DE829895C

DE829895C - Process for the preparation of ester bases

Info

Publication number: DE829895C
Application number: DE1949P0043539
Authority: DE
Inventors: Phil Dr Med H C Adolf Buten Dr; Dr Phil Heinrich Hellmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1949-05-22
Filing date: 1949-05-22
Publication date: 1952-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Esterbasen Es ist bekannt, Ammoniak, primäre oder insbesondere sekundäre Amine mit aktiven Wasserstoff tragenden Verbindungen über eine Methylengruppe durch Vermittlung von Formaldehyd zu verknüpfen. (Vgl. F. F. Blicke, »The Mannich Reaction« in »Organic Reactions«, New York 1942, Vo1-.I, S. 3o3.) Sie ist von besonderer präparativer Bedeutung im Falle der sekundären Amine, da das Vorhandensein von nur einem Wasserstoffatom am Stickstoff Nebenreaktionen weitgehend ausschließt. Die Eindeutigkeit der Reaktion wird vollständig, wenn die mit dem sekundären Amin und Formaldehyd in Reaktion tretende Komponente ebenfalls nur ein aktives Wasserstoffatom besitzt. Die bei diesen Umsetzungen entstehenden tertiären Basen haben große Bedeutung als Alkylierungsmittel. Die Umsetzung verläuft z. B. bei der Herstellung des Dimethylamino-methylindols aus Indol, Formaldehyd und Dimethylamin nach folgendem Schema: (Vgl. H. Kühn und O. Stein, Ber..dtsch. chem. Ges. 70, 567 (1937). Man hat auch schon Carbonsäuren mit reaktionsfähigem a-ständigem Wasserstoffatom dieser sogenannten Mannich-Reaktion unterworfen. So hat man Malonsäure, alkyl-oder arylsubstituierte Malonsäuren und deren Monoester, Tartronsäure, Cyanessigsäure und Acetessigsäure mit Formaldehyd und Aminen zu N-substituierten f-Aminosäuren umgesetzt. (Vgl. C. M a n n i c h und Mitarbeiter Ber. 53, 1368 (192o), Ber. 55, 3486 (1922), Ber. 57, 1116 (1924), Ber.55, 3504 (1922), Arch. Pharm.264, 741 (1926).Process for the production of ester bases It is known to link ammonia, primary or, in particular, secondary amines with compounds carrying active hydrogen via a methylene group through the mediation of formaldehyde. (Cf. FF Blick, "The Mannich Reaction" in "Organic Reactions", New York 1942, Vo1-1, p. 303.) It is of particular preparative importance in the case of secondary amines, since the presence of only one hydrogen atom largely excludes side reactions on nitrogen. The unambiguousness of the reaction is complete when the component that reacts with the secondary amine and formaldehyde also has only one active hydrogen atom. The tertiary bases formed in these reactions are of great importance as alkylating agents. The implementation proceeds z. B. in the preparation of dimethylamino-methylindole from indole, formaldehyde and dimethylamine according to the following scheme:. (See H. Kühn and O. Stein, Ber..dtsch Chem Ges 70, 567 (1 937).... Carboxylic acids with reactive a hydrogen atoms have also been subjected to this so-called Mannich reaction. Thus, malonic acid, alkyl- or aryl-substituted malonic acids and their monoesters, tartronic acid, cyanoacetic acid and acetoacetic acid have been reacted with formaldehyde and amines to give N-substituted f-amino acids. (Cf. C. M annich and coworkers Ber. 53, 1 368 (1929), Ber. 55, 3486 (1922), Ber. 57, 1116 (1924), Ber.55, 3504 (1922), Arch. Pharm. 264, 741 (1926).

Fast alle genannten Säuren gingen eine glatte Umsetzung ein. Von den neutralen Estern wurden dagegen, soweit über deren Verwendung überhaupt etwas berichtet wird, keine definierten Produkte erhalten (C. M a n n i c h und M. B a u r o t h 57, 1108, 1924).Almost all of the acids mentioned underwent a smooth conversion. Of the Neutral esters, on the other hand, have been reported to the extent that their use has been reported no defined products are obtained (C. M a n n i c h and M. B a u r o t h 57, 1108, 1924).

Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung von Estern von Carbonsäuren mit reaktionsfähigen a-ständigen Wasserstoffatomen mit Formaldehyd und sekundären Aminen wertvolle Esterbasen erhält, wenn man als Ester der genannten Carbonsäuren solche neutralen Ester verwendet, bei welchen eines der beiden a-ständigen reaktionsfähigen Wasserstoffatome durch eine Acyiaminogruppe substituiert ist.It has now been found that by reacting esters of carboxylic acids with reactive a-hydrogen atoms with formaldehyde and secondary Amines valuable ester bases are obtained if the esters of the carboxylic acids mentioned are used those neutral esters are used in which one of the two a-position reactive Hydrogen atoms is substituted by an acyiamino group.

Die Reaktion verläuft in diesem Falle nach folgender Formel: Als neutrale Ester, welche erfindungsgemäß verwendet werden, können in erster Linie Formaminomalonester, Acetaminomalonester und Acetaminocyanessigester verwendet werden. Sie reagieren glatt mit Formaldehyd und verschiedenen sekundärenAminen, wie Piperidin, Morpholin, Piperazin, Diisobutylamin und Diäthylamin.In this case, the reaction proceeds according to the following formula: As the neutral esters used in the present invention, formaminomalone esters, acetaminomalone esters and acetaminocyanoacetic esters can primarily be used. They react smoothly with formaldehyde and various secondary amines such as piperidine, morpholine, piperazine, diisobutylamine and diethylamine.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die gewonnenen kristallisierten Reaktionsprodukte: Mit Formaldehyd zur Reaktion gebrachte Komponenten Reaktionsprodukt Schmp. Formamino-malonester Piperidin Piperidinomethyl-formamino-malonester 77° Formamino-malonester Morpholin Morpholinomethyl-formamino-malonester 1o8° Formamino-malonester Diisobutylamin Diisobutylaminomethylformamino-malonester 49@ Formamino-malonester Piperazin Piperazin-N, N'-di (methylen-formamino- 176° malonester) Acetamino-malonester Morpholin Morpholinomethyl-acetamino-malonester 92° Acetamino-malonester Diisobutylamin Diisobutylaminomethylacetamino-malonester 7z° Acetamino-malonester Piperazin Piperazin-N, N'-di (methylen-acetamino- 223° malonester) (Zers) Acetamino-cyanessigester Piperidin Piperidinomethyl-acetamino-cyanessigester 142° Acetamino-cyanessigester Diäthylamin Diäthylaminomethyl-acetamino-cyanessigester 122° Die Bedeutung dieser Mannich-Basen liegt darin, daß sie mit reaktionsfähigen Wasserstoff enthaltenden Verbindungen Kondensationsprodukte bilden, deren Hydrolyse zu a-Aminosäuren führt. Aus Piperidinomethyl-formaminomalonsäureester z. B. entsteht durch Umsetzung mit Indol d, I-Tryptophan in einer Ausbeute von 76% d. Th. Beispiel 1 2 g Formamino-malonester wurden ohne Erwärmen in I ccm Piperidin gelöst und mit 0,75 ccm 4o%igem Formalin versetzt. Die Mischung wurde schnell durchgerührt. Sie erwärmte sich, wurde nach einigen Sekunden milchig, verfestigte sich zunehmend und war nach einer Minute vollkommen erstarrt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Kristallmasse scharf abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Hexan wurde der Piperidinomethylformamino-malonester in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 77° erhalten. Die Ausbeute betrug 2,8 g oder 93 % d. Th.The following table gives an overview of the crystallized reaction products obtained: With formaldehyde components reacted Reaction product M.p. Formamino malonic ester piperidine piperidinomethyl formamino malonic ester 77 ° Formamino-malonic ester morpholine Morpholinomethyl-formamino-malonic ester 1o8 ° Formamino malonic ester diisobutylamine diisobutylaminomethylformamino malonic ester 49 @ Formamino malonic ester piperazine piperazine-N, N'-di (methylene-formamino-176 ° malonester) Acetamino malonic ester morpholine morpholinomethyl acetamino malonic ester 92 ° Acetamino malonic ester diisobutylamine Diisobutylaminomethylacetamino malonic ester 7z ° Acetamino-malonic ester piperazine piperazine-N, N'-di (methylene-acetamino-223 ° malonester) (decomposer) Acetamino-cyanoacetic ester piperidine piperidinomethyl-acetamino-cyanoacetic ester 142 ° Acetamino-cyanoacetic ester diethylamine diethylaminomethyl-acetamino-cyanoacetic ester 122 ° The importance of these Mannich bases is that they form condensation products with reactive hydrogen-containing compounds, the hydrolysis of which leads to α-amino acids. From piperidinomethyl formaminomalonic acid ester z. B. is produced by reaction with indole d, I-tryptophan in a yield of 76% of theory. Th. Example 1 2 g of formamino malonic ester were dissolved in 1 cc of piperidine without heating and treated with 0.75 cc of 40% formalin. The mixture was stirred quickly. It warmed up, became milky in a few seconds, gradually solidified, and was completely frozen in a minute. After cooling to room temperature, the crystal mass was sharply suctioned off and washed with a little water. Recrystallization from hexane gave the piperidinomethylformamino-malonic ester in colorless needles with a melting point of 77 °. The yield was 2.8 g or 93% of theory. Th.

Beispiel e Nach der in Beispiel I gegebenen Vorschrift w=urden 1/loo Mol Formamino-malonester mit 1/loo Mol Morpholin und 1/loo Mol Formaldehyd in 40 %iger wäßriger Lösung umgesetzt. Die auftretenden Erscheinungen entsprachen vollständig den in Beispiel I beschriebenen. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan wurde Morpholinomethylformamino-malonester in Form von @ farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt io8° in einer Ausbeute von 78 0/0 erhalten.Example e According to the rule given in Example I, 1 / loo would be Mol formamino malonic ester with 1/100 mole morpholine and 1/100 mole formaldehyde in 40 % aqueous solution implemented. The appearances were completely the same those described in Example I. Recrystallization from cyclohexane gave morpholinomethylformamino malonic ester in the form of colorless needles with a melting point of 108 ° in a yield of 78% obtain.

Verwendet man an Stelle von Formamino-malonsäureester den Acetamino-malonsäureester, so bildet sich zunächst ein öliges Reaktionsprodukt, welches sich nach 3 Tagen zu einem weichen Kristallbrei verfestigt. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 92° in einer Ausbeute von 6o % d. Th.If the acetamino-malonic acid ester is used instead of the formamino-malonic acid ester, so initially an oily reaction product is formed, which forms after 3 days a soft crystal pulp solidified. By recrystallization Cyclohexane is obtained from needles with a melting point of 92 ° in a yield of 60% of theory. Th.

Beispiel 3 1/ioo Mol Formamino-malonester (2 g) wurde mit 1/ioo Mol Diisobutylamin und 1/100 Mol Formaldehyd in 4o %iger wäßriger Lösung umgesetzt. In diesem Fall schied die Reaktionsmischung ein 01 aus, das erst nach Ablauf von 2 Tagen durchkristallisierte: Nach Umkristallisieren aus Äther wurde das Reaktionsprodukt in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 48° in einer Ausbeute von 62 % erhalten. Verwendet man an Stelle des Formaminomalonesters den Acetylmalonester, so verläuft die Reaktion vollständig analog. Das Rohprodukt wird aus Äther umkristallisiert und ergibt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 7i° in einer Ausbeute von 75 % d. Th. Beispiel 4 Eine Mischung von 2/10o Mol Formamino-malonester und 1/ioo Mol Piperazin wurde mit 2/10o Mol Formaldehyd in wäßriger Lösung versetzt und gerührt. Nach einer Minute war sie völlig erstarrt. Das isolierte und getrocknete Produkt wurde aus Benzol oder Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt lag bei i75°, die Ausbeute betrug 4,8 g oder 94 % d. Th.Example 3 1/100 mol of formamino malonic ester (2 g) was reacted with 1/100 mol of diisobutylamine and 1/100 mol of formaldehyde in a 40% strength aqueous solution. In this case, the reaction mixture different from a 01, which crystallized after a lapse of 2 days: After recrystallization from ether the reaction product in the form of colorless needles melting at 48 ° was obtained in a yield of 62%. If the acetylmalonic ester is used instead of the formaminomalone ester, the reaction proceeds completely analogously. The crude product is recrystallized from ether and gives colorless needles with a melting point of 70 ° in a yield of 75% of theory. Th. Example 4 A mixture of 2/10 mole formamino malonic ester and 1/100 mole piperazine was mixed with 2/10 mole formaldehyde in aqueous solution and stirred. After a minute she was completely frozen. The isolated and dried product was recrystallized from benzene or alcohol. The melting point was 175 °, the yield was 4.8 g or 94% of theory. Th.

Verwendet man an Stelle von Formamino-malonester Acetamino-malonester, so erhält man Piperazin-N-N'-di(methylen-acetamino-malonester), der nach Umkristallisieren aus Methanol in Form von Nadeln vom Zersetzungspunkt bei 223° in einer Ausbeute von 88 % d. Th. anfällt.If acetamino-malonic ester is used instead of formamino-malonic ester, this gives piperazine-N-N'-di (methylene-acetamino-malonic ester), which after recrystallization from methanol in the form of needles from the decomposition point at 223 ° in one yield of 88% d. Th. Accrues.

Beispiel s 1/ioo Mol Acetamino-cyanessigester wird mit 1/10o Mol Piperidin und 1/ioo Mol Formaldehyd in wäßriger Lösung in der in Beispiel i beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Der Piperidinomethyl-acetamino-cyanessigester kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmelzpuykt i42°. Die Ausbeute beträgt 70 % d. Th. Beispiel 6 1/ioo Mol Acetamino-cyanessigester wird mit 1/l00 Mol Diäthylamin und 1/ioo Mol Formaldehyd in 40%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Es bildet sich ein Kristallbrei. Das Rohprodukt wird scharf abgesaugt und aus Petroläther umkristallisiert. Der Diäthylaminomethyl-acetamino-cyanessigester schmilzt bei i22°. Die Ausbeute beträgt 55% d. Th.Example s 1/100 mole of acetaminocyanoacetate is mixed with 1/10 mole of piperidine and 1/100 moles of formaldehyde in aqueous solution in that described in Example i Wise implemented. The crude product is made from a mixture of acetone and petroleum ether recrystallized. The piperidinomethyl-acetamino-cyanoacetic ester crystallizes in colorless needles from the melting point of i42 °. The yield is 70% of theory. Th. Example 6 1/100 mole of acetamino-cyanoacetic ester is mixed with 1/100 mole of diethylamine and 1/100 mole Formaldehyde implemented in 40% aqueous solution. A crystal pulp is formed. The crude product is sharply suctioned off and recrystallized from petroleum ether. The diethylaminomethyl-acetamino-cyanoacetic ester melts at i22 °. The yield is 55% of theory. Th.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of ester bases by reacting carboxylic acid esters with reactive x-hydrogen atoms with formaldehyde and secondary amines, characterized in that the esters of the carboxylic acids mentioned are neutral esters in which one of the two x-reactive hydrogen atoms is replaced by a Acylamino group is replaced.