DE873241C

DE873241C - Process for the production of esters of testosterone or testosterone

Info

Publication number: DE873241C
Application number: DEL3700D
Authority: DE
Original assignee: ANDRE GIRARD DR MED; Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: ANDRE GIRARD DR MED; Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1936-02-05
Filing date: 1936-02-05
Publication date: 1953-04-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern des Testosterons bzw. von Testosteron Das Patent 862 447 hat ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Testosterons bzw. von Testosteron aus trans-Dehydroandrosteron-3-triarylcarbinoläther zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Äther alkalisch reduziert, die gebildete freie i7-Hydroxylgruppe verestert, die Triaryl,äthergruppe mit Säure abspaltet und, vorzugsweise in Gegenwart des Triarylcarbinols, in bekannter Weise halogeniert, oxydiert und enthalogeniert, erforderlichenfalls die bei der Oxydation entstandenen Ketone von den Triarylcarbinolen mit wasserlösliche Ketoverbindungen liefernden Ketonreagenzien abtrennt und gegebenenfalls die Ester verseift.Process for the production of esters of testosterone or of testosterone The patent 862 447 has a process for the production of esters of testosterone or of testosterone from trans-dehydroandrosterone-3-triarylcarbinol ether, which is characterized in that the ether is reduced alkaline , esterifies the free i7-hydroxyl group formed, splits off the triaryl ether group with acid and, preferably in the presence of the triaryl carbinol, halogenates, oxidizes and dehalogenates in a known manner, if necessary separates the ketones formed during the oxidation from the triaryl carbinols with water-soluble keto compounds and ketone reagents optionally saponified the esters.

Die Erfindung bringt nun eine Vervollkommnung des Verfahrens des Patents 862 4q.7, die auf der interessanten Feststellung einer außerordentlichen Schwerlöslichkeit der 3-Triarylmethyläther des Androstendiols beruht. Diese Beobachtung gestattet eine Vereinfachung und Verbilligung des Verfahrens des Hauptpatents insofern, als es nicht mehr erforderlich ist, von dem bisher nur unter Verwendung von Ketonreagenzien zu erhaltenden trans-Dehydroandrosteron auszugehen, sondern daß man vielmehr die den trans-Dehydroandrosteronanteil enthaltenden Fraktionen der Oxydationsprodukte von Estern halogenierter Sterine, wie des Cholesterins; Sitosterins, Cinchols u. dgl. nach dem Verfahren des Hauptpatents als Ausgangsstoffe verwenden kann.The invention brings now a perfection of the patent process 862 4q.7, based on the interesting finding of an extraordinary poor solubility the 3-triaryl methyl ether of androstenediol is based. This observation permits a simplification and cheaper procedure of the main patent insofar as it is no longer necessary from the previously only using ketone reagents starting to obtain trans-dehydroandrosterone, but that one much more the fractions of the oxidation products containing the trans-dehydroandrosterone content of esters of halogenated sterols, such as cholesterol; Sitosterols, cinchols, etc. Like. Can use the process of the main patent as starting materials.

Führt man die Oxydation in der von W i n d a u s (Zeitschr. f. physiol. Chem. 1925, B4. 145, S. 177; Berichte derdeutschenchemischenGesellschaft i913, B.d. 46" S. 1247) beschriebenen Weise durch, wobei niedrige Temperaturen zu bevorzugen sind, wenn man statt dichlorierter Produkte dibromierte verwendet, so erhält man nach der Enthalogenierung durch Behandlung mit verdünnten Alkalien zwei Fraktionen, eine saure und eine neutrale. Aus dieser läßt sich durch Destillation im Hochvakuum oder durch Übertreiben mit überhitztem Wasserdampf oder noch besser mit Glycerin- oder Quecksilberdampf unter vermindertem Druck ein: als erster übergehender Anteil abtrennen, der ungefähr io bis 30% der gesamten Neutralfraktion ausmacht und den Ester des trans-Dehydroandrosterons angereichert enthält. Durch Verseifung dieses rohen, nicht kristallisierenden Esters und Behandlung des entstandenen Alkohols mit Triarylmethylhalogenid erhält man einen. 3-Triarylmethyläther des trans-Dehydroandrosterons, der als solcher auch noch keine Kristallisationsneigung zeigt. Durch Reduktion wird dieser Äther aber in den 3-Triarylmethyläther des Androstendiols übergeführt, der sich durch die eingangs erwähnte Schwerlöslichkeit auszeichnet und nach einfacher Reinigung leicht als ein bei 226 bis 228'°` (unkorr.) schmelzendes Kristallpulver zu erhalten ist. Dieser Äther wird dann, wie im Hauptpatent beschrieben, durch Acylierung, Spaltung des Äthers weiter verarbeitet.If the oxidation is carried out in the manner described by W indaus (Zeitschr. F. Physiol. Chem. 1925, B4. 145, p . 177; Reports derdeutschenchemischenGesellschaft 1913, Vol. 46 "p. 1247), with low temperatures being preferred, If dibrominated products are used instead of dichlorinated products, two fractions, one acidic and one neutral, are obtained after dehalogenation by treatment with dilute alkalis Separate under reduced pressure a: as the first passing portion, which makes up about 10 to 30% of the total neutral fraction and contains the ester of trans-dehydroandrosterone in enriched form. By saponifying this crude, non-crystallizing ester and treating the alcohol formed with triarylmethyl halide, one obtains a. 3-Triarylmethylether of trans-Dehydroandrosterons, which as such r also shows no tendency to crystallize. However, by reduction, this ether is converted into the 3-triarylmethyl ether of androstenediol, which is characterized by the poor solubility mentioned at the beginning and, after simple purification, can easily be obtained as a crystal powder melting at 226 to 228 ° `` (uncorrupted). This ether is then further processed, as described in the main patent, by acylation, or cleavage of the ether.

Das dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegende Verfahren besitzt gegenüber den bekannten Verfahren folgende Vorteile: Was die Herstellung des Testosterons anbetrifft, so ermöglicht die neue Herstellungsweise ein wesentlich einfacheres und zuverlässigeres Arbeiten unter Erzielung immer gleichbleibender hoher Ausbeuten als das Verfahren mittels katalytischer Hydrierung von Transdehydroandrosteronacetat..The method on which the method according to the invention is based has the following advantages over the known methods: As for the production of testosterone is concerned, the new manufacturing method enables a much simpler one and more reliable work while achieving consistently high yields than the process by means of catalytic hydrogenation of transdehydroandrosterone acetate ..

Was die Herstellung der Ester des Testosterons anbetrifft, ist das vorliegende Verfahren außerdem um eine Stufe kürzer als das obenerwähnte bekannte Verfahren. Es gestattet auch eine allgemeinere Anwendbarkeit. Beispiel 2o kg Dibromcholesterylacetat werden mit 62o 1 Eisessig geschüttelt und auf 50' erwärmt. Dieses unvollständig gelöste Gemisch bringt man in ein mit einem kräftigen Rührwerk versehenes Gefäß, in das zwei Zuführungsrohre bis nahe an den schnell rotierenden Rühret münden. Durch das eine Rohr läßt man, während die Temperatur auf etwa 56°; gehalten wird, im Verlauf von i1/2 Stunden eine Lösung von 28 kg Chromsäureanhydrid in i 1 1 Wasser und 88 kg Essigsäure zulaufen, durch das andere Rohr während der gleichen Zeit zweckmäßig 13 1 2on-Schwefel-sä@@ure. Man hält dann die Reaktionsmischung noch etwa 3 bis 4 Stunden auf 5o°. Der Überschuß der Chromsäure wird hierauf durch Zugabe von 16oo g Weinsäure zerstört. Dann bringt man das Gemisch nach etwa 1/2 Stunde in einen großen Zylinder, der mit granuliertem Zink gefüllt ist und unter Stickstoffatmosphäre steht. Nach 24 Stunden. ist vollständige Entbromung erfolgt. Die essigsaure Lösung wird dann auf etwa ioo 1 konzentriert.As for the manufacture of the esters of testosterone, that is present process also one step shorter than the above-mentioned known method Procedure. It also allows for more general applicability. Example 20 kg of dibromocholesteryl acetate are shaken with 62o 1 glacial acetic acid and heated to 50 '. This incomplete the dissolved mixture is brought into a vessel equipped with a powerful stirrer, into which two feed pipes open close to the rapidly rotating stirrer. By one tube is left while the temperature is at about 56 °; is held in the course a solution of 28 kg of chromic anhydride in i 1 1 of water and 88 for 1/2 hour kg of acetic acid, expediently through the other pipe at the same time 13 1 2on-sulfur-sä @@ ure. The reaction mixture is then kept for another 3 to 4 times Hours at 5o °. The excess of the chromic acid is then added by adding 1,600 g tartaric acid destroyed. Then, after about 1/2 hour, the mixture is brought into a large cylinder which is filled with granulated zinc and under nitrogen atmosphere stands. After 24 hours. complete debroming has taken place. The acetic acid solution is then concentrated to about 100 l.

Die bei dem Eindampfen entstehende zähe Flüssigkeit wird mit 25o 1 Wasser verdünnt und mit ioo 1 Isopropyläther ausgezogen; der ätherische Auszug wird zweimal mit je 501 gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, während die sauren Waschwässer, ihrerseits noch zweimal mit Isopropyläther ausgezogen werden. Die vereinigten ätherischen Lösungen .werden mit der Hälfte ihres Volumens n-Natronlauge geschüttelt, worauf die ätherische und die wäßrige Schicht durch Zentrifugieren getrennt werden.The viscous liquid resulting from evaporation is at 25o 1 Diluted water and extracted with 100 1 isopropyl ether; the essential extract becomes washed twice with 50 liters of saturated sodium chloride solution each time, while the acidic wash water, are in turn extracted twice with isopropyl ether. The united ethereal Solutions are shaken with half their volume of n-sodium hydroxide solution, whereupon the ethereal and aqueous layers are separated by centrifugation.

Die isopropyl-ätherische Lösung wird darauf zur Trockne eingedampft; sie hinterläßt einen neutralen Rückstand in einer Menge von etwa 700 g. Man nimmt in 6 1 kochendem absolutem Alkohol auf, der nach Abkühlen 240 g Cholesterinacetat auskristallisieren läßt. Die Alkohollösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Quecksilberdampf unter stark vermindertem Druck destilliert. Das Gefäß hat einen Siphon, der eine Rückführung des überdestillierten und sich absetzenden Quecksilbers gestattet. Die Destillation. wird so geleitet, daß eine Temperatur von 2oo°` (Thermometer im Metallbad) nicht überschritten wird. Läßt die Destillationsgeschwindigkeit stark nach, was nach Destillation von etwa 25o g organischer Substanz der Fall ist, so wird die Destillation unterbrochen.The isopropyl ethereal solution is then evaporated to dryness; it leaves a neutral residue in the amount of about 700 g. It is taken up in 6 liters of boiling absolute alcohol which, after cooling, allows 240 g of cholesterol acetate to crystallize out. The alcohol solution is evaporated to dryness and the residue is distilled with mercury vapor under greatly reduced pressure. The vessel has a siphon that allows the mercury that has distilled over and settled to be returned. The distillation. is conducted in such a way that a temperature of 2oo ° `(thermometer in metal bath) is not exceeded. If the rate of distillation drops sharply, which is the case after about 250 g of organic matter have been distilled, the distillation is interrupted.

Das vom Ouecksilber getrennte Destillat wird durch 1/2stündiges Kochen mit alkoholischemKaliumhydroxyd verseift. Das dabei entstehende Oxyketon wird der Lösung durch Äther entzogen. Man dampft den Äther ab, nimmt mit etwas Xylol auf und verdampft dieses wieder, um die letzten Spuren Feuchtigkeit und Alkohol aus dem Produkt zu entfernen.The distillate, separated from the mercury, is boiled for 1/2 hour saponified with alcoholic potassium hydroxide. The resulting oxyketone is the Solution withdrawn by ether. The ether is evaporated and taken up with a little xylene and evaporates it again to remove the last traces of moisture and alcohol remove from the product.

Der beim Verdampfen des Xylols verbleibende Rückstand wird mit 750 ccm wasserfreiem Pyridin und 300 g Triphenylchlormethan etwa 21/2 bis 3 Stunden auf dem kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird durch Zugeben von 41 trockenem Äther das entstandene Pyridinchlorhydrat entfernt. Das Pyridin wird aus der ätherischen Lösung durch wiedeiiholtes Waschen mit großen Mengen schwach alkalisch gemachtem Wasser entfernt, worauf die ätherische Lösung mit i@Tatriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft wird.The residue remaining on evaporation of the xylene is heated with 750 cc of anhydrous pyridine and 300 g of triphenylchloromethane for about 21/2 to 3 hours on the boiling water bath. After cooling, the pyridine chlorohydrate formed is removed by adding 41% of dry ether. The pyridine is removed from the ethereal solution by repeated washing with large amounts of water made weakly alkaline, whereupon the ethereal solution is dried with sodium sulfate and evaporated to dryness.

Der Rückstand wird in einen Kolben, der mit einem stark wirkenden Rückflußkühler verbunden und mit einer guten Rührvorrichtung versehen ist, in 4,61 Propanol gelöst. Man. fügt ziemlich rasch 26o g Natrium hinzu und fällt, sobald das Metall gelöst ist, mit reichlich Wasser. Man nimmt in Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser bis zur vollständigen Neutralität.The residue is transferred to a flask with a strong acting The reflux condenser is connected and provided with a good stirrer, in 4.61 Dissolved propanol. Man. adds 26o g of sodium fairly quickly and drops as soon as the metal is dissolved with copious amounts of water. One takes in ether and washes the essential solution with water until it is completely neutral.

Durch Abdampfen des Äthers erhält man den 3-Triphenylmethyläther des 15, 6-Androstendiols in Form eines dichten, sandigen, farblosen, kristallinen Pulvers. Der Trityläther kann gereinigt werden, indem man zuerst in der Kälte, dann- in der Wärme mehrmals mit Methanol verreibt und warm absaugt; man kann aber auch in trockenem Äther lösen und mit Methanol fällen. Gereinigt schmilzt der Äther bei 226 bis 228'°' (unkorr.).Evaporation of the ether yields the 3-Triphenylmethyläther of 15, 6-Androstendiols in the form of a dense, sandy, colorless, crystalline powder. The trityl ether can be cleaned by rubbing it with methanol several times first in the cold, then in the warm and sucking off warm; but it can also be dissolved in dry ether and precipitated with methanol. When purified, the ether melts at 226 to 228 '°' (uncorrected).

Dieses kristalline Pulver wird in ein Gemisch von 585 ccm Pyridin und 585 ccm Essigsäureanhydrid gegeben. Nach iominütigem Erwärmen auf dem Wasserbad ist es vollständig gelöst; man erwärmt noch io Minuten weiter, gibt Äther zu und fällt durch Eingießen in eine verdünnte Lösung von Natriumcarbonat. Die letzten Spuren des Pyridins werden durch rasches Waschen mit n-Schwefelsäure entfernt. Der Äther hinterläßt nach dem Abdampfen ein Öl, das nach Verreiben mit etwas Alkohol sofort kristallisiert. Der erhaltene 3-Trityl,ä@ther des i7-Acetats des Androstendiols schmilzt bei 16o bis 162° (unkorr.).This crystalline powder is dissolved in a mixture of 585 cc of pyridine and 585 cc acetic anhydride. After 10 minutes of heating on the water bath is it completely resolved; heating is continued for 10 minutes, ether is added and falls by pouring into a dilute solution of sodium carbonate. The last Traces of pyridine are removed by rapid washing with n-sulfuric acid. Of the After evaporation, ether leaves behind an oil, which after trituration with a little alcohol immediately crystallized. The 3-trityl obtained, ether of the i7 acetate of androstenediol melts at 16o to 162 ° (uncorr.).

Dieser Äther wird durch Kochen am Rückflußkühler mit einem Gemisch von 9 Teilen Aceton und i Teil n-Schwefelsäure gespalten. Nach etwa 30 Minuten wird das Gemisch in Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag von gleichen Mengen Triphenylcarbinol und 17-Acetyl-androstendiol ausfällt.This ether is cleaved by refluxing with a mixture of 9 parts of acetone and 1 part of n-sulfuric acid. After about 30 minutes, the mixture is poured into water, a precipitate of equal amounts of triphenylcarbinol and 17-acetyl-androstenediol separating out.

58 g dieses Gemisches, die 33 g des Monoacetats des Diols enthalten, werden in 41 Eisessig gelöst. Im Verlauf von 30 Minuten gibt man zu dieser Lösung unter lebhaftem Rühren 16 g Brom in 6oo ccm -reiner Essigsäure zu. Wenn sich die Lösung vollständig entfärbt hat, gießt man unter stetem Rühren eine Lösung von 9,60 g Chromsäureanhydrid in 2 1 Essigsäure, die zuvor über Chroms:äiure destilliert wurde, zu. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur und in der Dunkelheit wird die essigsaure Lösung mit 2 kg Zinkspänen bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Entbromung geschüttelt, die nach 2 bis 3 Stunden erreicht ist. Nach Abtrennen des überschüssigen Zinks zerstört man das Zinkbromid, das sich in der essigsauren Lösung befindet, durch Zufügen einer essigsauren Lösung von Bleiacetat. Das gebildete Bleibromid wird abfiltriert und die essigsaure Lösung unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 30o ccm eingedampft.58 g of this mixture, which contain 33 g of the monoacetate of the diol, are dissolved in 41 glacial acetic acid. In the course of 30 minutes, 16 g of bromine in 600 cc of pure acetic acid are added to this solution with vigorous stirring. When the solution has completely decolorized, a solution of 9.60 g of chromic anhydride in 2 liters of acetic acid, which was previously distilled over chromic acid, is poured in with constant stirring. After standing for 24 hours at room temperature and in the dark, the acetic acid solution is shaken with 2 kg of zinc shavings at room temperature until the bromination is complete, which is reached after 2 to 3 hours. After the excess zinc has been separated off, the zinc bromide which is in the acetic acid solution is destroyed by adding an acetic acid solution of lead acetate. The lead bromide formed is filtered off and the acetic acid solution evaporated under reduced pressure to a volume of about 30o ccm.

Zu der auf 18° gekühlten, eingedampften essigsauren Lösung fügt man eine ebenfalls auf 18" gekühlte Lösung von 66 g Hydrazido-carboxymethyl -trimethyl - ammoniumchlorid [ (C H3) 3.N-C H2-C O N H-N H21 in 300 ccm Essigsäure zu.A solution, likewise cooled to 18 ", of 66 g of hydrazido-carboxymethyl-trimethyl-ammonium chloride [(C H3) 3.NC H2-C ON HN H21 in 300 cc of acetic acid is added to the evaporated acetic acid solution, which has been cooled to 18 °.

Nach 5 Minuten ist die Umsetzung beendet, worauf man die essigsaure Lösung in io 1 Wasser gießt. Das Triphenylcarbinol scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird erforderlichenfalls mit Äther ausgeschüttelt; sie enthält das gesamte Testosteronacetat als eine außergewöhnlich beständige wasserlösliche Verbindung.After 5 minutes, the reaction has ended, whereupon the acetic acid Pour the solution into 1 oo of water. The triphenylcarbinol separates out and is filtered off. If necessary, the aqueous solution is extracted with ether; it contains the entire testosterone acetate as an exceptionally stable water-soluble Link.

Nach Zufügen von 500 ccm 2o n-Schwefelsäure wird das Gemisch stehengelassen. Nach 12 Stunden ist die Hydrolyse der Hydrazinverbindung vollständig; man zieht das Testosteronacetat mit Äther aus, aus welchem es beim Abdampfen kristallisiert. Es schmilzt bei 138' (unkorr.). Durch, alkalische Verseifung liefert es das bei i53'°' schmelzende Testosteron, dessen spezifisches Drehungsvermögen [a]D = -f- 1o7° ist.After adding 500 cc of 20 n-sulfuric acid, the mixture is left to stand. After 12 hours the hydrolysis of the hydrazine compound is complete; the testosterone acetate is extracted with ether, from which it crystallizes on evaporation. It melts at 138 ' (uncorrected). Through "alkaline saponification" it supplies testosterone which melts at i53 '°', the specific rotation capacity of which is [a] D = -f- 1o7 °.

Claims

PATENT CLAIM: Further development of the process for the production of: esters of testosterone or of testosterone from trans - dehydroandrosterone-3-triary carbinol ether by alkaline reduction, esterification of the free i7-hydroxyl group formed, cleavage of the triaryl ether group with acid, halogenation, oxidation. Dehalogenation and optionally saponification of the esters according to Patent 862 447, characterized in that the starting materials used are the triaryl carbinol ethers of 3-dehydroandrosterone, which are obtained from the sterols halogenated in the oxidation of esters, distilling off the neutral components of the reaction product to about 30% and Saponification of this fraction recovered dehydroandrosterone was obtained. References: French Patent No. 788 545; Helv. Chim. Acta, Vol. 18, 1935, pp. 1273 and 1479; Ber. German chem. Ges., Vol. 68, 1935, p. 1861.