DE859057C

DE859057C - Process for the preparation of the sodium salt of penicillin or of free penicillin from salts of penicillin

Info

Publication number: DE859057C
Application number: DEL5857A
Authority: DE
Inventors: Erling Frederiksen; Erling Juhl Dipl-Ing Nielsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1948-05-19
Filing date: 1950-10-01
Publication date: 1952-12-11

Description

Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Penicillins oder von freiem Penicillin aus Salzen des Penicillins Beider Herstellung von Penieillinpräparaten b-,-steht oft die Aufgabe, aus gewissen Salzen des Penicillins andere Salze oder freies Penicillin herzustellen: Dies ist u. a. .dadurch begründet, daß die Salze des Penicillins, die am leichtesten in reiner kristallinischer Form gewonnen werden, nicht dieselben sind wie die, die am meisten in der Medizin verwendet werden.Process for the preparation of the sodium salt of penicillin or of free penicillin from salts of penicillin in the manufacture of penicillin preparations b -, - is often the task of making other salts or from certain salts of penicillin To produce free penicillin: This is, inter alia. . Justified by the fact that the salts of penicillin, which are most easily obtained in pure crystalline form, are not the same as those most widely used in medicine.

Wenn man z. B. aus unreinen Penicillinpräparaten reine kristallinische Salze dies Penicillins herstellen soll, wählt man in der Regel das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Ammoniums.alz oder Salze gewisser tertiärer Amine, wie z. B. die Penicillinsalze dies Triäthyl-amins, :dies Ät'hylpiperi(d!ins öder des Diäthyl.aminoärhyl-p-aminobenzoates, da diese Penicillinsalze aus stark verunreinigten Lösungen in sehr reinem Zustand willig kristallisieren.If you z. B. from impure penicillin preparations pure crystalline Salts that penicillins are supposed to produce, one usually chooses the potassium salt that Calcium salt, the Ammoniums.alz or salts of certain tertiary amines, such as. B. the Penicillin salts of this triethylamine, as these penicillin salts come from highly contaminated solutions in a very pure state willingly crystallize.

Bei paranteraler Eingabe dies Penicillins wird aber vorzugsweise das Natrium-salz des Penicillins verwendet, während die obenagenannten Salze nur selten direkt verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung zielt daher auf ein Verfahren zur Umbildung von Penicillinsalzen erstgenannter Art zu dem Natriumsalzdes. Penicillins oder zu' freiem Penicillin.If this penicillin is entered paranterally, however, the Sodium salt of penicillin is used, while the aforementioned salts are rarely used can be used directly. The present invention therefore aims at a method for the conversion of penicillin salts of the former type to the sodium salt des. Penicillins or to 'free penicillin.

Die Umbildung der bei der Kristallisation gebildeten Penicillinsalze zum Natriumsalz geht in der Regel in .der Weise vor sieb, d@aß man das Ausgangsmaterial, wenn dieses ein wasserlösliches Penicillinsalz ist, in Wasser löst, die Lösung ansäuert und das frei gemachte Penicillin mit einem organischen Lösungsmittel, das nicht mit Wasser mischbar ist, extrahiert. Die dadurch gebildete Lösung ,des freien Penicillins wird danach mit einer wäßrigen Lösung v an Natriumhydroxyd extrahiert, und die dabei gebildete Lösung vom Natriumsalz des Penicillins wird bei mäßiger Temperatur eingedampft (Gefriertrocknen).The transformation of the penicillin salts formed during crystallization As a rule, the sodium salt is processed in the same way that one ate the starting material, if this is a water-soluble penicillin salt, dissolves in water, acidifies the solution and the freed penicillin with an organic solvent that does not is miscible with water, extracted. The resulting solution, the free penicillin is then extracted with an aqueous solution v of sodium hydroxide, and this The resulting solution of the sodium salt of penicillin is evaporated at a moderate temperature (Freeze drying).

Dieses Verfahren ist aber weitläufig und verluistbringgend. Dazu kommt, daß :das Natrium,sadz dies Penicillins in zwei Modifikationen existiert, und zwar einer amorphen und einer kristallinischen. Die therapeutische Verwendbarkeit der zwei Modifikationen ist,dieselbe, aber während die kristallinische Form stabil ist, selbst bei hohen Temperaturen, ist die amorphe Form im höchsten Grad unstabil. Der Rückstand des Gefriertrockenprozesses besteht aus der amorphen Form. Wenn diese in die kristallinische Form gebracht werden soll, muß dazu eine Behandlung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Alkohol oder Aceton, vorgenommen, wenden, wodurch das, Verfahren noch weitläufiger gemacht wird.However, this procedure is extensive and costly. In addition, that: the sodium, sadz this penicillin exists in two modifications, namely one amorphous and one crystalline. The therapeutic utility of the two modifications is the same, but while the crystalline form is stable, even at high temperatures, the amorphous form is highly unstable. Of the The residue from the freeze-drying process consists of the amorphous form. If those is to be brought into the crystalline form, must be treated with a suitable organic solvents, e.g. B. alcohol or acetone, made, turn, thereby making the procedure even more extensive.

Ist,das Ausgangsmaterial ein Penicillinsalz, das in Wasser schwer löslich ist, z. B, das Penicillinsalz dies Diäthylaminoäthyl-p-aminoben@zoate!s, so ist dieses Verfahren nicht verwendbar, und eine direkte Umbildung der in Wasser unlöslichen Penicillinsalze zum Natriumsalz bietet im ganzen recht große Schwierigkeiten.The starting material is a penicillin salt that is difficult in water is soluble, e.g. B, the penicillin salt dies diethylaminoethyl-p-aminoben @ zoate! S, so this process is not usable, and a direct remodeling of that in water insoluble penicillin salts to the sodium salt presents quite great difficulties on the whole.

Bei dem Verfahren zur Herstellung von Natriumsalz des Penicillins oder von freiem Penicillin aus Salzen ,dies Penicillins, z. B. den Kalium-, Calcium-oder Ammoniumsalzen, oder Salzen gewisser tertiärer Amine, z. B. Triäthylamin, das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, werden diese Mängel dadurch beseitigt, d@aß eine Lösung eines Penicillinsalzes in einem wasserfreien oder beinahe wasserfreien, eventuell sogar scharf getrockneten, polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, oder einer Mischung solcher untereinander, oder einem solchen mit nichtpolaren Lösungsmitteln, z. B. mit Chloroform, gemischt, in Berührung mit einem Kationenaustauscher, mit Natriumionen besetzt, sofern dass Natriumsalz dies Penicillins hergestellt werden soll, oder mit Wasserstoff besetzt, sofern freies Penicillin hergestellt werden soll, gebracht wird. Die UmNl.dung der als Ausgangsmaterial verwendeten. Salze zum Natriumsalz des Penicillins oder zum freien: Penicillin geht dabei schnell und verlustfrei, und das dabei gewonnene Natriumsalz des Penicillins oder das freie Penicillin kann in Lösung verwendet werden, oder die Lösung kann weiterverarbeitet werden, um eventuell ein kristallinisches Produkt zu erhalten.In the process of making the sodium salt of penicillin or from free penicillin from salts, this penicillins, e.g. B. the potassium, calcium or Ammonium salts, or salts of certain tertiary amines, e.g. B. triethylamine, which the Forms the subject of the present invention, these deficiencies are eliminated by d @ ate a solution of a penicillin salt in an anhydrous or almost anhydrous, possibly even sharply dried, polar solvents, such as. B. an alcohol, or a mixture of these with one another, or one with non-polar solvents, z. B. with chloroform, mixed, in contact with a cation exchanger, with Sodium ions occupied, provided that the sodium salt of this penicillins are made should, or occupied with hydrogen, provided free penicillin are produced is supposed to be brought. The UmNl.dung of the used as starting material. Salts for Sodium salt of penicillin or for free: Penicillin goes quickly and without loss, and the sodium salt of penicillin obtained in this way or the free penicillin can can be used in solution, or the solution can be further processed to eventually to obtain a crystalline product.

Bei diesem Verfahren erhält man die besten Bedingungen dafür, daß das bei der Ionenaustausc'hung gewonnene Produkt direkt auskristallisieren kann, nachdem die Lösung von dem Ionenaustauscher entfernt ist. Von Alkoholen, die als polare Lösungsmittel verwendet werden können, sind insbesondere niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, zu nennen. Das Verfahren kann sowohl bei wasserlöslichen als auch bei wasserunlöslichen Penicil.lins.alzen verwehdet werden.This method gives the best conditions for the product obtained during the ion exchange can crystallize out directly, after the solution is removed from the ion exchanger. From alcohols that are considered polar solvents can be used, particularly are lower aliphatic Alcohols such as methanol, ethanol and propanol should be mentioned. The procedure can be both used in water-soluble as well as water-insoluble Penicil.lins salts will.

Bei Ausführung des Verfahrens kann man sodann. das Ausgangsmaterial in dem gewählten organischen Lösungsmittel lösen, wonach die Lösung durch eine Säule, :die die Natriumform eines Kationenaustauschers enthält" geleitet wird. Die an den Ionjenaustauscher geknüpften Natriumionen werden dabei mit den in der Lösung befindlichen Kationen ausgetauscht, und man bekommt dadurch eine Lösung des Natrium.salzes des Penicillins. Statt :den Kationenaustauscher in der Natriumform zu benutzen, kann- man auch einen solchen mit Wasserstoffionen besetzt benutzen, wodurch man eine Lösung des freien Penicillins erhält.When performing the procedure, one can then. the source material dissolve in the chosen organic solvent, after which the solution is passed through a column, : which contains the sodium form of a cation exchanger ". The to the Sodium ions linked to ion exchangers are mixed with those in the solution Exchanged cations, and you get a solution of the sodium salt of the Penicillins. Instead of using the cation exchanger in the sodium form, one can also use one occupied by hydrogen ions, which leads to a solution of free penicillin.

Aus d er Lösung ,des Natrium.salzes kann man das kristallinische Natriumsalz erhalten, z. B. beim Zusetzen eines Lösungsmittels, in welchem das Natriumsalz unlöslich ist oder aus welchem es kristallinisch ausgeschieden werden kann. Dieser Zusatz kann z. B. Äther, Amylacetat oderhöhere Alkohole, wie Butanol und Amylalkohol, sein. Man:- kann auch das Ionenaustausahen bei verhältnismäßig hoher Temperatur vornehmen und: die Auskristallisation bei Abkühlung der durch die Ionenaustauschung gebildetenLösung zustande bringen. Dieses Verfahren ist dann zweckmäßig, wenn Butanol als Lösungsmittel verwendet wind.The crystalline sodium salt can be obtained from the solution of the sodium salt received, e.g. B. when adding a solvent in which the sodium salt is insoluble or from which it can be precipitated in crystalline form. This addition can e.g. Ether, amyl acetate or higher alcohols such as butanol and amyl alcohol. One: - The ion exchange can also be carried out at a relatively high temperature and: the crystallization when the solution formed by the ion exchange cools down bring about. This process is useful when using butanol as the solvent uses wind.

Die Ausbeute des erfindunigsglemäßen Verfahrens ist in der Regel groß, auch wenn -das freie Penicillin oder dessen Natriumsalz in kristallinischer Form hergestellt werden soll. Es ist z. B. möglich, go °/o des Penicillins in der Form des kristallinischen Natriumsalzes zu gewinnen.The yield of the process according to the invention is usually high, even if the free penicillin or its sodium salt is in crystalline form should be produced. It is Z. B. possible, go% of the penicillin in the form of the crystalline sodium salt.

Prinzipiell kann als Ionenaustauscher irgendwelche als Kationenawstauscher geeignete Substanz verwendet werden; die organischen. Ionenaustauscher auf Kunstharzbasis: sindi, aber oft besonders zweckmäßig.In principle, any cation exchanger can be used as an ion exchanger appropriate substance to be used; the organic. Resin-based ion exchangers: sindi, but often particularly useful.

Die Erfindung soll in dem Folgenden durch einige Ausführungsbeispiele illustriert werden. Beispiel r 39 Kaliumsalz :dies Penicillins (1q.50 Einheiten pro Milligramm) werden in 5o cm3 wasserfreiem Methanol gelöst und durch eine Säule von 12 g eines organisdhenIonieniaustauschers, (Natriumform) geleitet. Die Säule ist 15 cm lang und z,8 cm im Durchmesser, und die Flüssigkeit wird' mit einer Gesc'hwinidigheit von 3 cm3 pro Minute hindurchgeleitet.The invention is to be illustrated in the following by means of a few exemplary embodiments. Example 39 Potassium salt: this penicillin (1q.50 units per milligram) is dissolved in 50 cm3 of anhydrous methanol and passed through a column of 12 g of an organic ion exchanger (sodium form). The column is 15 cm long and about 8 cm in diameter, and the liquid is passed through it at a speed of 3 cm3 per minute.

Es wird mit 5o cm3 Methanol gewaschen. Dadurch wird das Natriumsalz- des Penicillins gelöst, und durch Probeentnahmen wird bestimmt, wann die ganze Menge des Natriumsalzes, gelöst ist, d. h. wann .das Methanol frei von Penicillinsalz ist. Zur Methanollösung wird dann das vierfache Volumen trockenen Äthers zugesetzt. Das auskristallisierte Penicillinsalz wird abfiltriert und; getrocknet. Ausbeute 2,3 g Natriumsa12 in einer Stärke von 164o Einheiten pro. Milligramm, d. h.. 87% des Theoretischen.It is washed with 50 cm3 of methanol. This causes the sodium salt of the penicillin is dissolved, and samples are taken to determine when the entire amount the sodium salt, is dissolved, d. H. when. the methanol free from penicillin salt is. Four times the volume of dry ether is then added to the methanol solution. The crystallized penicillin salt is filtered off and; dried. yield 2.3 g of sodium sa12 at a strength of 164o units per. Milligrams, d. h .. 87% of the theoretical.

Beispiel 7, 3 g Triäthylaminsalz des Penicillins (13¢o Einheiten pro Milligramm) werden in 50 cm3 wasSerfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird durch eine Säule vorn 18 g eines organischen Ionenaustauschers (Natriumfarm), wie im Beispiel i besdhrieben, geleitet.Example 7, 3 g of triethylamine salt of penicillin (13 [o units per milligram) are dissolved in 50 cm3 of water-free methanol, and the solution is passed through a column of 18 g of an organic ion exchanger (sodium farm) as described in Example i.

Nach Waschen (der Säule mit 75 cm3 Methanol werden zu dem Teil des, Methanols, der das Penicillin.salz enthält, io cm3 n#-Butanol, zugesetzt, und das Methanol wird im Vakuum bei etwa 30°' C ab-.destilliert. Das, auskristallisierte Salz wird abfiltriert und getrocknet.After washing (the column with 75 cm3 of methanol is added to the part of Methanol containing the penicillin salt, 10 cm3 of n # -butanol, was added, and that Methanol is distilled off at about 30 ° C. in vacuo. That crystallized out Salt is filtered off and dried.

Ausbeute 2,22 g Natriumsalz (166o Einheiten pro :Milligramm), d. h. 92% des Theoretischen. Beispiel 3 Bei einem Verfahren genau wie im Beispiel i erhält man mit 39 Äthylpiperidinsalz dis Penicillins als Ausgangsmaterial 2,i2 g vom Natriumsalz des Penicillins _(166o Einheiten pro Milligramm), d. b. eine Ausbeute von 89% des Theoretischen. Beispiel 4 3 g Penicillinsalz des Diäthylaminoät'hyl-p-aminobenzoates (iooo Einheiten pro Milligramm) werden in einer Mischung von 4o cm3 wasserfreiem Alkohol und, io cm3 Aceton. gelöst, und die Lösung wird durch 2o g lonenaustauscher wie im Beispiel i geleitet. Nach Auswaschen, der Säule mit 5o cm3 der Alkohol-Aceton-Mischung wind der Teil dies Lösungsmittels, der das Natriumsalz des Penicillins enthält, mit io cm3 Isioamylal'lcohol gemischt, und es wird im Vakuum bei etwa 30°' C destilliert, bis der Äthylalkohol und das Aceton beseitigt sind.Yield 2.22 g sodium salt (1660 units per: milligram), ie 92% of the theoretical. EXAMPLE 3 In a process exactly as in Example i, with 39 ethylpiperidine salt dis penicillin as starting material, 2.12 g of the sodium salt of penicillin (166o units per milligram), ie a yield of 89% of the theoretical. Example 4 3 g of penicillin salt of diethylaminoethyl-p-aminobenzoates (100 units per milligram) are added to a mixture of 40 cm3 of anhydrous alcohol and 10 cm3 of acetone. dissolved, and the solution is passed through 2o g ion exchanger as in Example i. After washing the column with 50 cm3 of the alcohol-acetone mixture, the part of this solvent that contains the sodium salt of penicillin is mixed with 10 cm3 of isioamyl alcohol, and it is distilled in vacuo at about 30 ° C until the Ethyl alcohol and acetone are eliminated.

INTach Abkühlung bis ö°' C wirdi das Natriumsalz abfiltriert.After cooling to 0 ° C, the sodium salt is filtered off.

Ausbeute 1,53 g Natriumsalz (16io Einheiten pro Milligramm), .d,. h. 82% dies Theoretischen.Yield 1.53 g sodium salt (16io units per milligram), .d ,. H. 82% this is theoretical.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of the sodium salt of penicillin or of. free penicillin from salts of penicilli, s, z. B. the potassium, calcium or ammonium salt, or salts of certain tertiary amines, e.g. B. triethylamine, characterized in that a solution of a penicillin salt in an anhydrous or almost anhydrous, possibly even sharply dried, polar solvent, such as an alcohol, or a mixture of those with one another, or one with non-polar solvents, e.g. . B. mixed with chloroform, is brought into contact with a cation exchanger which is occupied with sodium ions, if the sodium salt of penicillin is to be produced, or with hydrogen ions, if free penicillin is to be produced.