Verfahren zur Herstellung von .Amiden bzw. substituierten .Amiden
von Amino,säuren oder Peptiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Amiden bzw. substituierten Amiden von Aminosäuren oder Peptiden und stellt eine
weitere Ausbildung des Verfahrens des Patents 844446 dar.Process for the production of .amides or substituted .amides
of amino, acids or peptides The invention relates to a process for the preparation
of amides or substituted amides of amino acids or peptides and represents a
further development of the process of patent 844446.
Nach dem Verfahren des Patents 844446 werden Amide bzw. substituierte
Amide von Aminosäuren oder Peptiden in der Weise hergestellt, daß man Anhydride,
die aus Aminosäuren oder Peptiden und einer beliebigen Carbonsäure erhalten wurden
und die allgemeine Formel
besitzen, mit Ammoniak oder Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
mit Ausnahme von Aminosäuren oder Peptiden bzw. deren Estern, durch Zugabe der berechneten
Menge Base zu Amiden bzw. substituierten Ami-den- der allgemeinen Formel
umsetzt. In diesen Formeln bedeuten: R einen Alkyl-, Aralkyl-,
Acyl- oder einen anderen zum Schutz einer Aminogruppe geeigneten, nachträglich wieder
leicht abspaltbaren Rest, X einen beliebigen organischen Rest, wie er in Aminosäuren
oder Peptiden vorhanden ist, _ Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Alkoxy- öder ähnliche Gruppe, Z und Z' ein Wass&stoffätom oder einen an der
reagierenden Aminogruppe befindlichen organischen Rest.According to the method of the patent 844446 amides or substituted amides of amino acids or peptides are prepared in such a way that anhydrides obtained from amino acids or peptides and any carboxylic acid and the general formula possess, with ammonia or amino compounds of the general formula with the exception of amino acids or peptides or their esters, by adding the calculated amount of base to amides or substituted amides of the general formula implements. In these formulas: R denotes an alkyl, aralkyl, acyl or other radical which is suitable for protecting an amino group and which can be easily split off again afterwards, X any organic radical as it is present in amino acids or peptides, _ Y a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy or similar group, Z and Z 'a hydrogen atom or an organic radical located on the reacting amino group.
Gemäß der Erfindung werden Amide bzw. substituierte Amide von Aminosäuren
oder Peptiden der oben angegebenen allgemeinen Formel in der Weise hergestellt,
daß man Verbindungen aus Aminosäuren oder niedriger molekularen Peptiden und Mercaptanen,
die den Arthydriden im Hauptpatent gleichzusetzen sind, formal also acylierte Mercaptane
der allgemeinen Formel
worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben und A einen gegebenenfalls substituierten
Alkyl , Aryl-, Aralkyl- oder einen ähnlichen Rest- bedeutet, mit Ammoniak oder Aminoverbindungen
der allgemeinen Formel
mit Ausnahme von Aminosäuren oder Peptiden bzw. deren Estern, umsetzt, gegebenenfalls
in Gegenwart von Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern. Als solche sind Alkohole
und wäßrige Alkohole, vorzugsweise Methanol, geeignet. Die Abänderung des Verfahrens
des Hauptpatents besteht darin; daß Verbindungen verwendet werden, in denen die
beliebige Carbonsäure Y-C O O H ersetzt ist durch aliphätische oder aromatische
Mercaptane, die als Säuren aufgefaßt werden können. Die acylierten -Mercaptane setzen
sich in der gleichen Weise unter milden Bedingungen mit Ammoniak oder Aminoverbindungen
durch Zugabe der berechneten Menge Base zu Amiden bzw. substituierten Amiden um,
wie die im Hauptpatent verwendeten gemischten Anhydride.According to the invention, amides or substituted amides of amino acids or peptides of the general formula given above are prepared in such a way that compounds of amino acids or lower molecular peptides and mercaptans, which are to be equated with the type hydrides in the main patent, formally acylated mercaptans of the general formula wherein X and R have the meaning given above and A is an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl or a similar radical, with ammonia or amino compounds of the general formula with the exception of amino acids or peptides or their esters, reacts, if appropriate in the presence of solvents or solubilizers. As such, alcohols and aqueous alcohols, preferably methanol, are suitable. The modification of the procedure of the main patent consists in this; that compounds are used in which any carboxylic acid YC OOH is replaced by aliphatic or aromatic mercaptans, which can be regarded as acids. The acylated mercaptans react in the same way under mild conditions with ammonia or amino compounds by adding the calculated amount of base to amides or substituted amides, as the mixed anhydrides used in the main patent.
Die erfindungsgemäß verwendeten acylierten Mercaptane können hergestellt
werden, indem gemischte Anhydride aus der für die Acylierung der Mercaptane erforderlichen
Säure mit geeigneten Carbonsäuren, gegebenenfalls in Anwesenheit von säurebindenden
Mitteln, unter milden Bedingungen mit Mercaptanen umgesetzt werden.The acylated mercaptans used according to the invention can be prepared
be obtained by taking mixed anhydrides from those required for the acylation of the mercaptans
Acid with suitable carboxylic acids, optionally in the presence of acid-binding ones
Means to be reacted with mercaptans under mild conditions.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll 'im folgenden an Hand einiger
Ausführungsbeispiele näher erläutert werden, Beispiel i Carbobenzoxyglycinamid i
g Carbobenzoxy-thioglycin-S-phenylester wird mit 5 ccm konzentriertem Ammoniak 5
Minuten lang unter gutem Schütteln unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Unter Bildung,
von Thiophenol wandelt sich die Schmelze unter Wasser in eine kristallisierte Verbindung
um. Durch kurzes Abdampfen im Vakuum werden Thiophenol und Ammoniak abdestilliert
und die Kristalle durch Filtrieren von der Lösung getrennt. Es wurden o,5 g an Kristallen
vom F. = i36° erhalten. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe ergab
keine Depression. Beispiel 2 Phthalyl-alanyl-anilid i g Phthalyl-thioalanin-S-phenylester
wird mit 2 ccm Anilin einige Minuten lang auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsprodukt
wird zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge und schließlich
mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,5 g an
Kristallen vom F. = i28° erhalten; keine Depression mit einem authentischen Präparat.The process according to the invention will be explained in more detail below with the aid of some exemplary embodiments, Example i carbobenzoxyglycine amide i g carbobenzoxy-thioglycine-S-phenyl ester is refluxed with 5 cc of concentrated ammonia for 5 minutes with vigorous shaking. With the formation of thiophenol, the melt transforms into a crystallized compound under water. Thiophenol and ammonia are distilled off by brief evaporation in vacuo and the crystals are separated from the solution by filtration. 0.5 g of crystals with a temperature of i36 ° were obtained. The mixed melting point with an authentic sample did not reveal any depression. Example 2 Phthalyl-alanyl-anilide ig Phthalyl-thioalanine-S-phenyl ester is heated to 100 ° for a few minutes with 2 cc of aniline. The reaction product is washed first with dilute hydrochloric acid, then with dilute sodium hydroxide solution and finally with water and recrystallized from methanol. 0.5 g of crystals with a melting point of i28 ° were obtained; no depression with an authentic preparation.