DE862447C

DE862447C - Process for the production of esters of testosterone or testosterone

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Publication number: DE862447C
Application number: DEL3698D
Authority: DE
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1936-02-05
Filing date: 1936-02-05
Publication date: 1953-01-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern des Testosterons bzw. von Testosteron Für die Herstellung des Testosterons (4-q, 5-Andro- CH3 sten-3-on-17-o1) sind bisher zwei chemische Wege CH3 , O H bekanntgeworden, die beide vom trans-Dehydroandro- steron ausgehen 1 CH, I CH3.O O ,.- Testosteron 3 5 Der eine (Ruzicka, Helvetica Chimica Acta 1935, 4 s .- Bd. 18, S. 1478) besteht darin, daB man das Acetat des H 0' " Dehydroandrosterons einer schonenden Hydrierung trans-Dehydroandrosteron unterwirft, die es gestatten soll, die hetogruppe ohne gleichzeitige Hydrierung der Doppelbindung zu einer sekundären Alkoholgruppe zu reduzieren, hierauf die in Stellung 17 gebildete Alkoholgruppe benzoyliert und den Diester einer milden, nur die Acetylgruppe in 3-Stellung, nicht hingegen die Benzoylgruppe in Stellung 17 angreifenden Verseifung unterwirft, worauf «nach den für das Cholesteringerüst bekannten klassischen Methoden (Windaus, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft igo6, Bd.3g. S. 5r8, und Bonstedt, Zeitschrift für physiol. Chemie 1933, Bd. 214, S. 178) die freie Hydroxylgruppe unter Schutz der Doppelbindung durch Halogen zur Ketogruppe oxydiert, das Keton unter Wanderung der Doppelbindung von Stellung 5, 6 in Stellung 4, 5 enthalogeniert und. schließlich unter Abspaltung des Benzoylrestes das Testosteron erhalten wird.Process for the production of esters of testosterone or testosterone For the production of testosterone (4-q, 5-andro-CH3 sten-3-one-17-o1) are so far two chemical routes CH3, OH became known, both of which from the trans-Dehydroandro- run out of sterone 1 CH, I. CH3.O O, .- testosterone 3 5 The one (Ruzicka, Helvetica Chimica Acta 1935, 4 see vol. 18, p. 1478) consists in using the acetate des H 0 ' "dehydroandrosterone of a gentle hydrogenation trans-dehydroandrosterone, which should allow the heto group without to reduce simultaneous hydrogenation of the double bond to a secondary alcohol group, then benzoylated the alcohol group formed in position 17 and subject the diester to a mild saponification attacking only the acetyl group in position 3, but not the benzoyl group in position 17, whereupon "after the for that Cholesterol structure known classical methods (Windaus, reports of the German chemical society igo6, Vol.3g. S. 5r8, and Bonstedt, Zeitschrift für physiol. Chemie 1933, Vol. 214, p. 178) the free hydroxyl group under protection of the double bond by halogen Keto group is oxidized, the ketone is dehalogenated with migration of the double bond from position 5, 6 to position 4, 5 and. finally, with elimination of the benzoyl radical, the testosterone is obtained.

Nach der zweiten Methode (B u t e n a n d t , Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1935, Bd. 68, S. 1859; Ruzicka, Helvetica Chimica Acta 1935, Bd. 18, S. i264) verwandelt man zunächst das trans-Dehydroandrosteron in Androstendiol; man acetyliert dieses an beiden Hydroxylgruppen und benutzt dann den Unterschied in der Verseifungsgeschwindigkeit der beiden Estergruppen, um das i7-Monoacetat herzustellen und dieses dann wieder, wie oben angegeben, zu oxydieren und schließlich durch Verseifung in das Testosteron überzuführen.According to the second method (B u t e n a n d t, reports of the German chemical society 1935, vol. 68, p. 1859; Ruzicka, Helvetica Chimica Acta 1935, Vol. 18, p. I264) the trans-dehydroandrosterone is first converted into androstenediol; one acetylates this on both hydroxyl groups and then uses the difference in the saponification rate of the two ester groups to the i7-monoacetate and then to oxidize it again, as indicated above, and finally converted into testosterone by saponification.

Beide Methoden sind mit gewissen Mängeln für die wirtschaftliche Durchführung der Verfahren behaftet; bei der zuerst genannten läßt sich die gleichzeitige Hydrierung der Doppelbindung nicht vermeiden, so daß schwer trennbare Gemische entstehen; bei der anderen Methode verläuft die Halbverseifung des Diacetats nicht quantitativ, so daß ein Gemisch von vier Körpern entsteht, dessen Zerlegung eine langwierige Fraktionierung erfordert.Both methods have certain shortcomings for economic implementation fraught with proceedings; the former can be carried out at the same time as hydrogenation Do not avoid the double bond, so that difficult to separate mixtures arise; at with the other method, the semi-saponification of the diacetate does not proceed quantitatively, so that a mixture of four bodies arises, the decomposition of which is a tedious one Requires fractionation.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das von den erwähnten Mängeln frei ist und eine nahezu quantitative Überführung des Dehydroandrosterons in das Testosteron oder seine Ester gestattet.A method has now been found which suffers from the deficiencies mentioned is free and an almost quantitative conversion of the dehydroandrosterone into the Testosterone or its esters are permitted.

Vorliegende Erfindung stützt sich auf die Feststellung, daß dem Triphenylmethyläther des trans-Dehydroandrosterons der Formel Eigenschaften zukommen; die ihn für die Überführung des Dehydroandrosterons in das Testosteron ganz besonders geeignet machen. DieserÄther zeigtnämlich i. sehr große Widerstandsfähigkeit gegenüber alkalischen Mitteln, die es gestatten, die Ketogruppe mittels Natrium und Alkoholen zu reduzieren, wobei die Doppelbindung unangegriffen bleibt, 2. sehr leichte Spaltbarkeit durch verdünnte Mineralsäuren oder starke organische Säuren, die ihrerseits in 17-Stellung gebildete Ester vollkommen unangegriffen lassen, 3. große Unempfindlichkeit gegenüber Säureanhydriden und Säurechloriden in Gegenwart von tertiären Basen.The present invention is based on the finding that the triphenyl methyl ether of the trans-dehydroandrosterone of the formula Attributes to; which make it particularly suitable for converting dehydroandrosterone into testosterone. Namely, this ether shows i. very high resistance to alkaline agents, which allow the keto group to be reduced by means of sodium and alcohols, whereby the double bond remains unaffected, 2. very easy cleavage by dilute mineral acids or strong organic acids, which in turn leave esters formed in the 17-position completely unaffected , 3. Great insensitivity to acid anhydrides and acid chlorides in the presence of tertiary bases.

Die Erfindung besteht demgemäß darin, daß man trans-Dehydroandrosteron in seinen Triphenylmethyläther überführt, den Äther alkalisch reduziert, die hierbei entstehende Hydroxylgruppe in Gegenwart einer tertiären Base verestert, die Äthergruppe des Ätheresters mittels Säure abspaltet und dann den Ester in bekannter' Weise unter Schutz der Doppelbindung oxydiert, worauf man nach der Enthaiogenierung die Ester des Testosterons erhält. Diese können durch übliche Verseifung in das freie Testosteron übergeführt werden. Die interessante und starke Wirksamkeit der Ester des Testosterons nicht nur mit aliphatischen Säuren läßt aber eine solche Verseifung in der Regel nicht als notwendig erscheinen.The invention accordingly consists in trans-dehydroandrosterone converted into its triphenyl methyl ether, the ether reduced alkaline, which in this case The resulting hydroxyl group is esterified in the presence of a tertiary base, the ether group the ether ester is split off by means of acid and then the ester in a known manner Protection of the double bond is oxidized, whereupon after the dehalogenation the ester of testosterone received. These can be converted into free testosterone through the usual saponification be transferred. The interesting and strong effectiveness of the esters of testosterone but not only with aliphatic acids such saponification is usually possible do not seem necessary.

Das bei der Säurehydrolyse abgespaltete Triphenylcarbinol kann, falls gewünscht, ohne Schwierigkeit durch geeignete Fraktionierungsmethoden oder z. B. durch Überführung des Carbinols in die Triphenylmethy1sulfosäure mittels Natriumbisulfit entfernt werden. Die Entfernung desTriphenylcarbinols ist aber, wie weiter gefunden wurde, nicht einmal erforderlich. Dieser Körper ist nämlich gegen Halogene, Oxydationsmittel und Enthalogenierungsmittel unter den Bedingungen der Reaktion gänzlich unempfindlich und kann dann von den Estern des Testosterons oder diesem selbst leicht abgetrennt werden, wenn man diese mittels wasserlösliche Ketoverbindungen liefernden Ketonreagenzien, wie sie z. B. in der Patentschrift 622 5o8 beschrieben sind, in Lösung bringt. Das Triphenylcarbinol wird auch von diesen Reagenzien in keiner Weise angegriffen und bleibt dabei ungelöst.The triphenylcarbinol split off during acid hydrolysis can, if desired, without difficulty by suitable fractionation methods or z. B. by converting the carbinol into triphenylmethy1sulfonic acid using sodium bisulfite removed. The removal of the triphenylcarbinol is, however, as further found was not even required. This body is against halogens and oxidizing agents and dehalogenating agents completely insensitive to the conditions of the reaction and can then easily be separated from the esters of testosterone or from the testosterone itself if you use these ketone reagents, which provide water-soluble keto compounds, how they z. B. are described in patent specification 622 508, brings in solution. That Triphenylcarbinol is in no way attacked by these reagents either remains unsolved.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber dem bekannten Verfahren folgende Vorteile: Was die Herstellung des Testosterons anbetrifft, so ermöglicht die neue Herstellungsweise ein wesentlich einfacheres und zuverlässigeres Arbeiten unter Erzielüng immer gleichbleibender hoher Ausbeuten als das Verfahren mittels katalytischer Hydrierung von trans-Dehydroandrosteronacetat.The method according to the invention has the advantage over the known method the following advantages: As far as the production of testosterone is concerned, so enables the new production method a much simpler and more reliable work always achieving consistently high yields than the process by means of catalytic hydrogenation of trans-dehydroandrosterone acetate.

Was die Herstellung der Ester des Testosterons anbetrifft, ist das vorliegende Verfahren außerdem um eine Stufe kürzer als das obenerwähnte bekannte Verfahren. Es gestattet auch eine allgemeinere Anwendbarkeit. Beispiel i 14,5 gtrans-Dehydroandrosteronwerden2l/2 Stunden auf dem Wasserbad mit i8 g Triphenylmethylchlorid (Tritylchlorid) und 5o ccm wasserfreiem Pyridin erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in trockenem Äther aufgenommen, filtriert und dann zur Entfernung des Restes von Pyridinchlorhydrat reichlich mit Wasser gewaschen. Der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand kann gegebenenfalls aus Alkohol umkristallisiert werden. Er stellt ein weißes, kristallines Pulver vor, das bei 185 bis 186° (unkorr.) schmilzt und wenig löslich in Methanol und Äthanol, leichtlöslich in anderen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Petroläther ist.As for the manufacture of the esters of testosterone, that is present process also one step shorter than the above-mentioned known method Procedure. It also allows for more general applicability. Example i 14.5 g of trans-dehydroandrosterone become 2 1/2 Hours on the water bath with 18 g triphenylmethyl chloride (trityl chloride) and 5o cc of anhydrous pyridine. The reaction mixture is taken up in dry ether, filtered and then copiously with to remove the residue of pyridine chlorohydrate Water washed. The residue obtained after evaporation of the ether can optionally be recrystallized from alcohol. He introduces a white, crystalline powder, that melts at 185 to 186 ° (uncorr.) and little soluble in methanol and ethanol, easily soluble in other organic solvents with the exception of Petroleum ether is.

Der erhaltene Triphenylmethyläther wird mit oder ohne weitere Reinigung in 350 ccm kochendem Propanol gelöst und mit 2o g Natrium in einem mit Rückflußkühler und einer energischen Rührvorrichtung versehenen Kolben reduziert. Wenn das Natrium gelöst ist, gießt man den Kolbeninhalt in einen großen Überschuß Wasser; man schüttelt mit Äther aus und wäscht die Ätherlösung mehrmals mit reinem Wasser, bis sie neutral geworden und der größte Teil des Propanols entfernt ist.The triphenyl methyl ether obtained is dissolved, with or without further purification, in 350 cc of boiling propanol and reduced with 20 g of sodium in a flask equipped with a reflux condenser and a vigorous stirrer. When the sodium has dissolved, the contents of the flask are poured into a large excess of water; it is shaken out with ether and the ethereal solution is washed several times with pure water until it has become neutral and most of the propanol has been removed.

Die ätherische Lösung hinterläßt nach demTrocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers den 3-bIonotrityläther des Androstendiols mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228' (unkorr.) als mikrokristallines Pulver, das selbst in der Siedehitze äußerst wenig löslich in Äthylalkohol und Methylalkohol ist.The ethereal solution leaves behind after drying over sodium sulfate and evaporation of the ether the 3-bionotrityl ether of androstenediol with a melting point from 226 to 228 '(uncorr.) as a microcrystalline powder, which even at the boiling point is extremely sparingly soluble in ethyl alcohol and methyl alcohol.

Dieses kristalline Pulver wird mit Alkohol durch Digerieren in der Wärme gewaschen und dann in ein Gemisch von 35 ccm Pyridin und 35 ccm Essigsäureanhydrid gegeben. Nach iominutigem Erwärmen auf dem Wasserbad ist es vollständig gelöst; man erwärmt noch 1o Minuten weiter, gibt Äther zu. und fällt durch Eingießen in eine verdünnte Lösung von Natriumcarbonat. Die letzten Spuren des Pyridins werden durch rasches Waschen mit n-Schwefelsäure entfernt. Der Äther hinterläßt nach dem Abdampfen ein Öl, das nach Verreiben mit etwas Alkohol sofort kristallisiert. Der erhaltene 3-Trityläther des i7-Acetats des Androstendiols schmilzt bei 16o bis 162' (unkorr.).This crystalline powder is digested in the alcohol with Heat washed and then in a mixture of 35 cc pyridine and 35 cc acetic anhydride given. After being warmed up for a minute on the water bath, it is completely dissolved; heating is continued for 10 minutes, ether is added. and falls by pouring into a dilute solution of sodium carbonate. The last traces of the pyridine will be removed by rapid washing with n-sulfuric acid. The ether leaves behind after Evaporation of an oil which crystallizes immediately after trituration with a little alcohol. Of the obtained 3-trityl ether of the i7-acetate of androstenediol melts at 16o to 162 ' (uncorrected).

An Stelle der beschriebenen Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin kann man auch mittels Keton acetylieren, indem man in eine Lösung des 3=Trityläthers des Androstendiols in trockenem Äther Keton einleitet. Sobald die Ätherlösung mit Keten gesättigt ist, wird ein Teil des Äthers mit den überschüssigen Keten abdestilliert; nach Waschen der Ätherlösung mit N atriumbicarbonat wird eingedampft, wobei der oben beschriebene Trityläther des 17-Acetylandrostendiols erhalten wird.Instead of the described acetylation with acetic anhydride and Pyridine can also be acetylated using ketone by adding a solution of 3 = trityl ether of androstenediol initiates ketone in dry ether. As soon as the ethereal solution with Ketene is saturated, part of the ether is distilled off with the excess ketene; after washing the ethereal solution with sodium bicarbonate, it is evaporated, the Trityl ether of 17-acetylandrostenediol described above is obtained.

Dieser Äther wird durch Kochen am Rückflußkühler mit einem Gemisch von 9 Teilen Aceton und 1 Teil n-Schwefelsäure gespalten. Nach etwa 30 Minuten wird in Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag von gleichen Mengen Triphenylcarbinol und 17-Acetylandrostendiol ausfällt.This ether is cleaved by refluxing with a mixture of 9 parts of acetone and 1 part of n-sulfuric acid. After about 30 minutes, it is poured into water, a precipitate of equal amounts of triphenylcarbinol and 17-acetylandrostenediol separating out.

58 g dieses Gemisches, die 33 g des Monoacetats des Diols enthalten, werden in 41 Eisessig gelöst. Im Verlauf von 30 Minuten gibt man zu dieser Lösung unter lebhaftem Rühren 16 g Brom in 6oo ccm reiner Essigsäure zu. Wenn sich die Lösung vollständig entfärbt hat, gießt man unter stetem Rühren eine Lösung von 9,6o g Chromsäureanhydrid in 21 Essigsäure, die zuvor über Chromsäure destilliert wurde, zu. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur und in der Dunkelheit wird die essigsaure Lösung mit 2 kg Zinkspänen bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Entbromung geschüttelt, die nach 2 bis 3 Stunden errreicht ist. Nach Abtrennen des überschüssigen Zinks zerstört man das Zinkbromid, das sich in der essigsauren Lösung befindet, durch Zufügen einer essigsauren Lösung von Bleiacetat. Das gebildete Bleibromid wird abfiltriert und die essigsaure Lösung unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 3oo ccm eingedampft.58 g of this mixture, which contain 33 g of the monoacetate of the diol, are dissolved in 41 glacial acetic acid. In the course of 30 minutes, 16 g of bromine in 600 cc of pure acetic acid are added to this solution with vigorous stirring. When the solution has completely decolorized, a solution of 9.6o g of chromic anhydride in 21 acetic acid, which had previously been distilled over chromic acid, is poured in with constant stirring. After standing for 24 hours at room temperature and in the dark, the acetic acid solution is shaken with 2 kg of zinc shavings at room temperature until the bromination is complete, which is reached after 2 to 3 hours. After the excess zinc has been separated off, the zinc bromide which is in the acetic acid solution is destroyed by adding an acetic acid solution of lead acetate. The lead bromide formed is filtered off and the acetic acid solution is evaporated under reduced pressure to a volume of about 300 ccm.

Zu der auf 18' gekühlten, eingedampften, essigsauren Lösung fügt man eine ebenfalls auf 18' gekühlte Lösung von 66 g Hydrazidocarboxymethyltrimethylammoniumchlorid (C H,), N (cc)-C H, --C 0 N H-N H2 in 300 ccm Essigsäure zu.A solution, also cooled to 18 ', of 66 g of hydrazidocarboxymethyltrimethylammonium chloride (CH,), N (cc) -CH, --C 0 N HN H2 in 300 cc of acetic acid is added to the evaporated acetic acid solution, which has been cooled to 18'.

Nach 5 Minuten ist die Umsetzung beendet, worauf man die essigsaure Lösung in 1o-1 Wasser gießt. Das Triphenylcarbinol scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird erforderlichenfalls mit Äther ausgeschüttelt; sie enthält das gesamte Testosteronacetat als eine außergewöhnlich beständige wasserlösliche Verbindung.After 5 minutes, the reaction has ended, whereupon the acetic acid Pour solution into 1o-1 water. The triphenylcarbinol separates out and is filtered off. If necessary, the aqueous solution is extracted with ether; it contains the entire testosterone acetate as an exceptionally stable water-soluble Link.

Nach Zufügen von 500 ccm 2o-n-Schwefelsäure wird das Gemisch stehengelassen. Nach 12 Stunden ist die Hydrolyse der Hydrazinverbindung vollständig; man zieht das Testosteronacetat mit Äther aus, aus welchem es beim Abdampfen kristallisiert. Es schmilzt bei 138' (unkorr.). Durch alkalische Verseifung liefert es das bei 153' schmelzende Testosteron, dessen spezifisches Drehungsvermögen [ajD = -;- 107' ist. Beispiel 2 Der wie oben erhaltene Trityläther des Androstendiols wird mit 1,25 Mol Benzoylchlorid in trockenem Pyridin behandelt. Nach 15 Minuten Erwärmen auf dem Wasserbad ist die Veresterung beendet; man fügt eine alkoholische Lösung von Natriumäthylat zu, die 1,5 Mol Natrium enthält. Man gießt dann das Gemisch in einen Überschuß von Wasser und zieht mit Äther aus; die Ätherlösung wird reichlich mit Wasser gewaschen und der Äther verdampft; der Rückstand kristallisiert leicht nach Verreiben mit Alkohol. Das 17-Benzoat des Trityläthers des Androstendiols schmilzt bei 13o'. Es wird gemäß Beispiel 1 weiterbehandelt zum Benzoat des Testosterons, das mit dem von Ruzicka beschriebenen Körper (Helvetica Chimica Acta 1935, Bd. 18, S. 1482) identisch ist.After adding 500 ccm of 20-n-sulfuric acid, the mixture is left to stand. After 12 hours the hydrolysis of the hydrazine compound is complete; the testosterone acetate is extracted with ether, from which it crystallizes on evaporation. It melts at 138 '(uncorrected). Through alkaline saponification it supplies the testosterone which melts at 153 'and whose specific rotation capacity is [ajD = -; - 107'. Example 2 The trityl ether of androstenediol obtained as above is treated with 1.25 mol of benzoyl chloride in dry pyridine. After 15 minutes of heating on the water bath, the esterification is complete; an alcoholic solution of sodium ethylate containing 1.5 mol of sodium is added. The mixture is then poured into an excess of water and extracted with ether; the ethereal solution is abundantly washed with water and the ether is evaporated; the residue crystallizes easily after trituration with alcohol. The 17-benzoate of the trityl ether of androstenediol melts at 13o '. It is further treated according to Example 1 to the benzoate of testosterone, which is identical to the body described by Ruzicka (Helvetica Chimica Acta 1935, vol. 18, p. 1482).

An Stelle des Triphenylcarbinoläthers kann man mit ähnlichem Erfolg auch analoge Äther, wie Tritolylcarbinoläther, herstellen, wobei auch hier die aromatischen Reste weiter substituiert sein können.In place of the triphenyl carbinol ether one can with similar success also produce analogous ethers, such as tritolyl carbinol ethers, whereby here too the aromatic Residues can be further substituted.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of esters of testosterone or of testosterone from trans-dehydroandrosterone-3-triarylcarbinol ether, thereby characterized in that the ether is reduced in an alkaline manner, the free 17-hydroxyl group formed esterified, cleaves the triaryl ether group with acid and, preferably in the presence of triarylcarbinol, halogenated, oxidized and dehalogenated in a known manner, if necessary, the ketones of the triaryl carbinols formed during the oxidation separates with water-soluble keto compounds delivering ketone reagents and optionally the ester saponified.