DE886742C

DE886742C - Process for the production of acetylcholine manganese halides

Info

Publication number: DE886742C
Application number: DEF6830A
Authority: DE
Original assignee: Sapos S A Lab
Current assignee: Sapos S A Lab
Priority date: 1947-05-06
Filing date: 1951-07-27
Publication date: 1953-08-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Acetylcholin-Manganhalogerilden Es ist bekannt, daß das Acetyleholin dann, wenn es zur Senkung des arteriellen Blutdruckes verwendet wird, seine Wirkung nur während einer verhältnismäßig kurzen Zeitspanne von manchmal weniger als i Stunde ausübt.Process for the production of acetylcholine manganese halide forms It is known that acetyleholin is used when it is used to lower arterial blood pressure is used, its effects only for a relatively short period of time sometimes for less than an hour.

Man hat versucht, die physiologische Wirkungsdauer des Acetylcholins zu erhöhen, indem man letzteres mit gewissen Metallen kombiniert, z. B. mit Eisen, Zink, Mangan, Kadmium, Kupfer, Gold usw., und indem man an Stelle des Acetylcholins die so erhaltenen neuen Verbindungen verwendete.Attempts have been made to increase the physiological duration of action of acetylcholine by combining the latter with certain metals, e.g. B. with iron, Zinc, manganese, cadmium, copper, gold, etc., and putting in place of acetylcholine used the new compounds thus obtained.

Unter den untersuchten Metallverbindungen hat sich diejenige des Mangans als die wertvollste für die Erhöhung der Wirkungsdauer des Acetylcholins zur Senkung des arteriellen Blutdruckes erwiesen. Diese Verbindung verlängert die physiologische Wirkungsdauer des Acetylcholins beträchtlich, was bei den entsprechenden Eisen- und Kupferverbindungen kaum der Fall ist. Die Manganverbindung ist zudem wasserlöslich, was z. B, die Goldverbindung nicht ist, und erstere ist zudem irn Gegensatz zu den Kadmium- und Kupferverbindungen nicht giftig.Manganese was found among the metal compounds examined considered the most valuable for increasing the duration of the action of acetylcholine to lower it of arterial blood pressure. This connection extends the physiological The duration of the action of acetylcholine is considerable, which in the case of the corresponding iron and copper compounds is hardly the case. The manganese compound is also water-soluble, what z. B, the gold compound is not, and the former is also in contrast to the Cadmium and copper compounds are not toxic.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, infolge ihrer physiologischen Eigenschaften wertvollen Verbindungen, nämlich Acetylcholin-Manganhalogeniden, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen: In dieser Formel bedeutet Hal ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Moleküle eines Acetylcholinhalogenids, z. B. des Bromids oder Chlorids, mit iMolekül eines Mangandihalogenids, wie Mangandichlorid oder Mangandibromid, umsetzt.The present invention relates to a process for the preparation of new compounds which are valuable due to their physiological properties, namely acetylcholine manganese halides, which correspond to the following general formula: In this formula, Hal means a halogen, e.g. B. chlorine or bromine. The inventive method is characterized in that 2 molecules of an acetylcholine halide, for. B. of bromide or chloride, with iMolecule of a manganese dihalide, such as manganese dichloride or manganese dibromide.

So erhält man insbesondere bei der Umsetzung von 2 Mol Acetylch olin-chlorid mit i Mol Mangandichlorid das Acetylcholin-Manganchlorid, welches eine neue Substanz darstellt und die gleichen physiologischen Eigenschaften wie die Acetylcholinbase selbst besitzt, welches Salz aber, wenn es an Stelle der letzteren verwendet wird, seine Wirksamkeit über eine viel längere Zeitspanne beibehält, als dies bei der freien Base der Fall ist.In particular, when 2 moles of acetylcholine chloride are reacted, this is obtained with 1 mole of manganese dichloride acetylcholine manganese chloride, which is a new substance represents and the same physiological properties as the acetylcholine base owns itself, but which salt, if it is used in place of the latter, maintains its effectiveness for a much longer period of time than does the free base is the case.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher beschrieben: Beispiele i. Acetyli#holin-Manganchlorid Man löst einerseits 2 Granunol (363 9) wasserfreies Acetylc'holin-chlorid in der Kälte in 2 1 absolutem Alkohol und andererseits 1,5 Grammol (189 g) Mangandichlorid (MnC1,) in 2 1 absolutem Alkohol. Die letztgenannte Lösung wird unter Rühren tropfenweise der Acetylcholin-chloridlösung zugegeben. Wenn die Zugabe nach etwa 1 /., Stunde beendet ist, unterbricht man das Rühren und läßt das Reaktionsgemisch ungefähr eine weitere '/2 Stunde stehen, wobei sich der blaßgrüne metallorganischA Komplex kristallin ausscheidet. Man filtriert dieses Komplexsalz mit Hilfe der Wasserstrahlpumpe, wäscht mit ioo0/,igem Alkohol und trocknet im Vakuum. Die Ausbeute an Acetyleholin-Manganchlorid beträgt gi 0/() der Theorie.The process according to the invention is described in more detail with reference to the following examples: Examples i. Acetyli # holin-manganese chloride on the one hand solves 2 Granunol (363 9) of anhydrous Acetylc'holin chloride in the cold in 2 1 of absolute alcohol, and on the other hand 1.5 gram mole (189 g) manganese dichloride (MNC1) in 2 1 of absolute alcohol. The latter solution is added dropwise to the acetylcholine chloride solution with stirring. When the addition after approximately 1 hour is over /., Interrupting the stirring and the reaction mixture is about a further stand '/ 2 hour, the pale green metallorganischA complex crystalline precipitates. This complex salt is filtered using the water jet pump, washed with 100% alcohol and dried in vacuo. The yield of acetyleholine manganese chloride is gi 0 / () of theory.

Das erhaltene Salz ist nicht hygroskopisch, sehr gut in Wasser unter Bildung einer farblosen Lösung, löslich, in absolutem Alkohol fast und in Äther ganz unlöslich. Sein Schmelzpunkt beträgt 157 bis 159'. Die wäßrige Lösung des Komplexsalzes bleibt während mehrerer Monate beständig.The salt obtained is not hygroscopic, very soluble in water with the formation of a colorless solution, almost insoluble in absolute alcohol and completely insoluble in ether. Its melting point is 157 to 159 '. The aqueous solution of the complex salt remains stable for several months.

Das erhaltene Komplexsalz besitzt die folgende Formel: Es enthält 11,23 "/, Mangan; sein Molekulargewicht beträgt 489.The complex salt obtained has the following formula: It contains 11.23 "/, manganese; its molecular weight is 489.

Diese Verbindung kann durch Injektion verabreicht werden. Ihr therapeutischer Wert ist beträchtlich, da sie unter Beibehaltung aller anderen Faktoren, z. B. auf Ratten, eine mindestens neunmal längere Zeitspanne wirksam bleibt als das Acetylcholin selbst. Eine subkutane Injektion einer gegebenen Dosis Acetylcholin behält ihre Wirkung während etwa 45 Minuten, wohingegen die Wirksamkeit einer subkutanen Injektion einer Dosis des genannten Komplexsalzes, welche die gleiche Menge Acetylcholin enthält, während ungefähr 7 Stunden wirksam bleibt. Das Acetylcholin-Manganchlorid ist nicht sehr beständig; Alkalien fällen aus seinen wäßrigen Lösungen Mangan aus. Dieser Nachteil wird aber durch die Tatsache weitgehend aufgehoben, daß die genannte Verbindung nicht hygroskopisch ist; die wäßrigen Lösungen der Verbindung; welche einen pli-Wert zwischen 4 und 6 aufweisen, bleiben während Monaten beständig.This compound can be administered by injection. Their therapeutic value is considerable, as they, while maintaining all other factors, e.g. B. on rats, remains effective for at least nine times longer than the acetylcholine itself. A subcutaneous injection of a given dose of acetylcholine remains effective for about 45 minutes, whereas the effectiveness of a subcutaneous injection of a dose of said complex salt which contains the same amount of acetylcholine remains effective for about 7 hours. The acetylcholine manganese chloride is not very stable; Alkalis precipitate manganese from its aqueous solutions. This disadvantage is largely offset by the fact that the compound mentioned is not hygroscopic; the aqueous solutions of the compound; which have a pli value between 4 and 6 remain stable for months.

2. Acetvlcholin-iManganbromid Anstatt von Acetylcholin-chlorid und Mangandichlorid wie in Beispiel i auszugehen, verwendet man Acetylcholin-bromid und Mangandibromid. Die molekularen Mengen und die Arbeitsweise sind dieselben wie im Beispiel i. Das erhaltene neue Produkt besitzt die Formel Diese Verbindung ist ein wenig hygroskopisch, allerdings viel weniger ausgeprägt als Acetylcholü-1-chlorid. Ihr Schmelzpunkt beträgt 161'. Sie enthält 8,52 0/, Mangan, und ihr Molekulargewicht ist 667. Sie ist sehr wenig löslich in absolutem Alkohol und unlöslich in Äther. Die physiologische Wirksamkeit dieser Verbindung ist dieselbe wie die des Acetylcholin-Manganchlorids. Auch diese Verbindung ist injizierbar. Ihre wäßrigen Lösungen mit einem pl,-Wert zwischen 4 und 6 sind während Monaten beständig.2. Acetylcholine-Manganese Bromide Instead of starting from acetylcholine-chloride and manganese dichloride as in example i, acetylcholine-bromide and manganese dibromide are used. The molecular amounts and the mode of operation are the same as in Example i. The new product obtained has the formula This compound is a little hygroscopic, but much less pronounced than acetylcholu-1-chloride. Its melting point is 161 '. It contains 8.52% manganese and its molecular weight is 667. It is very sparingly soluble in absolute alcohol and insoluble in ether. The physiological activity of this compound is the same as that of acetylcholine manganese chloride. This compound is also injectable. Their aqueous solutions with a pi value between 4 and 6 are stable for months.

3. Acetylcholiii-Manga-nchloridbromid Man erhält diese Verbindung, wenn man « wie in Beispiel i verfährt, aber das Acetylcholin-chlorid durch Acetylcliolin-bromid ersetzt. Die Verbindung besitzt folgende Formel: Der Schmelzpunkt dieser Verbindung, welche von heUgrüner Farbe ist, beträgt 127 bis 130'; das Molekulargewicht beträgt 578; die Verbindung ist nur sehr wenig hygroskopisch und unlöslich in Äther. 3. Acetylcholiii manga nchloridbromid This compound is obtained when "procedure described in Example I, but that acetylcholine chloride replaced bromide Acetylcliolin-by. The compound has the following formula: The melting point of this compound, which is hay-green in color, is 127 to 130 '; the molecular weight is 578; the compound is only very slightly hygroscopic and insoluble in ether.

Ihre physiologische Wirksamkeit ist von der gleichen Größenordnung wie diejenige des Acetylcholin-Manganchlorids. Die Verbindung ist injizierbar, und ihre wäßrigen Lösungen mit einem pja-Wert zwischen 4 und 6 sind während Mona#ten beständig.Their physiological effectiveness is of the same order of magnitude as that of acetylcholine manganese chloride. The compound is injectable and its aqueous solutions with a pja value between 4 and 6 are stable for months.

4. Acetylcholin-Manganbromidchlcrid Man erhält diese Verbindung, wenn man wie in Beispiel i verfährt, aber lediglich das Mangandichlorid durch Mangandibromid ersetzt. Sie besitzt die folgende Formel: Diese Verbindung ist blaß grünlichgelb und schmilzt bei i5o bis 152'. Ihr Molekulargewicht beträgt 578. Sie ist wenig hygroskopisch und unlöslich in absolutem Alkohol und in Äther.4. Acetylcholine Manganese Bromide Chloride This compound is obtained if one proceeds as in Example i, but only replaces the manganese dichloride with manganese dibromide. It has the following formula: This compound is pale greenish yellow and melts at 150 to 152 '. Its molecular weight is 578. It is not very hygroscopic and insoluble in absolute alcohol and in ether.

Ihre physiologische Wirksamkeit ist von der gleichen Größenordnung wie diejenige des Acetylcholin-Manganchlorids. Sie ist injizierbar. Ihre wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert zwischen 4 und 6 sind während Monaten beständig.Their physiological effectiveness is of the same order of magnitude as that of acetylcholine manganese chloride. It's injectable. Their aqueous solutions with a pH between 4 and 6 are stable for months.

Claims

PATEN TAN SP BACK 11 E: i :. Process for the production of acetylcholine manganese halides, characterized in that 2 molecules of an acetylcholine halide are reacted with 1 molecule of a manganese dihalide, -. Process according to Claim i, characterized in that 2 molecules of acetyl ethyl chloride are reacted with 1 molecule of manganese dichloride. 3. The method according to claim i, characterized in that z molecules of acetylcholine bromide are reacted with i molecule of manganese dibromide. 4. The method according to claim i, characterized in that 2 molecules of acetylcholine bromide are reacted with 1 molecule of manganese dichloride. 5. The method according to claim i, characterized in that 2 molecules of acetylcholine chloride are reacted with 1 molecule of manganese dibromide. 6. The method according to claim i to 5, characterized in that the Uniset7ung is carried out in absolute alcohol. 7. The method according to claim i to 5, characterized in that two alcoholic solutions are prepared separately, of which the first contains an acet, yrlcholine halide and the other a manganese dihalide, and that the latter solution is added dropwise to the former.