DE814597C

DE814597C - Process for the preparation of N-acylamidodiols

Info

Publication number: DE814597C
Application number: DEP1512A
Authority: DE
Inventors: Quentin Royal Bartz; Harry Means Crooks Jr
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1948-03-16
Filing date: 1950-05-07
Publication date: 1951-09-24

Description

(WiGBL S. 175)(WiGBL p. 175)

AUSGEGEBEN AM 24. SEPTEMBER 1951ISSUED SEPTEMBER 24, 1951

P 1512 IVcjj2q P 1512 IVcjj2q

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von Aminodiolen der FormelThe invention relates to a process for converting aminodiols of the formula

OH NH₂ OH NH ₂

-C-CH-C-CH

-CH₂OH,-CH ₂ OH,

worin R₃ Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale und R,. Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten, durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel unter milden Acylierungsbedingungen in die entsprechenden N-Acylamidodiole der Formelwherein R _{3 is} hydrogen or a lower alkyl radical R ₄ and R ₅ , which can be identical or different, hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy radicals and R ,. Mean hydrogen or a nitro group, by treatment with an acylating agent under mild acylation conditions in the corresponding N-acylamidodiols of the formula

ζ—\ζ— \ OHOH NH-AcylNH-acyl R₄VR ₄ V << >-^C~> - ^C ~ -CH-CH₂OH-CH-CH ₂ OH R/R / R₁₁ R ₁₁ ^x ι ^x ι R₃ R ₃

Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen existieren in diastereoisomeren und optischisomeren Formen. Der Begriff ^diastereoisomeres Isomeres«, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die eis- oder trans-Formen, das heißt auf die Stellung der polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen zur Ebene dieser Atome. Um zwischen diesen beiden möglichen Formen zu unterscheiden, wird im folgenden auf die eis-Verbindungen als die reguläre Form und auf die trans-Verbindungen als die pseudo-(^)-Form Bezug genommen. Solche eis-Verbindungen sind Produkte, in denen die zwei am stärksten polaren Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf der gleichen Seite der Ebene der beiden Kohlenstoff atome liegen. Im Gegensatz hierzu sind die trans- oder pseudoVerbindungen solche, bei denen die zwei am stärksten polaren Gruppen auf entgegengesetzten Seiten der Ebene der beiden Kohlenstoff atome liegen.The compounds represented by the above formulas exist in diastereoisomeric and optically isomeric forms. The term ^ diastereoisomeres Isomeres, as used here, refers to the cis or trans forms, that is, to the position of the polar groups on the two asymmetric carbon atoms to the plane of these atoms. Around To distinguish between these two possible forms is made in the following on the Eis-connections than the regular form and on the trans compounds referred to as the pseudo (^) form. Such ice compounds are products in which the two most polar groups on the two asymmetric carbon atoms on the same Side of the plane of the two carbon atoms. In contrast, the trans or pseudo connections are those where the two most polar groups are on opposite sides of the In the plane of the two carbon atoms.

Beide, die reguläre und die pseudo-Form, kommen als Racemate von optisch aktiven Isomeren vor, dieBoth the regular and the pseudo-form occur as racemates of optically active isomers, the

in das Rechts-(d) und das Links-(1)-Rotationsisomere aufgespalten werden können. ' -can be split into the right (d) and the left (1) rotational isomer. '-

Infolge der Schwierigkeit der Darstellung dieser Strukturunterschiede in graphischen Formeln werden die üblichen Strukturformelnverwendet, und es wird die folgende Festsetzung getröffen, um ihre diastereomere und optische Konfiguration zu kennzeichnen. In den Fällen, in denen die Formel diejenige einer bestimmten Verbindung ist und keine Bezeichnung ihrer isomeren Formen angegeben ist, stellt das Produkt das vollständige unaufgelöste Gemisch der vier Formen dar. Wenn eine nähere Bezeichnung angegeben ist, ist das Produkt das bestimmte Isomere oder das gekennzeichnete Gerdisch. Jedoch stellt sie, wenn die Formel ganz allgemein ist, das heißt mehr als eine bestimmte Verbindung umfaßt, nicht nur das vollständige Gemisch der vier Formeln, sondern auch die einzelnen Isomeren und Gemische von zwei dieser einzelnen Isomeren dar, also zum Beispiel eine Formel, wie sie oben angegeben ist, umfaßt sieben Möglichkeiten: Das vollständige Gemisch der vier Formen, die racemischen regulären und pseudoGemische und die vier einzelnen Isomeren. Die racemischen Gemische sind das dl-reguläre Gemisch und das dl-pseudo-Gemisch, während die vier einzelnen Isomeren das d-reguläre, das 1-reguläre, das d-pseudo- und das 1-pseudo-Isomere sind.As a result of the difficulty of representing these structural differences in graphical formulas the usual structural formulas are used, and the following determination is made to order their diastereomers and to identify the optical configuration. In those cases where the formula is that of a specific compound and no designation of its isomeric forms is given, represents the Product represents the complete, undissolved mixture of the four forms. If a more detailed description is indicated, the product is the specific isomer or the designated Gerdisch. However, she puts when the formula is very general, that is, includes more than one particular compound, not just that complete mixture of the four formulas, but also the individual isomers and mixtures of two of these individual isomers, so for example a formula as given above includes seven Possibilities: The complete mixture of the four forms, the racemic regular and pseudo-mixtures and the four individual isomers. The racemic mixtures are the dl-regular mixture and the dl-pseudo-mixture, while the four individual Isomers the d-regular, the 1-regular, the d-pseudo- and which are 1-pseudo-isomer.

Die Festsetzung wird auf spezielle Verbindungen, wie -i-p-Nitrophenyl^-dichloracetamidopropan-i, 3-diol angewendet und kann wie folgt erläutert werden. Wenn die Formel, die gezeigt wird, die FormelThe fixing is based on special compounds, such as -i-p-nitrophenyl ^ -dichloroacetamidopropane-i, 3-diol is applied and can be explained as follows. If the formula shown is the formula

OH NH-C-CHCl₂ OH NH-C-CHCl ₂

I jI j

>—CH —CH-CH₂OH> —CH —CH — CH ₂ OH

ist, so stellt sie das vollständige Gemisch der vier Formen, des d-regulären, des 1-regulären, des d-pseudo- und des 1-pseudo-Isomeren dar. Wenn jedoch eine Kennzeichnung wie »Ι-ψ« unter oder neben der Formel erscheint, so ist das Produkt das bestimmte Isomere, in diesem Fall das linksrotationsoptische Isomere der pseudo-Form.is, it provides the complete mixture of the four forms of the d-regular, the regular one-, the d-pseudo-pseudo and 1-isomers. If however be marked as "Ι-ψ" under or next to the Formula appears, the product is the specific isomer, in this case the left-rotation optical isomer of the pseudo-form.

■ Unter' Verwendung der obigen Festsetzung kann das Verfahren zur Gewinnung der neuen Produkte schematisch wie folgt dargestellt werden:■ Using the above fixing, the method of obtaining the new products can be shown schematically as follows:

OH NH,OH NH,

CH-CH₂OHCH-CH ₂ OH

Acylierungsmittel unter mildenAcylating agents under mild

Acylierungsbedingungen Acylation conditions

R₄V/- R ₄ V / -

OH NH— AcylOH NH- acyl

— C — CH-CH₂OH,- C - CH-CH ₂ OH,

worin R₃, R₄, R₅ und R₈ die gleiche Bedeutung wie oben haben. Wie aus,der weiteren Beschreibung ersichtlich ist, kann diese Acylierung in einer Reihe von verschiedenen Wegen durchgeführt werden. Eine der bevorzugten Methoden zur Durchführung des Verfahrens ist die Verwendung eines Esters als Acylierungsmittel. Die Einzelheiten dieser Ausführungsform werden im folgenden gegeben.wherein R ₃ , R ₄ , R ₅ and R _{8 have} the same meaning as above. As will be apparent from the following description, this acylation can be carried out in a number of different ways. One of the preferred methods of performing the process is to use an ester as the acylating agent. The details of this embodiment are given below.

Die N-Monoacylierung der Aminodiole kann durch Erhitzen der Base mit einem Ester unter praktisch wasserfreien Bedingungen ausgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des aus dem Acylierungsester bei der Reaktion frei werdenden Alkohols durchgeführt. Wenn also Methylester verwendet werden, sollte die Temperatur wesentlich oberhalb 65 °, und vorzugsweise in der Nähe von ioo°, gehalten werden. Die zur Vervollständigung der Reaktion erforderliche Zeit hängt in großem Ausmaß von der Natur des Säureteils des Acylierungsesters ab. Zum Beispiel ist die Reaktipn im Fall des Dihalogenessigesters im wesentlichen innerhalb einer halben Stunde vollständig, während eine längere Zeit erforderlich ist, wenn der entsprechende MoBohalogenessigester verwendet wird.The N-monoacylation of the aminodiols can by Heating the base with an ester can be carried out under practically anhydrous conditions. the The reaction is usually carried out at a temperature above the boiling point of the acylating ester carried out in the reaction of liberated alcohol. So if methyl esters are used, should the temperature must be kept well above 65 °, and preferably in the vicinity of 100 °. The for The time required to complete the reaction depends in large measure on the nature of the acid part of the acylating ester. For example that is In the case of the dihaloacetic ester, the reaction is essentially complete within half an hour, while a longer time is required if the corresponding MoBohalogenessigester is used.

Eine abgeänderte Ausführungsform dieser N-Mono-A modified embodiment of this N-mono-

acylierung der Aminodiol-Verbindungen besteht in der Behandlung einer wäßrigen alkalischen Lösung desacylation of the aminodiol compounds consists in the Treatment of an aqueous alkaline solution of the

Aminödiols mit einem beträchtlichen Überschuß an Acylanhydrid oder , Acylhalogenid. Während der Reaktion wird das Gemisch unterhalb des Siedepunktes und der p_H-Wert wird oberhalb 7 gehalten.Amino diol with a considerable excess of acyl anhydride or acyl halide. During the reaction, the mixture below the boiling point and the _pH value is maintained above. 7

C = O
OH NHC = O
OH NH

-CH-CH-CH₂OH-CH-CH-CH ₂ OH

dl-reg. Form.dl-reg. Shape.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte werden als Antibiotika oder Zwischenprodukte für die Herstellung von chemischen Verbindungen mit antibiotischer Wirkung verwendet. Zum Beispiel ist das Produkt nach Beispiel 2,1-y-i-p-Nitrophenyl-a-dichloracetamidopropan-i, 3-diol, Chloramphenicol, ein Antibiotikum von besonderem Wert bei der Behandlung von Typhus, typhoidem Fieber, Infektionen der Harnwege und anderen Krankheiten.The products made by the process of the invention are called antibiotics or intermediates used for the production of chemical compounds with antibiotic effects. For example, the product according to Example is 2,1-y-i-p-nitrophenyl-a-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol, chloramphenicol, an antibiotic of particular value in the treatment of typhoid fever, typhoid fever, urinary tract infections and other diseases.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. ·■■('!"The invention is illustrated in more detail by the following examples. · ■■ ('! "

Beispiel 1 ^;1> Example 1 ^{; 1>}

1,7 g i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden mit 1,6 g Methyldichloracetat behandelt, und das Gemisch »" wird I¹Z₄ Stunden auf ioo° erhitzt. Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ecm Petroläther gewaschen und das unlösliche Produkt gesammelt. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt das gewünschte dl-reg.-i-Phetiyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol in reiner "5 Form; F. 154 bis 156⁰. Die Formel dieses Produktes ist1.7 g of i-phenyl-2-aminopropane-i, 3-diol is treated with 1.6 g of methyl dichloroacetate and the mixture »" is I ¹ Z heated for ₄ hours on ioo °. The residue is washed twice with 20 cc Washed petroleum ether and the insoluble product collected. Recrystallization from ethyl acetate gives the desired dl-reg.-i-Phetiyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol in pure "5 form; F. 154 to 156 ⁰ . The formula of this product is

CHCl₂ CHCl ₂

Examples

Ein Gemisch aus 1,5 g der freien Base
Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und 1,5 g Methyl·- dichloracetat wird i¹/^ Stunden auf ioo° erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 25 ecm Petroläther behandelt. Der ungelöste Rückstand wird gesammelt, zweimal mit je 10 ecm Petroläther gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist 1-y-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol. Dieses Produkt, welches die FormelA mixture of 1.5 g of the free base
Nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol and 1.5 g of methyl ethyl - dichloroacetate is heated i ¹ / ^ hours ioo °. The mixture is cooled and treated with 25 ecm petroleum ether. The undissolved residue is collected, washed twice with 10 ecm petroleum ether each time and dried. The product thus obtained is 1-yip-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol. This product which the formula

CHCl₂ CHCl ₂

C = OC = O

NO,NO,

OH NHOH NH

CH-CH-CH₉OHCH-CH-CH ₉ OH

l--y)-Forml - y) form

hat, kann durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt werden, F. 147,5 bis 148,5°. Wiederholte Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt auf etwa 150 bis 151 °.can be purified by recrystallization from ethylene dichloride, F. 147.5 to 148.5 °. Repeated Recrystallization increases the melting point to about 150 to 151 °.

Unter Verwendung einer äquivalenten Menge von Methyltrichloracetat bei der obigen Arbeitsweise erhält man l-y-i-p-Nitrophenyl^-trichloracetamidopropan-i, 3-diol.Using an equivalent amount of methyl trichloroacetate in the above procedure one obtains l-y-i-p-nitrophenyl ^ -trichloroacetamidopropan-i, 3-diol.

Bei Behandlung der freien Base d-^-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in analoger Weise erhält man d-y-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol.When treating the free base d - ^ - i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol is obtained in an analogous manner d-y-i-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol.

Example 3

Ein Zweiphasengemisch aus 60 ecm 0,5 n-Kalilauge, einem gleichen Volumen Äther, 1,06 g 1-y-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und 0,93 g p-Nitrobenzoylchlorid wird bei o° 10 Minuten geschüttelt. Das sich abscheidende unlösliche Produkt des Reaktionsgemisches wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt; F. 204 bis 205°. Dieses Produkt ist 1-^-i-p-Nitrophenyl - 2 - [p' - nitrobenzamido] - propan -1, 3-diol, welches die FormelA two-phase mixture of 60 ecm 0.5 N potassium hydroxide solution, an equal volume of ether, 1.06 g of 1-y-i-p-nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol and 0.93 g of p-nitrobenzoyl chloride are shaken at 0 ° for 10 minutes. The insoluble product of the reaction mixture which separates out is collected and washed with water and purified by recrystallization from alcohol; F. 204 to 205 °. This product is 1 - ^ - i-p-Nitrophenyl - 2 - [p '- nitrobenzamido] - propane -1, 3-diol, which has the formula

N0₂-<N0 ₂ - <

OH NH-COH NH-C

-CH-CH-CH₂OH-CH-CH-CH ₂ OH

NO₂ NO ₂

hat.Has.

In einer ähnlichen Weise wird bei Verwendung einer äquivalenten Menge Chloracetylchlorid bei der obigen Arbeitsweise l-yj-i-pfNitrophenyl-2-chloracetamidopropan-i, 3-diol erhalten.In a similar manner, using an equivalent amount of chloroacetyl chloride in the above procedure l-yj-i-pfnitrophenyl-2-chloroacetamidopropan-i, 3-diol obtained.

Example 4 ^L

2 g d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird mit 2 g Methyldichloracetat I¹Z₂ Stunden auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 35 ecm Petroläther extrahiert. Der ungelöste Rückstand, der aus dem gewünschten d-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-propan-i, 3-diol hesteht, wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Durch Behandlung der freien Base l-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i; 3-diol: in der gleichen Weise erhält man l-reg.-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol. ;2 g of d-reg.-ip-nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol is heated to 100 ° for ₂ ^{hours with 2 g of methyl dichloroacetate I 1} Z. The reaction mixture is cooled and extracted with 35 ecm petroleum ether. The undissolved residue, which consists of the desired d-reg.-ip-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-propane-1,3-diol, is washed with petroleum ether and dried. By treating the free base l-reg.-ip-nitrophenyl-2-aminopropan-i; 3-diol: l-reg.-ip-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol is obtained in the same way. ;

Example 5

Ungefähr 8 g rohes dl-y-i-o-Methylpb.enyl-2-amino- , r propan-i, 3-diol werden mit überschüssigem Acetylchlorid bei etwa Raumtemperatur in trockenem Benzol als Lösungsmittel behandelt. Wenn sich eine beträchtliche Menge des salzsauren Salzes von dl-ψ-τ-ο-Methylphenyl-2-aminopropäh-i, 3-diol aus der Lösung abgeschieden hat, wird die Reaktion durch Zufügung von 300 ecm Wasser unterbrochen. Nach gutem Durchmischen wird die wäßrige Lösung entfernt und für die Rückgewinnung von nichtacetyliertem Aminodiol aufgehoben. Die Benzollösung wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und Sann getrocknet. Das Benzol wird durch Vakuumdestillation entfernt, und das rohe dl-y-i-o-Methylphenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol wird in Alkohol aufgenommen und durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt. Die Formel dieses Produktes istAbout 8 g of crude dl-yio-methylpb.enyl-2-amino-, r propane-1,3-diol are treated with excess acetyl chloride at about room temperature in dry benzene solvent. When a considerable amount of the hydrochloric acid salt of dl-ψ-τ-ο- methylphenyl-2-aminopropah-1,3-diol has separated out from the solution, the reaction is interrupted by adding 300 ecm of water. After thorough mixing, the aqueous solution is removed and saved for the recovery of non-acetylated aminodiol. The benzene solution is washed with dilute sodium carbonate solution and then dried. The benzene is removed by vacuum distillation, and the crude dl-yio-methylphenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol is taken up in alcohol and purified by recrystallization from alcohol. The formula of this product is

CH₃ ν-CH ₃ ν-

OH NH
CH-CH-CH₂OH:OH NH
CH-CH-CH ₂ OH:

V 'V '

dl-yi-Form.
Beispiel 6dl-yi form.
Example 6

2,2 g Ι-ψ— i-o-Methyi-p-nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol werden mit 1,75 g Methyldichloracetat gemischt, und das Gemisch wjfd I% Stunden auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, zweimal mit je 25 ecm Petroläther ausgezogen und der ungelöste Rückstand gesammelt. Der Rückstand, der aus l-y-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol besteht, wird zweimal mit je 10 ecm Petroläther gewesenen und durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt. Seine Formel ist2.2 g of Ι-ψ— io-methyl-p-nitrophenyl-2-aminopropane, 3-diol are mixed with 1.75 g of methyl dichloroacetate, and the mixture is heated to 100 ° for 1% hours. The reaction mixture is cooled, extracted twice with 25 ecm petroleum ether each time and the undissolved residue is collected. The residue, which consists of lyio-methyl-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol, is washed twice with 10 ecm of petroleum ether each time and purified by recrystallization from ethylene dichloride. Its formula is

CHCl₂ CHCl ₂

C-⁰ 'C- ⁰ '

;■. I · er . .':-";; OH NH-; _;,; ■. I · he. . ': - ";; OH _NH-;;,

CH- CH- CH,0H ^iao CH-CH-CH, 0H ^iao

NO₂-NO ₂ -

CH₃ CH ₃

l-y-FormVl-y-formV

Durch ähnliche Behandlung der freien Base d^y-i-o-Methyl-p-nitrophenyl-2-aminoprOpan^i, 3-diol mit Me-By similar treatment of the free base d ^ y-i-o-methyl-p-nitrophenyl-2-aminoprOpan ^ i, 3-diol with med

thyldichloracetat erhält man d~Y>-i-o-Methyi-p-nitrophenyl-2-dichloracetainidopreipan-i, 3-diol.methyl dichloroacetate is obtained d ~ Y> -i-o-methyi-p-nitrophenyl-2-dichloroacetainidopreipan-i, 3-diol.

Example 7

Ein Gemisch aus 1,3 g <fl-y>-i-m-Methoxy-p-nitn)-phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol und 1 g Methyldichloracetat wird i¹/. Stunden auf ioo" erhitzt. Der Rückstand wird abgekühlt, zweimal mit je 25 ecm Petroläther extrahiert und das Ungelöste gesammelt. Diese kristalline Masse,' die aus dl-y-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-dichkjracetamidopTopan-i, 3-diol der FormelA mixture of 1.3 g <fl-y> -im-methoxy-p-nitn) -phenyl-2-aminopropane-i, 3-diol and 1 g methyl dichloroacetate is i ¹ /. The residue is cooled, extracted twice with 25 ecm petroleum ether each time and the undissolved material is collected formula

CHQ₁ CHQ ₁

OH NHOH NH

Ϊ IΪ I

-CH-CH-CH₂OH-CH-CH-CH ₂ OH

NO,NO,

OCH₃ OCH ₃

dl-y-Formdl-y shape

besteht, wird zweimal mit je K) ecm Petroläther gewaschen, getrocknet und dann durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt.exists, is washed twice with each K) ecm petroleum ether, dried and then purified by recrystallization from ethylene dichloride.

Example 8

2 g dl-y-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol wird über die d-Weinsäure-Salze in die entsprechenden d- und 1-Isomeren getrennt. 0,5 g so erhaltenes l-y-i-m-Methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol werden in das entsprechende 2-D1-chloracetamido-Derivat der Formel2 g dl-y-i-m-methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol is converted into the corresponding d- and 1-isomers separated. 0.5 g so obtained l-y-i-m-methoxy-p-nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol are converted into the corresponding 2-D1-chloroacetamido derivative the formula

CHCl₂ CHCl ₂

NO,—NO, -

CH-CH-CH₂OHCH-CH-CH ₂ OH

OCH,OCH,

l-y-Forml-y shape

umgewandelt, indem man mit 0,6 g Methyldichloracetat 1% Stunden auf 100 ° erhitzt und nachfolgend die Verunreinigungen des Rückstandsproduktes mit Petroläther auslaugt. Das unlösliche Produkt kann dann, falls gewünscht, weiter durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt werden.converted by heating with 0.6 g of methyl dichloroacetate for 1% hours at 100 ° and then leaches the impurities of the residue product with petroleum ether. The insoluble product can then, if desired, further purified by recrystallization from ethylene dichloride.

Example 9

4 g dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimefhylphenyF]-2-aminopropan-i, 3-diol werden i*/₂ Stunden mit 3,2 g Methyldichloracetat auf ioo° erhitzt. Der Rückstand wird abgekühlt, mehrmals mit Petroläther isusgewaschen und durch UmkristalKsatian aus Äthylendichlorid gereinigt. Das so erhaltene Produkt ist dl-reg.-i-[2'-Nitro-4', 5'-dimethylphenyI)-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol der Formel CHCl₂ 4 g of dl-reg.-i- [2'-nitro-4 ', 5'-dimefhylphenyF] -2-aminopropane-1,3-diol are heated to 100 ° with 3.2 g of methyl _{dichloroacetate for 1/2 hours.} The residue is cooled, washed several times with petroleum ether and purified from ethylene dichloride by means of UmkristalKsatian. The product obtained in this way is dl-reg.-i- [2'-nitro-4 ', 5'-dimethylphenyl) -2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol of the formula CHCl ₂

C = O
OH NHC = O
OH NH

J-CH-CH-CH₂OHJ-CH-CH-CH ₂ OH

!-NO₂ ! -NO ₂

dl-reg. Form. Beispiel 10dl-reg. Shape. Example 10

Ein Gemisch aus 2 g dl-y-2-Amino-3-p-Tiitrophenylbutan-i, 3-diol und 1,7 g Methyldichloracetat werden I¹Z₂ Stunden auf 100° erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Das feste Produkt wird mit Petroläther ausgezogen und das Unlösliche gesammelt. Dieses unlösliche Produkt besteht aus dl-y>-2-Dichloracetamido-3-nitrophenylbutan-i, 3-diol. Diese Verbindung, welche die FormelA mixture of 2 g dl-y-2-amino-3-p-Tiitrophenylbutan-i, 3-diol and 1.7 g of methyl dichloroacetate are heated I ¹ Z ₂ hours at 100 °, and the reaction mixture is cooled. The solid product is extracted with petroleum ether and the insolubles are collected. This insoluble product consists of dl-y> -2-dichloroacetamido-3-nitrophenylbutane-1,3-diol. This compound which the formula

CHCl₂
C = OCHCl ₂
C = O

OH NHOH NH

NONO

CH-CH-OHCH-CH-OH

dl-y»-Formdl-y »shape

hat, kann durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt werden.can be purified by recrystallization from ethylene dichloride.

Example ii

Etwa 4 g i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-aminopropani, 3-diol werden mit 4,5 g Methyldichloracetat 2 Stunden auf ioo" erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 75 ecm Petroläther behandelt und das unlösliche Produkt gesammelt. Das rohe i-[2'-Chlor-5'-nitrophenyl]-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird mehrmals mit Petroläther gewaschen und weiter, falls erwünscht, durch Umkristallisation aus Äthylendichlorid gereinigt. Die Formel dieses Produktes istAbout 4 g of i- [2'-chloro-5'-nitrophenyl] -2-aminopropane, 3-diol are heated to 100 "with 4.5 g of methyl dichloroacetate for 2 hours. The reaction mixture is cooled, treated with 75 ecm petroleum ether and collected the insoluble product. The crude i- [2'-chloro-5'-nitrophenyl] -2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol is washed several times with petroleum ether and further, if desired, by recrystallization from ethylene dichloride cleaned. The formula of this product is

CHCLCHCL

C = OC = O

OH NHOH NH

NO₂ ^⁷^— CH- CH- CH₂OH ,-Cl.NO ₂ ^ ⁷ ^ - CH- CH- CH ₂ OH, -Cl.

Die Diole, die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 1*5 der Erfindung verwendet werden, können auf einerThe diols used as starting materials for the process 1 * 5 of the invention can be used on a

Reihe von Wegen hergestellt werden. Ein Verfahren zur Gewinnung von Aminodiolen, in denen R₆ Wasserstoff ist, besteht im Kondensieren einer Carbonylverbindung der FormelNumber of ways to be made. One method of obtaining aminodiols in which R _{6 is} hydrogen is by condensing a carbonyl compound of the formula

in der R₃, R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung haben, wiein which R ₃ , R ₄ and R _{5 have} the same meaning as

ίο oben angegeben, mit /J-Nitroäthanol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators und Reduzieren der Nitrogruppe in der so erhaltenen i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diol-Verbindung zu einer Aminogruppe. Die i-Phenyl-2-aminoalkan-i, 3-diol-Verbindung kann, falls gewünscht, vor der Verwendung beim Verfahren der Erfindung, in die reguläre und pseudo-diastereomeren Formen durch fraktionierte Kristallisation umgewandelt werden. Auch können, falls gewünscht, die einzelnen diastereomeren Formen des Aminodiols in die links und rechts optischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation von Salzen des Aminodiols mit einer optisch aktiven Säure zerlegt werden.ίο stated above, with / J-nitroethanol in the presence an alkaline condensation catalyst and reducing the nitro group in the thus obtained i-Phenyl-2-nitroalkan-i, 3-diol compound to form a Amino group. The i-phenyl-2-aminoalkan-1,3-diol compound can, if desired, be converted to the regular and prior to use in the method of the invention pseudo-diastereomeric forms can be converted by fractional crystallization. Also can, if desired, the individual diastereomeric forms of the aminodiol into the left and right optical Isomers by fractional crystallization of salts of aminodiol with an optically active one Acid are decomposed.

Die Aminodiole, in denen R₆ eine Nitrogruppe ist, können durch vollständige Acylierung der Aminodiolverbindungen, in denen R₆ Wasserstoff bedeutet, Nitrieren der vollständig acylierten Aminodiolverbindung und Entfernung der Acylgruppen aus dem nitrierten, vollständig acylierten Aminodiol durch Hydrolyse hergestellt werden.The aminodiols in which R _{6 is} a nitro group can be prepared by fully acylating the aminodiol compounds in which R _{6 is} hydrogen, nitrating the fully acylated aminodiol compound and removing the acyl groups from the nitrated, fully acylated aminodiol by hydrolysis.

PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS:

i. Verfahren zur Herstellung von N-Acylamidodiolen, dadurch gekennzeichnet, daß Aminodiolverbindungen der Formeli. Process for the production of N-acylamidodiols, characterized in that aminodiol compounds of the formula

worin R₃ Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-Radikal, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Radikale und R_e Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter milden Bedingungen zu N-Acylamidodiolen der Formelwherein R _{3 is} hydrogen or a lower alkyl radical, R ₄ and R ₅ , which may be the same or different, are hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy radicals and R _{e is} hydrogen or a nitro group, with an acylating agent among mild Conditions for N-acylamidodiols of the formula

OH NH-AcylOH NH-acyl

C — CH-CH₂OHC-CH-CH ₂ OH

R» R₃ R »R ₃

umgesetzt werden.implemented.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, vorzugsweise in der pseudodiastereomeren Form, z. B. als 1-optisches Isomere, verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that that as starting material i-p-nitrophenyl-2-aminopropane-i, 3-diol, preferably in the pseudodiastereomeric form, e.g. B. as 1-optical isomer is used.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurchgekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel ein Acylanhydrid oder ein Acylchlorid unter wäßrigen Bedingungen oder ein Ester unter wasserfreien Bedingungen verwendet werden.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in, that as acylating agent an acyl anhydride or an acyl chloride under aqueous Conditions or an ester under anhydrous conditions can be used.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel ein a-Halogenester verwendet wird.4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that an acylating agent a-halo ester is used.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel ein niederer Alkylester einer Dihalogenessigsäure, z. B. der Dichloressigsäure, verwendet wird.5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that that the acylating agent is a lower alkyl ester of a dihaloacetic acid, e.g. B. the Dichloroacetic acid is used.

1556 9.1556 9.

Claims

Issued on: January 14, 1960

Supplementary sheet for the original patent. 814 597 ο class _a 12ii ₈ Gr -32/21

The patent 314 597 has been clarified by a legally binding decision of the German Patent Office of 12 * 5ο57 ₉ that in claim 1 in line 49 instead of the words "mild conditions for N-acylamisodiols" the word sequence "conditions are implemented that predominantly N = - Aeylaaid © di © le "and line 57 instead of" implemented "the word" received "should be used.