application number: DEC52888D
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Horenstein; Hermann Paehlicke
Original assignee: CHEMISCHE FABRIKEN DR JOACHIM
Current assignee: CHEMISCHE FABRIKEN DR JOACHIM
Priority date: 1937-06-06
Filing date: 1937-06-06
Publication date: 1939-03-30
Also published as: FR838894A; GB515501A

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern Für die Herstellung von Estern stehen hauptsächlich drei Wege zur Verfügung: Einwirkung von Säuren auf Alkohole in Gegenwart eines Kondensationsmittels, Umsetzung von Säurehalogeniden mit den Alkoholen und Behandeln der Alkylhalogenide mit dem Salz der zu veresternden Säure.Process for the preparation of alkamine esters For the preparation of Esters are mainly available in three ways: The action of acids on alcohols in the presence of a condensing agent, reaction of acid halides with the Alcohols and treating the alkyl halides with the salt of the acid to be esterified.

Bei der Übertragung dieser Verfahren auf die Herstellung von Alkaminestern treten verschiedene Schwierigkeiten auf.In transferring these processes to the production of alkamine esters various difficulties arise.

Die beiden ersten Wege mißlingen häufig, wenn es sich darum handelt, empfindliche Aminoalkohole oder komplizierter gebaute Säuren zu verestern; der dritte Weg eignet sich zur Veresterung der Aminoalkohole nur mangelhaft bzw. nicht allgemein, weil hierbei die freien Aminoalkylhalogenide zur Umsetzung gelangen, die bei den für die Reaktion erforderlichen langen Einwirkungszeiten und hohen Temperaturen leicht zu Zersetzung oder innermolekularem kingschluß neigen.The first two ways often fail when it comes to to esterify sensitive amino alcohols or more complex acids; the third Path is only poorly or not generally suitable for the esterification of the amino alcohols, because here the free aminoalkyl halides come to the implementation that in the long exposure times and high temperatures required for the reaction easily tend to decomposition or intramolecular locking.

Auch die sog. Umesterung, d. h. das Verdrängen von einfachen Alkoholresten aus der Esterbindung durch Aminoalkohole, führt nur in einzelnen besonders günstig gelagerten Fällen zum Ziel.The so-called transesterification, d. H. the displacement of simple alcohol residues from the ester bond through amino alcohols, leads only in individual cases particularly favorably stored cases to the goal.

Eine besondere Möglichkeit für die Herstellung von Aminoalkylestern ist endlich in der Umsetzung von Halogenalkylestern mit Aminen gegeben. Aber auch diese Umsetzung verläuft nur in einfachen Fällen glatt. Sie erfordert meist Anwendung von Druck, und es tritt bei empfindlichen Estern infolge des notwendigen Überschusses an Base häufig wieder Verseifung ein.A special option for the production of aminoalkyl esters is finally given in the implementation of haloalkyl esters with amines. But also this implementation only works smoothly in simple cases. It usually requires application of pressure, and it occurs with sensitive esters as a result of the necessary excess saponification often occurs again at base.

Die geschilderten Schwierigkeiten treten in besonders hohem Maße bei der Veresterung von Alkaminen mit quartär gebundenem Stickstoff vom Typus des Cholins auf. Geht man von den Cholinen oder'ihren Salzen selbst aus, so erhält man stets Gemische von Salzen der Choline und ihrer Ester, die infolge der leichten Zersetzlichkeit der Esterbasen nicht über diese zu reinigen sind. Aus demselben Grunde scheidet auch die Verwendung von Halogenalkylbasen aus. So war es bisher im wesentlichen nur dann möglich gewesen, Ester des Cholins zu gewinnen, wenn man Halogenalkylester mit Triinethylamin umsetzte. Hierbei konnten aber nur die Ester der einfachen aliphatischen Säuren des Cholins in Form ihrer reinen Salze isoliert werden, während die meisten anderen in der Literatur erwähnten Cholinester entweder gar nicht oder nur in Form ihrer Platindoppelsalze abgeschieden wurden.The difficulties outlined occur to a particularly high degree the esterification of alkamines with quaternary nitrogen of the choline type on. If one proceeds from the cholines or their salts themselves, then you always get mixtures of salts of choline and their esters, which as a result of the The ester bases are easily decomposable and cannot be purified via them. From the same Basically, the use of haloalkyl bases is also ruled out. That’s how it was before Essentially it has only been possible to obtain esters of choline if one Reacted haloalkyl ester with tri-ethylamine. But only the esters were able to do this of the simple aliphatic acids of choline isolated in the form of their pure salts while most of the other choline esters mentioned in the literature are either were not deposited at all or only in the form of their platinum double salts.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, das ganz allgemein die Herstellung von Estern der Aminoalkohole mit den verschiedensten Säuren ermöglicht.The present invention is a method that quite generally the production of esters of amino alcohols with a wide variety of acids enables.

Das Verfahren beruht auf der Feststellung, daß, wenn man die Halogenwasserstoffsäureester von Alkaminen in die Salze der zu veresternden Säuren überführt, Verbindungen entstehen, die zu einer Umlagerung neigen, bei der das Anion mit dem die Estergruppe bildenden Halogen den Platz wechselt. Hierbei entstehen also die halogenwasserstoffsauren Salze der Ester der Aminoalkohole mit denjenigen Säuren, die ursprünglich salzbildend am Stickstoff des Aminoalkohols gebunden waren. Die Reaktion läßt sich schematisch wie folgt darstellen: wobei K den Säurerest bedeutet.The process is based on the finding that if the hydrohalic acid esters of alkamines are converted into the salts of the acids to be esterified, compounds are formed which tend to rearrange in which the anion changes place with the halogen forming the ester group. This creates the hydrohalic acid salts of the esters of the amino alcohols with those acids that were originally bound to the nitrogen of the amino alcohol to form salts. The reaction can be shown schematically as follows: where K is the acid residue.

Die Herstellung des Salzes der zu veresternden Säure mit dem Halogenwasserstoffsäureester des Aminoalkohols kann nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch einfaches Zusammenbringen der berechneten Mengen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch doppelte Umsetzung zwischen einem geeigneten Säuresalz und einem Salz des Aminoalkylhalogenids. In beiden Fällen wird der Halogenwasserstoffsäureester alsbald neutralisiert und dadurch der Gefahr einer Zersetzung oder inneren Ringbildung entzogen.The preparation of the salt of the acid to be esterified with the hydrohalic acid ester the amino alcohol can be carried out by known methods, e.g. B. by simply bringing them together the calculated amounts in the presence or absence of a solvent or by double reaction between a suitable acid salt and a salt of the aminoalkyl halide. In both cases, the hydrohalic acid ester is immediately neutralized and thereby deprived of the risk of decomposition or internal ring formation.

Um die Umlagerung herbeizuführen, werden die so erhaltenen Salze oder Salzlösungen einige Stunden auf Temperaturen über 5o° erhitzt. Während dieser Behandlung läßt sich das Fortschreiten der Umlagerung in einfacher Weise durch quantitatives Verfolgen der Bildung von ionisiertem Halogen beobachten. Das Verfahren bedeutet die mildeste allgemein anwendbare Art der Veresterung von Aminoalkoholen. Die Veresterung spielt sich bei neutraler Reaktion innerhalb des Moleküls selbst ab, ohne daß irgendwelche Hilfsstoffe benötigt werden oder Nebenprodukte entstehen. Nach beendeter Reaktion lassen sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise durch -Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Freimachen der Aminoester und neuerliches Überführen in ein Salz reinigen.In order to bring about the rearrangement, the salts or Salt solutions heated to temperatures above 50 ° for a few hours. During this treatment the progress of the rearrangement can be seen in a simple manner by quantitative Follow the formation of ionized halogen. The procedure means the mildest generally applicable type of esterification of amino alcohols. The esterification takes place in the case of a neutral reaction within the molecule itself, without any Auxiliary materials are required or by-products are created. After the reaction has ended the salts obtained can be crystallized out in the usual way by recrystallization a suitable solvent or by freeing the amino esters and the like Transferring to a salt clean.

Das Verfahren eignet sich besonders zur Gewinnung von Verbindungen, die als Heilmittel bzw. als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln benutzt werden. Beispiel z Milchsäurecholinesterbromid 147 Teile Trimethylbromäthylainmoniumbromid werden in 8o, Teilen Wasser gelöst und mit 124 Teilen milchsaurem Silber unter Schütteln versetzt. Nach kurzer Zeit ist kein ionisiertes Brom mehr in der Lösung nachzuweisen. Es wird vom Bromsilber abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt: Hierbei scheidet sich noch etwas Bromsilber ab, von dem abgetrennt wird. Es wird nun zur Trockne eingedampft, wobei zuerst ein Kristallbrei hinterbleibt, der bei weiterem Erhitzen einen sirupartigen Rückstand ergibt. Dieser wird noch 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa go° belassen, wobei man durch Entnahme von Proben das allmählich stärker werdende Auftreten von ionisiertem Halogen beobachten kann. Nach beendigter Umlagerung wird die Verbindung aus Butanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 12o Teile (79 0/a der Theorie). Hygroskopische Kristalle.The process is particularly suitable for obtaining compounds, as remedies or as intermediate products for the manufacture of remedies to be used. Example z Lactic acid choline ester bromide 147 parts of trimethyl bromoethyla monium bromide are dissolved in 80 parts of water and mixed with 124 parts of lactic acid silver with shaking offset. After a short time, no more ionized bromine can be detected in the solution. The silver bromide is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo: Here some silver bromide is deposited, from which it is separated. It now becomes the Evaporated to dryness, initially leaving behind a crystal pulp, which with further Heating gives a syrupy residue. This will be another 6 hours for a Leave a temperature of about go °, which is gradually achieved by taking samples increased occurrence of ionized halogen can be observed. After finished Rearrangement, the compound is recrystallized from butanol. The obtained crystals are washed with ether. The yield is 120 parts (79% of theory). Hygroscopic crystals.

07444 g = 29e5 ccm n/io-Ag IV O3 = 31,240(a Brom (ber. 31,22°/a Br). Beispiel 2 Acetvlcholinbromid 12,4 Teile Trimethylbromäthylammoniumbromid werden in Wasser gelöst und mit 9,2 Teilen Silberacetat wie oben umgesetzt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, von sich noch ausscheidendem Bromsilber befreit und der Rückstand im siedenden Wasserbad belassen. Hierbei verschwinden die zuerst vorhandenen Kristalle, und nach einiger Zeit kristallisiert der ganze Kolbeninhalt wieder spontan. Die Verbindung wird aus Butylalkohol umkristallisiert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 7,75 Teile (68,5-0/a derTheorie) F. 142 bis 1q.3°. ö,37549 = 16,6 ccm n/io-AgN03 = 35#q-0/, Br (ber. 35,4 a/, Br). Die Bestimmung der Verseifungszahl bei Zimmertemperatur ergibt den Beweis dafür, daß die Substanz nicht durch Cholinbromid verunreinigt ist. 0,2,756 g verbrauchen i2,2-2 ccm n/io-NaOH (.ber. i2,ig ccm).07444 g = 29e5 ccm n / io-Ag IV O3 = 31.240 (a bromine (calc. 31.22 ° / a Br). Example 2 Acetylcholine bromide 12.4 parts of trimethylbromoethylammonium bromide are dissolved in water and 9.2 parts of silver acetate are added as above The filtrate is evaporated in vacuo, freed of any precipitating silver bromide and the residue is left in the boiling water bath. The crystals which were present first disappear and after a while the entire contents of the flask crystallize again spontaneously. The compound is recrystallized from butyl alcohol, filtered off with suction and dried in vacuo Yield 7.75 parts (68.5-0 / a of theory) M. 142 to 1q.3 °, 37549 = 16.6 ccm n / io-AgN03 = 35 # q-0 /, Br (calc. 35.4 a /, Br). Determination of the saponification number at room temperature shows that the substance is not contaminated by choline bromide. 0.2.756 g consume 1.2-2 ccm of n / io-NaOH (. ber.i2, ig ccm).

Beispiel 3 Mandelsäur echolinesterbromid 24,7 Teile Trimethylbromäthylainmoniumhromid werden mit 25,9 Teilen mandelsaurem Silber in wässeriger Lösung umgesetzt und vom Bromsilber abgetrennt. Beim Eindampfen der Lösung bildet sich bereits ionisiertes Brom. Der Rückstand wird 3 Stunden bei 9o° belassen, wobei er vollkommen durchschmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 25,8 Teile (81,21/0 der Theorie) des -Salzes in leicht wasserlöslichen Kristallen vom F. 152 bis 1540. o,60049 = 18,85 ccm n/io-Ag N03 = 25,i 1/o Brom (ber. 25,16'1,). Beispiel Phenvlchinolincarbonsäurecholinesterbromid Die aus einer Lösung von 24,7 Teilen Trimethylbromäthylammoniumbromid in Wasser durch Schütteln mit 39 Teilen phenylchinolincarbonsaurem Silber erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne gedampft, der Rückstand in Methanol heiß gelöst und von noch vorhandenem Bromsilber abgetrennt und das Filtrat wieder im Vakuum eingedampft. Hierbei erstarrt der Rückstand zunächst zu einem durchsichtigen Harz, das -nach einiger Zeit schmilzt, um nach weiterem Erhitzen wieder zu kristallisieren. Nach 8stündiger Reaktionsdauer wird die Verbindung aus Isopropylalkohol zweimal umkristallisiert, wobei man 23,9 g (57,41/o der Theorie) dei# neuen Verbindung erhält. Schwach gelblich gefärbte, leicht wasserlösliche Kristalle vom F. 21o bis 2i20. o,6902 g =i6,55 ccm n/io-Ag N03 i9,i81/o Brom (ber. i9,21/" Br). Beispiel 5 Rhodanwasserstoffsäurecholinesterbromid Man löst 49 Teile Trimethylbromäthylammoniumbromid in Wasserundfügt 33, i Teile Rhodansilber dazu. .Die Umsetzung erfolgt in der Kälte nur unvollständig, hingegen beim Erwärmen auf 55 bis 6o° sofort, wobei das weiße Rhodansilber in gelbes Bromsilber übergeht. Die Lösung enthält das rhodanwasserstoffsaure Salz des Bromwasserstoffsäurecholinesters, was an der kräftigen Rotfärbung mit Eisensalzen ohne weiteres festzustellen ist. Das Filtrat wird nun eingedampft, wobei eine Kristallmasse hinterbleibt. Diese wird zur Befreiung von noch vorhandenem. Bromsilber in Methanol aufgenommen, filtriert und wieder eingedampft. Der Rückstand ergibt nur noch schwache Rhodanreaktion, die nach kurzem Erhitzen bei 70° fast ganz verschwindet. Die erhaltenen Kristalle werden aus Alkohol zweimal umkristallisiert. Man erhält 36 Teile (8o 1/o der Theorie) der neuen Verbindung, die mit Eisensalzen keine Rotfärbung mehr ergibt. Beim Versetzen mit Alkali tritt stärker Lauchgeruch auf. 0,36329 = 15,95 ccm n/io-AgN03 = 35,19°/o Brom (ber. 35,5 "/o Br). Stickstoffbestimmung nach Kjeldahl : 0,3022 g = 26,5 ccm n/io-HCl - 12,31/o N. Beispiel 6 D<esoxycholsäurecholinesterbromid 22g Desoxycholsäure werden in der berechneten Menge Ammoniak gelöst und mit Silbernitrat bei Gegenwart von Methanol gefällt. Das erhaltene Silbersalz wird mit Methylalkohol und Äther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei es aber hartnäckig Wasser und Lösungsmittel festhält. Man löst dann 13 g Trimethylbromäthylammoniumbromid in Wasser und versetzt diese Lösung mit dem oben beschriebenen Silbersalz. Die Umsetzung geht in der Kälte schnell vor sich, wobei sich der gesamte Gefäßinhalt stark verdickt. Man versetzt daher mit derselben Menge Methanol, worauf man von dem- ausgeschiedenen Bromsilber leicht abfiltrieren kann. Das Filtrat wird nun im Vakuum eingedampft und der Rückstand 6 Stunden bei 6o bis 651 belassen. Nach zweimaligemUmkristallisieren aus Butanol erhält man 2i,9 g (75 1l1 der Theorie) der neuen Verbindung als leicht wasserlöslich gut kristallisiertes Salz vom F. 232 bis 234° (unter Zersetzung). o,6498 g = 11,6 ccm n/io-AgN03 = 1431%" Brom (her. 14,341/o). Verseifungszahl 0,37o6 g =6,7 ccmn/io-NaOH= ioo,80/0. Beispiel 7 Cholsäurecholinesterbromid 16,8 g Trimethylbromäthylammoniümbromid werden mit 35 g cholsaurem Silber (erhalten durch Lösen von Cholsäure in der berechneten Menge Ammoniak und Fällen mit Silbernitrat in wässerigmethanol.ischer Lösung) behandelt; vom Bromsilber wird abfiltrier t und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand stellt harte Brocken dar, die fein gepulvert und 8 Stunden auf 1000 erhitzt werden. Dann wird mit Alkohol heiß extrahiert, das Filtrat wieder eingedampft und aus Butanol umkristallisiert. Die neue Verbindung stellt ein gut kristallisiertes, in Wasser lösliches Salz vom F. 236 bis 238° dar (unter Zersetzung). 0,5879 g = IM ccm n/io-AgN03=I3,75°/o Brom. Verseifungszahl 0,7880 g = 13,8 ccm n/io-Na O H = 102.2'1,. Beispiel 8 p-Nitrobenzoesäurediäthy laminoäthYlester 16,7 g p-Nitrobenzoesäure werden in 8o ccm Isopropylalkohol verteilt und mit 13,5 g Diäthylchloräthylamin versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht, die man 2i/2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen erstarrt das Ganze zu einem Kristallbrei, der abgesaugt und nochmals aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 23,5 g (78 0% der Theorie) des sälzsauren Salzes vom F. 175 bis 176°. o,5024 g = 16,6 ccm n/io-Ag N 03 = 11,73 % Chlor (ber. 11,79% Chlor). Beispiel 9 Theobromin-i-essigsäurediäthylaminoäthylesterchlorhyBrat 17,2 g salzsaures Diäthylchloräthylamin werden in 5o ccm Wasser gelöst und mit 38 g theobromin-i-essigsaurem Silber, die in 150 ccm Wasser verteilt sind, versetzt und geschüttelt. Nach kurzer Zeit ist kein ionisiertes Chlor mehr nachzuweisen. Die Reaktionsmischung wird vom Chlorsilber befreit, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand im ganzen 7 Stunden im kochenden Wasserbad belassen. Der Kolbeninhalt ist zunächst sirupös und erstarrt dann allmählich zu einer spröden Masse. Die Substanz wird zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert und stellt ein in Wasser mit neutraler Reaktion leicht lösliches gut kristallisiertes Salz dar vom F. 2o6 bis 2o8°. 0,568o g 15,05 n/io-AgN03 = 9,42% Chlor (ber. 9,5 %).Example 3 Mandelic acid echoline ester bromide 24.7 parts of trimethylbromäthylainmoniumhromid are reacted with 25.9 parts of almond acid silver in aqueous solution and separated from the bromine silver. When the solution evaporates, ionized bromine is already formed. The residue is left at 90 ° for 3 hours, during which it melts through completely. After recrystallization from isopropyl alcohol, 25.8 parts (81.21 / 0 of theory) of the - salt are obtained in easily water-soluble crystals with a melting point of 152 to 1540. 60049 = 18.85 ccm n / 10 Ag NO 3 = 25 , i 1 / o bromine (calcd. 25,16'1,). EXAMPLE Phenylquinolinecarboxylic acid choline ester bromide The solution obtained from a solution of 24.7 parts of trimethylbromoethylammonium bromide in water by shaking with 39 parts of phenylquinolinecarboxylic acid silver is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in hot methanol and separated from any remaining silver bromide and the filtrate is evaporated again in vacuo. The residue initially solidifies to a transparent resin, which melts after some time, only to crystallize again after further heating. After a reaction time of 8 hours, the compound is recrystallized twice from isopropyl alcohol, 23.9 g (57.41 / o of theory) of the new compound being obtained. Slightly yellowish, easily water-soluble crystals from F. 21o to 2i20. 0.6902 g = 6.55 ccm n / 10-Ag NO3 19.181 / o bromine (calc. 19.21 / "Br). Example 5 Hydrochloric acid choline ester bromide 49 parts of trimethylbromoethylammonium bromide are dissolved in water and 33.1 parts of rhodane silver are added. The conversion takes place only incompletely in the cold, but immediately when heated to 55 to 60 °, whereby the white rhodan silver turns into yellow bromide silver. The solution contains the hydrobromic acid choline ester of rhodanic acid, which can be easily ascertained from the strong red color with iron salts. The filtrate is then evaporated, a mass of crystals remaining behind. This becomes the liberation of what is still there. Silver bromide taken up in methanol, filtered and evaporated again. The residue gives only a weak rhodane reaction, which almost completely disappears after brief heating at 70 °. The crystals obtained are recrystallized twice from alcohol. 36 parts (8o 1 / o of theory) of the new compound are obtained, which no longer turns red with iron salts. When adding alkali, there is a stronger smell of leek. 0.36329 = 15.95 ccm n / io-AgN03 = 35.19% bromine (calc. 35.5 "/ o Br). Nitrogen determination according to Kjeldahl: 0.3022 g = 26.5 ccm n / io- HCl - 12.31 / o N. Example 6 D <esoxycholic acid choline ester bromide 22 g of deoxycholic acid are dissolved in the calculated amount of ammonia and precipitated with silver nitrate in the presence of methanol 13 g of trimethylbromoethylammonium bromide are then dissolved in water and the above-described silver salt is added to this solution. The reaction takes place rapidly in the cold and the entire contents of the vessel are greatly thickened can be easily filtered off from DEM precipitated silver bromide. the filtrate is then evaporated in vacuo and the residue left for 6 hours at 6o to 651 After zweimaligemUmkristallisieren of butanol obtained 2i, 9 g (75 1l1 of the Theor. ie) the new compound as a readily water-soluble, well-crystallized salt with a temperature of 232 to 234 ° (with decomposition). 0.6498 g = 11.6 ccm n / io-AgN03 = 1431% "bromine (her. 14.341 / o). Saponification number 0.37o6 g = 6.7 ccm / io-NaOH = 100.80/0. Example 7 Cholic acid choline ester bromide 16.8 g of trimethylbromoethylammonium bromide are treated with 35 g of cholic acid silver (obtained by dissolving cholic acid in the calculated amount of ammonia and precipitating it with silver nitrate in aqueous methanol solution); the silver bromide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo The residue is hard chunks that are finely powdered and heated for 8 hours to 1000. Then it is extracted with hot alcohol, the filtrate is evaporated again and recrystallized from butanol.The new compound is a well crystallized, water-soluble salt with a melting point of 236 bis 238 ° (with decomposition). 0.5879 g = IM ccm n / io-AgN03 = 13.75 % bromine.Saponification number 0.7880 g = 13.8 ccm n / io-Na OH = 102.2'1, Example 8 p-Nitrobenzoic acid diethylaminoethyl ester 16.7 g of p-nitrobenzoic acid are distributed in 80 cc of isopropyl alcohol t and 13.5 g of diethyl chloroethylamine are added to form a clear solution which is heated to the boil for 2½ hours on a reflux condenser. When it cools down, the whole thing solidifies to form a slurry of crystals, which is filtered off with suction and recrystallized again from isopropyl alcohol. 23.5 g (78% of theory) of the acid salt with a melting point of 175 ° to 176 ° are obtained. 0.5024 g = 16.6 ccm n / io-Ag N 03 = 11.73% chlorine (calc. 11.79% chlorine). EXAMPLE 9 Theobromine-i-acetic acid diethylaminoethyl ester chlorohydrate 17.2 g of hydrochloric acid diethylchloroethylamine are dissolved in 50 cc of water and 38 g of theobromine-i-acetic acid silver, which are distributed in 150 cc of water, are added and shaken. After a short time, no more ionized chlorine can be detected. The reaction mixture is freed from silver chlorine, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is left in the boiling water bath for a whole 7 hours. The contents of the flask are initially syrupy and then gradually solidify into a brittle mass. The substance is recrystallized twice from isopropyl alcohol and is a well-crystallized salt which is easily soluble in water with a neutral reaction and has a melting point of 2o6 to 208 °. 0.568og 15.05 normal AgN03 = 9.42% chlorine (calc. 9.5%).

. Beispiel 1o Rhodanwasserstoffsäur ediäthylaminoäthylesterchlorhyBrat 25,5 g Diäthylchloräthylamin werden in Alkohol,@ gelöst und mit einer alkoholischen Lösung von Rhodanwasserstoffsäure genau neutralisiert.. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand 6 Stunden bei 9o bis 95° belassen. Die Schmelze kristallisiert beim Abkühlen. Sie zeigt noch deutliche Rhodanreaktion, die aber nach zweimaligem Umkristallisieren aus Butanol verschwindet. Aus den Mutterlaugen wird das Butanol verjagt, der Rückstand in Wasser gelöst und die Base nach Freimachen mit Alkali in Äther aufgenommen. Aus der . ätherischen Lösung bekommt man mit ätherischer Salzsäure eine weitere Menge des salzsauren Salzes. Dieses stellt eine in Wasser leicht lösliche Verbindung vom F. 1o2 bis 105° dar. 0,2458 g = 12,6 ccm n/1 o-Ag 1\T 03 = 18,240/, Chlor (ber. 18,42%).. Example 1o hydrofluoric acid diethylaminoethyl ester chlorohydrate 25.5 g of diethyl chloroethylamine are dissolved in alcohol, @ and with an alcoholic Solution of hydrofluoric acid exactly neutralized .. The solution is in vacuo evaporated, the residue left for 6 hours at 9o to 95 °. The melt crystallizes while cooling. It still shows clear rhodane reaction, but that after twice Recrystallization from butanol disappears. The butanol is made from the mother liquors chased away, the residue dissolved in water and the base after clearing with alkali absorbed into ether. From the . essential solution is obtained with essential hydrochloric acid another amount of the hydrochloric acid salt. This represents an easily soluble in water Connection from F. 1o2 to 105 °. 0.2458 g = 12.6 ccm n / 1 o-Ag 1 \ T 03 = 18.240 /, Chlorine (calc. 18.42%).

Beispiel 11 Benzilsäurediäthylaminoäthylesterchlorhydrat 11,4 g Benzilsäure werden in 4o ccm Isopropanol gelöst und mit 7 g Diäthylchloräthylamin neutralisiert. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt, wobei die Verbindung auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 15 g (82,7 % der Theorie) des salzsauren Salzes vom F. 173 bis 174,5'. 0,40I49= I I, I 5 CCM n; I 0-Ag V 03 = 9,859, Chlor (ber. 9,78%). Das Salz ist in Wasser ziemlich schwer löslich. Beim Versetzen der wässerigen Lösung mit Kaliumcarbonat erhält man die freie Base vom F. 50 bis 51°.Example 11 Benzilic acid diethylaminoethyl ester chlorohydrate 11.4 g of benzilic acid are dissolved in 40 cc of isopropanol and neutralized with 7 g of diethyl chloroethylamine. The solution is heated to boiling for 2 hours on the reflux condenser and then cooled, wherein the compound crystallizes out. After recrystallization from isopropyl alcohol 15 g (82.7% of theory) of the hydrochloric acid salt with a melting point of 173 to 174.5 'are obtained. 0.40I49 = I I, I 5 CCM n; I 0-Ag V 03 = 9.859, chlorine (calc. 9.78%). The salt is in Rather sparingly soluble in water. When adding potassium carbonate to the aqueous solution the free base is obtained with a melting point of 50 to 51 °.

Zur Herstellung der Verbindung kann man auch die Benzilsäure mit der Chlorbase in Methanol neutralisieren, die Lösung eindampfen und den Rückstand bei 6o° 2 Stunden erhitzen, wobei das neue Salz direkt aus der Schmelze kristallisiert.To prepare the compound you can also use the benzilic acid with the Neutralize chlorine base in methanol, evaporate the solution and add the residue Heat 60 ° for 2 hours, the new salt crystallizing directly from the melt.

Beispiel 12 Diphenylessigsäur ediäthylaminoäthylesterchlorhyd.rat 21,2g Diphenylessigsäure werden zusammen mit 13,5 g Diäthylchloräthylamin in Aceton gelöst und diese Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird anschließend 6 Stunden auf eine Temperatur von 65 bis 7o° erhitzt. Man löst das Reaktionsprodukt in Wasser, versetzt mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und befreit von etwa nicht in Reaktion getretener Diphenylessigsäure durch Ausschütteln mit Äther. Die saure Lösung -wird mit Soda alkalisch gemacht und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Aus der ätherischen Lösung erhält man durch Behandeln - mit alkoholischer Salzsäure und Umkristallisieren des erhaltenen Salzes aus Essigester das salzsaure Salz des Diphenylessigsäurediäthylaminoäthylesters vom F. zig bis 113,5°. 0,4326 g = 12,65 ccm n/io-Silbernitrat = 10,35 9 Chlor (ben 10,22%). Beispiel 13 Benzoesäure-(ß-piper idinoäthyl)-esterchlorhydrat 15 g ß-Piperidinoäthylchlorid und 12,2 g Penzoesäure werden in 70 ccm Alkohol gelöst und die Lösung bei etwa 45° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird 'noch weitere 2 Stunden bei etwa 55° belassen, wobei er allmählich erstarrt. Man zerkleinert das Produkt und erhitzt es nochmals 6 Stunden auf 85°. Das Reaktionsprodukt wird dann in Butanol gelöst, von geringen ungelösten Verunreinigungen abfiltriert und mit etwas Äther versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das salzsaure Salz vom F. 174 bis I76° aus.EXAMPLE 12 Diphenylacetic acid diethylaminoethyl ester chlorohydrate 21.2 g of diphenylacetic acid are dissolved in acetone together with 13.5 g of diethyl chloroethylamine and this solution is evaporated in vacuo. The residue is then heated to a temperature of 65 to 70 ° for 6 hours. The reaction product is dissolved in water, hydrochloric acid is added until the reaction is Congo-acidic and any unreacted diphenylacetic acid is removed by shaking with ether. The acidic solution is made alkaline with soda and the precipitating base is taken up in ether. By treating the ethereal solution with alcoholic hydrochloric acid and recrystallizing the resulting salt from ethyl acetate, the hydrochloric acid salt of diethylaminoethyl diphenylacetate is obtained from tens to 113.5 °. 0.4326 g = 12.65 ccm n / io silver nitrate = 10.35 9 chlorine (ben 10.22%). Example 13 Benzoic acid (ß-piperidinoethyl) ester chlorohydrate 15 g of ß-piperidinoethyl chloride and 12.2 g of penzoic acid are dissolved in 70 cc of alcohol and the solution is evaporated at about 45 ° in vacuo. The residue is left at about 55 ° for a further 2 hours, during which it gradually solidifies. The product is comminuted and heated again to 85 ° for 6 hours. The reaction product is then dissolved in butanol, small amounts of undissolved impurities are filtered off and a little ether is added. After a short time, the hydrochloric acid salt crystallizes from a temperature of 174 to 176 °.

0,3034 g = 11,25 ccm n/io-Ag N03 = 13,18 % Chlor (ber. 13, 18 0,70). . .Beispiel 14 S alicylsäurediäthylaminoäthylesterchlorhydrat Man neutralisiert eineLösung von 15,75 Teilen Salicylsäure in Alkohol mit 15,5 Teilen Diäthylchloräthylamin und dampft die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck bei d.o bis 45° ein. Der Rückstand wird dann noch 2 Stunden auf 70° und weitere io Stunden auf 9o bis ioo° erhitzt und das Reaktionsprodukt aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das salzsaure Salz vom F. 144 bis i45° in einer Ausbeute von etwa 70 "/" der Theorie. Die Verbindung löst sich leicht mit saurer Reaktion in Wasser und gibt mit Eisenchlorid eine kräftige Phenolreaktion. 0,3169 g = 11,65 ccm n/i o-Ag N 03 = 13,05 °i" Chlor (ber. 12,961/J. Beispiel 15 Zimtsäurediäthylaminopropylesterchlorhydrat 14,8 g Zimtsäure werden in Zoo ccm Alkohol mit 14,9 g Diäthyl-y-chlorpropylamin neutralisiert und der Alkohol im Vakuum verjagt. Der Rückstand wird 8 Stunden auf 85 bis 9o° erhitzt, wobei .die Schmelze kristallisiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol das Salz vorn F. 131 bis 133° als leicht wasserlösliches Produkt. 0,4972 g = 16,45 ccm n'io-AgNO3 -= I1,77o/o Chlor (ber. 11,9d."/" Chlor).0.3034 g = 1 1.25 ccm n / io-Ag NO3 = 13.18% chlorine (calc. 13, 18 0.70). . Example 14 S alicylic acid diethylaminoethyl ester chlorohydrate A solution of 15.75 parts of salicylic acid in alcohol is neutralized with 15.5 parts of diethylchloroethylamine and the resulting solution is evaporated under reduced pressure at do up to 45 °. The residue is then heated to 70 ° for a further 2 hours and to 90 ° to 100 ° for a further 10 hours and the reaction product is recrystallized from acetone. The hydrochloric acid salt is obtained with a melting point of 144 ° to 145 ° in a yield of about 70 "/" of theory. The compound dissolves easily in water with an acidic reaction and gives a strong phenol reaction with ferric chloride. 0.3169 g = 11.65 ccm n / i o-Ag N 03 = 13.05% chlorine (calc. 12.961 / year. Example 15 Cinnamic acid diethylaminopropyl ester chlorohydrate 14.8 g cinnamic acid are added to zoo cc alcohol with 14.9 g Diethyl-γ-chloropropylamine is neutralized and the alcohol is driven off in vacuo. The residue is heated to 85 to 90 ° for 8 hours, during which the melt crystallizes. After recrystallization from isopropyl alcohol, the salt with a melting point of 131 to 133 ° is obtained as a readily water-soluble product 0.4972 g = 16.45 ccm n'io-AgNO3 - = 11.77o / o chlorine (calc. 11.9d. "/" Chlorine).

Beispiel 16 Mandelsäurediäthylaminoäthylester 15,2 g Mandelsäure und 13,5 g Diäthylchloräthylamin werden in Isopropylalkohol gelöst und die Lösung 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Beim Eindampfen der Lösung hinterbleibt das salzsaure Salz der neuen Verbindung als zähes Öl, das in Alkoholen leicht löslich, in Äther und Benzol .unlöslich ist. Löst man das salzsaure Salz in Wasser, fällt die Base mit Soda, nimmt mit Äther auf und wäscht den Äther mit kaltem Wasser aus, so erhält man beim Eindampfen des Äthers die Esterbase ,als öl, das in Wasser unlöslich ist. o,256og = I0,3 ccmn/io-HCl (ber. io,2ccin). Beispiel 17 Trichlorbutyladipinestersäurediäthylaminoäthylesterchlorhy drat 30,5 g Trichlorbutyladipinestersäure (Patent 583 852) werden in Xylol gelöst und mit 13,5g Diäthylchloräthylamin neutralisiert. Die Lösung wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann abgekühlt und von einer geringen Kristallisation abgetrennt. Das klare Filtrat wird im Vakuum etwas eingeengt und mit trocknem Äther versetzt. Die neue Verbindung scheidet sich hierbei in flockig zäher Form ab. Läßt man sie unter Äther stehen, so geht sie in einen fein kristallinischen Zustand über. Das erhaltene salzsaure Salz löst sich in Wasser, Alkoholen sowie in aromatischen Kohlenwasserstoffen. Es ist unlöslich in Äther und Petroläther. 0,5942- g = 13,7 ccln9 n/io-Ag N 03 = 8,2 "/" Chlor in ionisierter Form (ber. 8,o5"/").EXAMPLE 16 Diethylaminoethyl mandelate 15.2 g of mandelic acid and 13.5 g of diethylchloroethylamine are dissolved in isopropyl alcohol and the solution is refluxed for 4 hours. When the solution is evaporated, the hydrochloric acid salt of the new compound remains as a viscous oil, which is easily soluble in alcohols and insoluble in ether and benzene. If the hydrochloric acid salt is dissolved in water, the base is precipitated with soda, absorbed with ether and the ether is washed out with cold water, the ester base is obtained when the ether is evaporated, as an oil that is insoluble in water. 0.26 g = 10.3 cc / 10 HCl (calc. 10.2 cc). Example 17 Trichlorobutyladipinestersäurediäthylaminoäthylesterchlorhy drat 30.5 g of trichlorobutyladipic ester acid (Patent 583 852) are dissolved in xylene and neutralized with 13.5 g of diethylchloroethylamine. The solution is refluxed for 6 hours, then cooled and separated from a slight crystallization. The clear filtrate is concentrated somewhat in vacuo and dry ether is added. The new compound is deposited in a flaky, tough form. If you leave it under ether, it changes into a finely crystalline state. The hydrochloric acid salt obtained dissolves in water, alcohols and aromatic hydrocarbons. It is insoluble in ether and petroleum ether. 0.5942- g = 13.7 ccln9 n / io-Ag N 03 = 8.2 "/" chlorine in ionized form (calc. 8, o5 "/").

0,2380 g verbrauchen nach vorhergehender Verseifung mit Natronlauge 21,3 ccm njlo-Ag I\T 0, = 31,8 °% Gesamtchlor (ber. 32,2 0/0). Beispiel i8 Brenztraubensäurecholinesterbromid 24,7 Teile Triinethylbromäthylammoniumbromid werden in Methanol gelöst und mit 19,5 Teilen brenztraubensaurem Silber verrührt. Die vom ausgeschiedenen Bromsilber befreite Lösung wird im Vakuum bei geringer Temperatur eingedampft und der Rückstand 4 Stunden auf 85 bis 9o° erhitzt. Der Kolbeninhalt wird dann in Alkohol gelöst und die Substanz mit Äther ausgefällt. Der Niederschlag ist zunächst ölig und wird nach mehrmaligem Verreiben mit trockenem Äther und Stehenlassen im Vakuumexsiccator fest. Die Ausbeute beträgt etwa 8o "/" der Theorie. After previous saponification with sodium hydroxide solution, 0.2380 g consume 21.3 ccm njlo-Ag I \ T 0, = 31.8% total chlorine (calc. 32.2 0/0). EXAMPLE 18 Pyruvic acid choline ester bromide 24.7 parts of tri-methyl bromoethylammonium bromide are dissolved in methanol and stirred with 19.5 parts of pyruvic acid silver. The solution freed from the precipitated silver bromide is evaporated in vacuo at low temperature and the residue is heated to 85 to 90 ° for 4 hours. The contents of the flask are then dissolved in alcohol and the substance is precipitated with ether. The precipitate is oily at first and solidifies after repeated trituration with dry ether and standing in a vacuum desiccator. The yield is about 80 "/" of theory.

03572g = 14,o5 ccm n/io-AgN03 = 31,5 "/"Brom (her. 3I,5 "/"). Beispiel i9 d-1-Trop asäure- (2, 2-dimethyl-3-diäthylaminopr opyl)-ester 4,1 g cl-l-Tropasäurewerden mit 4,5 g 9, 2-Dimethyl-3-diäthylaminopropyl-i-chlorid vermischt und langsam im Ölbad erhitzt. Der Kolbeninhalt stellt zunächst eine aus zwei Schichten bestehende Schmelze dar, die bei allmählicher Steigerung der Temperatur auf 16o bis 17o° homogen wird: Nach istündiger Reaktionsdauer wird abgekühlt, der Kolbeninhalt in Wasser gelöst und der entstandene Ester mit Lauge gefällt und mit Äther aufgenommen. Nach Verdunsten des Äthers hinterbleibt die Base als dickflüssiges 01, das beim Behandeln mit Phosphorsäure in alkoholischer Lösung ein Phosphat vom Schmelzpunkt 139 bis 1.41° ergibt. Die Ausbeute beträgt etwa 8o °% der Theorie.03572g = 14, o5 cc n / 10-AgN03 = 31.5 "/" bromine (her. 3I, 5 "/"). Example 19 d-1-tropic acid (2,2-dimethyl-3-diethylaminopropyl) ester 4.1 g of cl-1-tropic acid are combined with 4.5 g of 9,2-dimethyl-3-diethylaminopropyl-i-chloride mixed and slowly heated in an oil bath. The contents of the flask initially represent a melt consisting of two layers, which becomes homogeneous as the temperature gradually increases to 16o to 17o °: After one hour of reaction time it is cooled, the contents of the flask are dissolved in water and the resulting ester is precipitated with lye and absorbed with ether. After the ether has evaporated, the base remains as a viscous oil which, when treated with phosphoric acid in an alcoholic solution, results in a phosphate with a melting point of 139 to 1.41 °. The yield is about 80% of theory.

Beispiel 20 Benzylphthalsäurediäthylaminoäthylester Man löst 25,6g Benzylphthalestersäure in Isopropylalkohol und versetzt die Lösung mit 13,5 Teilen Diäthylchloräthylamin. Man erliitzt dann 3 Stunden am Rückflußkühler, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den Rückstand in Wasser. Beim Versetzen mit Sodalösung fällt die Base aus. Man nimmt in Äther auf und erhält beim Abdunstendes Lösungsmittels dann die Base als Öl, das keine kristallisierten Salze ergibt.Example 20 Diethylaminoethyl benzylphthalate 25.6 g of benzyl phthalate acid are dissolved in isopropyl alcohol and 13.5 parts of diethyl chloroethylamine are added to the solution. The mixture is then refluxed for 3 hours, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in water. When adding soda solution, the base precipitates. It is taken up in ether and, when the solvent evaporates, the base is obtained as an oil, which does not produce any crystallized salts.

0.5528'=15,7 ccmnfio-HCl (ber.i5,6ccm).0.5528 '= 15.7 ccnfio-HCl (calc.i5.6ccm).

Claims

PATENT CLAIMS. i. Process for the preparation of alkamine esters, thereby characterized in that the hydrohalic acid esters of the alkamines in question converted into the salts of the acids to be esterified and these salts undergo a rearrangement subject, in which a change of place occurs between the acid residue and the halogen.

2. The method according to claim i, characterized in that the rearrangement by heating takes place at temperatures above 5o0.

3. The method according to claim i, characterized in that that one salts of hydrohalic acid esters of choline by double reaction converted into the salts of those acids whose esters are to be produced, and subjects these salts to rearrangement.